Пролиферативный тип эндометрия что это значит
Пролиферативный тип эндометрия что это значит
Пролиферативные процессы в эндометрии (ППЭ): полипы, железистая и атипическая гиперплазия в структуре внутриматочной патологии у пациенток в пре- и постменопаузе занимают лидирующее место (60-70%) [1, 2], имеют тенденцию роста в постменопаузальном периоде 7, часто рецидивируют (0,25-50%) [6, 8] и могут подвергнуться малигнизации. В свою очередь рак эндометрия находится на первом месте в структуре злокачественных гинекологических заболеваний [9], в структуре онкопатологии он расположен после рака молочной железы, прямой кишки и легких [10], наибольшая заболеваемость приходится на возрастной период 60-64 года [11].
Как в нашей стране, так и за рубежом имеется большое число работ, посвященных диагностике и лечению ППЭ. Однако проблема остается актуальной и нерешенной. В последние годы значительная часть работ посвящена изучению рецепторного аппарата половых стероидных гормонов в ткани эндометрия. Сведения о содержании рецепторов эстрадиола (ER) и прогестерона (PR) зачастую противоречивы. Ряд исследователей выявили связь между видом ППЭ и представленностью стероидных рецепторов в ткани. В частности, авторами отмечены повышение уровня рецепторов эстрадиола и отношения ER/PR в ткани эндометрия при железистой гиперплазии и максимальная концентрация обоих рецепторов при атипической гиперплазии [12, 13]. По данным других авторов, максимальная степень пролиферативной активности была определена в ткани при железистой гиперплазии и снижена при атипической гиперплазии и аденокарциноме эндометрия 15. В других работах [20, 21] не найдено зависимости концентрации стероидных рецепторов от типа патологического процесса в ткани эндометрия или же получены прямо противоположные результаты. Одной из возможных причин противоречивости представленных результатов, по-видимому, является то, что большинство авторов не учитывали возрастной период жизни пациенток, который в силу особенностей гормонального фона имеет большое значение в регуляции рецепторного профиля зависимых тканей [4, 5, 8]. Поэтому сравнительный анализ рецепторного состава ткани эндометрия с учетом возрастного периода пациентки является актуальным при разных видах ППЭ.
Отсутствие в литературе сведений об экспрессии генов отдельных подтипов рецепторов стероидных гормонов, а также белка р53 в ткани эндометрия при патологической пролиферации у пациенток в пре- и постменопаузе определило необходимость проведения данной работы.
Материал и методы
На кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» на базе 31-й городской клинической больницы Москвы за период с 2011 по 2014 г. обследованы 108 пациенток, находящихся в периоде пре- и постменопаузы, с пролиферативными процессами в эндометрии в возрасте от 47 до 92 лет.
Перед включением пациенток в исследование у каждой получено информированное согласие на участие. Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Критериями исключения из исследования были прием гормональных препаратов (эстроген-гестагены, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, заместительная гормональная терапия, тамоксифен) в течение 3 мес перед обследованием, а также сопутствующие гинекологические заболевания: миома матки, размеры которой на момент исследования превышали 6-7 нед беременности, опухоли яичников.
Таблица 1. Вид патологии эндометрия у обследованных пациенток с учетом периода жизни
Ведущей жалобой у ¾ пациенток в основной группе были маточные кровотечения. 14 из 56 пациенток в пре- и постменопаузе не предъявляли жалоб, патология эндометрия у них была диагностирована по данным УЗИ органов малого таза.
В основной группе у 22 из 56 пациенток в анамнезе были гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки, из них у 10 неоднократно (от 2 до 5 раз), при этом диагностированы гиперпластические процессы в эндометрии: 7 пациенток ранее по поводу ППЭ получали различные гормональные препараты.
Перед операцией у больных проводили забор венозной крови для определения в плазме уровня следующих гормонов: ЛГ, ФСГ, пролактина, прогестерона, эстрадиола, тестостерона с целью выявления их влияния на рецепторный профиль измененной ткани эндометрия.
Сравнительный анализ экспрессии гена р53 у пациенток разных возрастных групп выявил снижение уровня мРНК данного белка в ткани больных постменопаузального периода с атипической гиперплазией эндометрия в 2 раза по сравнению с той же патологией у пациенток в пременопаузе (5,81±1,77 и 11,32±8,30 отн. ед. соответственно; р=0,0001), что логично соотносится с более тяжелым прогнозом течения этого типа патологии у пациенток в постменопаузе.
Анализ гормонального профиля пациенток (табл. 2) показал, что уровни гонадотропинов, прогестерона и тестостерона в крови не зависели от вида пролиферативного процесса и находились в пределах референсных значений соответствующих возрастных групп. Уровень пролактина в плазме крови у пациенток в пременопаузе превышал максимально допустимые значения у 43% больных с железистой гиперплазией эндометрия и у 50% больных с атипической гиперплазией эндометрия. В постменопаузе превышение нормальных значений концентрации пролактина более чем в 2,5 раза (по сравнению с максимально возможным) отмечено у 80% пациенток с атипической гиперплазией эндометрия. Значение повышенного уровня пролактина в развитии гиперпластических процессов тканей матки отмечено в нескольких исследованиях [25].
Уровень эстрадиола в крови у включенных в исследование пациенток в пременопаузальном периоде находился в пределах референсных значений. В постменопаузе у большинства больных этот параметр превышал максимальные результаты: при ЖФПЭ у 84% пациенток, при атипической гиперплазии эндометрия у 80%, при высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме эндометрия у 50 и 44% пациенток соответственно. Прогредиентное снижение доли пациенток с повышенным уровнем эстрадиола параллельно со снижением степени дифференцировки ткани может отражать общую тенденцию ускользания зависимости пролиферации клеток из-под гормонального контроля.
Обсуждение
Установленное повышение экспрессии гена ERβ в ткани железистой гиперплазии эндометрия у пациенток в пременопаузе и в ткани атипической гиперплазии эндометрия у больных в постменопаузе по сравнению с экспрессией этого гормона в ткани ЖФПЭ аналогично полученным нами ранее результатам исследования экспрессии генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани полипов эндометрия [26], показавшим повышение экспрессии гена ERβ в ткани железистых полипов у пациенток в пременопаузе и в ткани аденоматозных полипов эндометрия у больных в постменопаузе. Функцию данного рецептора многие авторы связывают с антипролиферативным эффектом стероида. В связи с чем данное наблюдение, возможно, отражает один из компенсаторных механизмов уравновешивания пролиферативного дисбаланса в ткани.
В литературе встречаются отдельные указания относительно экспрессии гена рецептора ERβ при различных пролиферативных процессах эндометрия. Так, K. Hu и соавт. [15] с помощью иммуногистохимического исследования обнаружили существенное снижение экспрессии гена ERβ в ткани атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием, в то время как при простой и комплексной гиперплазии достоверных изменений авторами не выявлено. По всей видимости, в исследование были включены пациентки преимущественно постменопаузе, так как и в нашем исследовании у больных этой возрастной группы с умереннодифференцированной аденокарциномой эндометрия выявлено снижение уровня мРНК ERβ.
Анализ результатов исследования прогестероновых рецепторов показал повышение экспрессии генов мембранных рецепторов mPR и PGRmC1 у больных в пременопаузе в ткани железистой гиперплазии эндометрия и у пациенток в постменопаузе в ткани атипической гиперплазии эндометрия по сравнению с таковой в ткани ЖФПЭ. В свою очередь в ранее проведенном нами исследовании [26, 27] экспрессии генов рецепторов прогестерона в ткани железистых полипов эндометрия у женщин в пременопаузе выявлено увеличение уровня мРНК mPR и PGRmC1 по сравнению с аналогичными параметрами у больных с ЖФПЭ. Схожий характер изменения экспрессии генов мембранных рецепторов прогестерона при железистой гиперплазии и железистых полипах эндометрия позволяют нам предположить схожесть процессов патогенеза данных видов патологии у пациенток в пременопаузе.
Мембранные рецепторы прогестерона играют важную роль в контроле функции тканей репродуктивной системы [28]. В частности, mPR ингибирует апоптоз клеток-мишеней [29], что при повышении его экспрессии может приводить к накоплению мутаций и избыточной пролиферации клеток. Кроме того, стимуляция mPR приводит к трансактивации рецептора PR-B, который ингибирует активность PR-A [30]. Прогестерон через рецептор PGRmC1 ингибирует экспрессию генов проапоптотических белков [31], в связи с чем повышение синтеза данного рецептора может способствовать избыточному клеточному росту и накоплению мутаций.
Кроме того, выявлено повышение уровня мРНК ядерного рецептора PR-A у больных в пременопаузе в ткани железистой гиперплазии эндометрия и у пациенток в постменопаузе в ткани атипической гиперплазии эндометрия по сравнению с этим показателем в ткани ЖФПЭ. Экспрессия гена PR—A стимулируется эстрадиолом, концентрация которого была повышена у 80% пациенток в данной группе. В свою очередь прогестерон через рецептор типа PR-A оказывает отрицательное влияние на синтез ядерных рецепторов ERα, уровень которых, возможно, именно за счет этого не превышает показатели в ЖФПЭ.
Следовательно, наибольшие отличия экспрессии генов стероидных рецепторов выявлены в ткани железистой гиперплазии эндометрия у больных в пременопаузе и в ткани атипической гиперплазии эндометрия у больных в постменопаузе по сравнению с таковой в ткани ЖФПЭ. Данные изменения, вероятно, отражают компенсаторные механизмы, развивающиеся в ответ на происходящую патологическую пролиферацию, и перекликаются с результатами ряда исследований [12, 13]. Схожие изменения в рецепторном профиле данных процессов могут позволить представить экспрессию генов рецепторов ERβ, mPR, PGRmC1, а также PR-A в качестве маркера патологической пролиферации. Однако в ткани умереннодифференцированной аденокарциномы эндометрия у пациенток в постменопаузе отмечено снижение экспрессии генов всех стероидных рецепторов, скорее всего, свидетельствующее о функциональном истощении эндометрия на фоне его морфологической дедифференцировки, что не противоречит данным литературы 18.
Выявленное нами снижение выработки р53 при атипической гиперплазии эндометрия у пациенток в постменопаузе по сравнению с той же патологией у пациенток в пременопаузе, а также при умереннодифференцированной аденокарциноме эндометрия по сравнению с таковой в ткани ЖФПЭ у больных постменопаузального периода, вероятно, свидетельствует об истощении компенсаторных резервов ткани у пациенток этих групп. В литературе имеются данные об увеличении количества р53 в железах эндометрия у пациенток постменопаузального периода, которое авторы связывают с торможением апоптоза и относят к отрицательным прогностическим признакам [32]. Однако мы склонны считать, что в данном случае увеличение экспрессии р53 является вторичным, направленным на выполнение основной его функции, заключающейся в репарации поврежденной ДНК.
Выводы
Полученные данные могут свидетельствовать о существовании рецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия, которая является максимальной в неизмененной ткани и нарушается при патологическом процессе. Степень тяжести нарушений стероидно-рецепторного профиля эндометрия при различных пролиферативных процессах прямо пропорциональна степени дифференцировки клеток, а также зависит от возрастного периода женщины и ее гормонального статуса. Выявленные вариации рецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия могут служить причиной и объяснением особенностей пролиферативных процессов в эндометрии у пациенток в разных возрастных периодах и иметь значение при выборе метода их лечения, став основой персонализированного назначения гормональной терапии в послеоперационном периоде.
Работа выполнена в рамках НПР-2 «Персонализованная медицина» и ГЗ «Разработка новых молекулярных подходов для диагностики, профилактики и лечения пролиферативных процессов эндометрия и яичников» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Патологоанатомическая диагностика состояния эндометрия по биопсиям : методические рекомендации
Патологоанатомическая диагностика состояния эндометрия по биопсиям / Прянишников В.А., Топчиева О.И. ; под. ред. проф. О.К. Хмельницкого. — Ленинград.
Методические рекомендации составлены старшим научным сотрудником, кандидатом медицинских наук В.А. Прянишниковым и кандидатом медицинских наук О.И. Топчиевой.
Редактор — профессор О. К. Хмельницкий
Диагностика по биопсиям эндометрия часто представляет большие трудности в связи с тем, что одна и та же очень сходная микроскопическая картина эндометрия бывает обусловлена различными причинами (О.И. Топчиева 1968). Кроме того, ткань эндометрия отличается исключительным многообразием морфологических структур, зависящим от уровня стероидных гормонов, секретогруемых яичниками в норме и при патологических условиях, связанных с нарушением эндокринной регуляции.
код для вставки на форум:
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА СОСТОЯНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ ПО БИОПСИЯМ
Точная микроскопическая диагностика по соскобам эндометрия имеет большое значение для повседневной работы акушера-гинеколога. Биопсии (соскобы) эндометрия составляют значительную часть материала, направляемого акушерско-гинекологическими стационарами для микроскопического исследования.
Диагностика по биопсиям эндометрия часто представляет большие трудности в связи с тем, что одна и та же очень сходная микроскопическая картина эндометрия бывает обусловлена различными причинами (О. И. Топчиева 1968). Кроме того, ткань эндометрия отличается исключительным многообразием морфологических структур, зависящим от уровня стероидных гормонов, секретируемых яичниками в норме и при патологических условиях, связанных с нарушением эндокринной регуляции.
Опыт показывает, что ответственная и сложная диагностика изменений эндометрия по соскобам оказывается полноценной только при наличии тесного контакта в работе между патологоанатомом и гинекологом.
Использование гистохимических методов, наряду с классическими морфологическими методами исследования, существенно расширяет возможности патологоанатомической диагностики и включает такие гистохимические реакции как реакция на гликоген, щелочную и кислую фосфатазы, моноаминоксидазу и др. Применение этих реакций позволяет более точно оценивать степень нарушения баланса эстрогенов и гестагенов в организме женщины, а также дает возможность определять степень и характер гормоночувствительности эндометрия при гиперпластических процессах и опухолях, что имеет большое значение при выборе методов лечения этих заболеваний.
МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ И ПОДГОТОВКА МАТЕРИАЛА ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Важное значение для правильной микроскопической диагностики по соскобам эндометрия имеет соблюдение ряда условий при заборе материала.
Первым условием является правильное определение времени, которое наиболее благоприятно для производства выскабливания. Существуют следующие показания для проведения выскабливания:
Вторым условием является технически правильное проведение выскабливания полости матки. “Точность” ответа патологоанатома в значительной степени зависит от того, как взят соскоб эндометрия. Если для исследования поступают мелкие, раздробленные кусочки ткани, то крайне затруднительно или даже невозможно восстановить структуру эндометрия. Это устранимо при правильном произведении выскабливания, целью которого является получение по возможности крупных нераздробленных полосок ткани слизистой матки. Это достигается тем, что после проведения кю-ретки по стенке матки она должна быть каждый раз выведена из цервикальното канала, а полученная при этом ткань слизистой осторожно складывается на марлю. В том случае если кюретка не выводится каждый раз, то отделенная от стенки матки слизистая при повторных движениях кюретки измельчается и часть ее остается в полости матки.
При наличии кровотечения, особенно у женщин, находящихся в климактерическом периоде или в менопаузе, следует выскоблить маленькой кюреткой трубные углы матки, помня, что именно в этих участках могут локализоваться поли-позные разрастания эндометрия, в которых наиболее часто встречаются участки малигнизации.
Если при выскабливании из матки удалено большое количество ткани то необходимо отправить в лабораторию весь материал целиком, а не часть его.
Методику цугов ни в коем случае не следует применять при наличии маточных кровотечений, так как в таких случаях необходимо иметь для исследования эндометрий с поверхности всех стенок матки.
Аспирационная биопсия — получение кусочков ткани эндометрия путем отсоса из полости матки, может быть рекомендована для массовых профилактических осмотров женщин в целя1Х выявления предопухолевых состояний и рака эндометрия в “группах повышенного риска”. Вместе с тем отрицательные результаты аспирационной биопсии не позволяю! с уверенностью отвергнуть начальные формы бессимптомно протекающего рака. В связи с этим, при подозрении на рак тела матки наиболее надежным и единственно показанным диагностическим методом остается [полное выскабливание полости матки (В. А. Мандельштам, 1970).
После произведения биопсии, врач, посылающий материал для исследования, должен заполнить сопроводительное направление л о предлагаемой нами форме.
В направлении должно быть указано:
Имеют также значение данные о:
Гистологическая обработка материала 6иопсий включает фиксацию в 10% нейтральном растворе формалина с последующим обезвоживанием и заливкой в парафин. Можно использовать также ускоренный метод заливки в парафин по Г.А. Меркулову с фиксацией в формалине, нагретом до 37°С в термостате в течение 1—2 часов.
В повседневной работе можно ограничиться окраской препаратов гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону, муцикармином или альциановьим оитаим.
Криостатные срезы, полученные из нефиксированной ткани эндометрия, замороженной при температуре жидкого азота (—196°) могут быть использованы не только для исследования с помощью обычных гистологических методов окраски (гематоксилин-эозин и др.), но также для определения содержания гликогена и активности ферментов в морфологических структурах слизистой матки.
Для проведения гистологических и гистохимических исследований с биопсий эндометрия на криостатных срезах патологоанатомическая лаборатория должна быть оснащена следующим оборудованием: криостат марки МК-25, жидкий азот или углекислота (“сухой лед”), сосуды Дьюара (или бытовой термос), PH-метр, холодильник на +4°С, термостат или водяная баня. Для получения криостатных срезов можно использовать метод, разработанный В.А.Прянишниковым с сотрудниками (1974).
Согласно этому методу выделяют следующие этапы приготовления криостатных срезов:
ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ, НАБЛЮДАЕМЫЕ НА ПРОТЯЖЕНИИ ДВУХФАЗНОГО МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
Базальный слой содержит немногочисленные узкие железы, выстланные цилиндрическим однорядным эпителием, клетки которого имеют овальные, интенсивно окрашивающиеся гематоксилином ядра. Реакция ткани базального слоя на гормональные воздействия выражена слабо и непостоянно.
Из ткани базального слоя происходит регенерация функционального слоя после различных нарушений его целостности: отторжения в менструальную фазу цикла, при дисфунк-циональных кровотечениях, после абортов, родов, а также после выскабливания.
Функциональный слой является тканью с особой, биологически обусловленной высокой чувствительностью к половым стероидным гормонам—эстрогенам и гестагенам, под воздействием которых изменяется его структура и функция.
Высота функционального слоя у половозрелых женщин колеблется в зависимости от фазы менструального цикла: около 1 мм в начале фазы пролиферации и до 8 мм в фазе секреции—в конце 3-й недели цикла. В этом периоде в функциональном слое наиболее отчетливо обозначаются глубокий, спонгиозный слой, где железы расположены более тесно, и поверхностный—компактный, в котором преобладает цито-генная строма.
В основе циклических изменений морфологической картины эндометрия, наблюдаемых на протяжении менструального цикла лежит способность половых стероидов—эстрогенов вызывать характерные изменения в структуре и поведении ткани слизистой тела матки.
Так, эстрогены стимулируют пролиферацию клеток желез и стромы, способствуют регенераторным процессам, обладают сосудорасширяющим действием и повышают проницаемость капилляров эндометрия.
Прогестерон оказывает действие на эндометрий только после предварительного воздействия эстрогенов. В этих условиях гестагены (прогестерон) вызывают: а) секреторные изменения в железах, б) децидуальную реакцию клеток стромы, в) развитие спиральных сосудов в функциональном слое эндометрия.
Указанные выше морфологические признаки были положены в основу морфологического деления менструального цикла па фазы и стадии.
Согласно современным представлениям менструальный цикл делят на:
При оценке изменений, происходящих в эндометрии соответственно дням менструального цикла, необходимо учитывать:
Фаза пролиферации продолжается 14 дней, однако, и в физиологических условиях она может быть удлиненной или укороченной в пределах 3 дней. Изменения, наблюдаемые в эндометрии фазы пролиферации, возникают в результате действия нарастающего количества эстрогенов, секретируемых растущим и созревающим фолликулом.
Наиболее выраженные морфологические изменения в фазу пролиферации отмечаются в железах. В ранней стадии железы имеют вид прямых или слепка извитых трубочек с узким просветом, контуры желез округлые или овальные. Эпителий желез однорядный низкий цилиндрический, ядра овальные, расположены у основания клеток интенсивно окрашены гематоксилином. В поздней стадии железы приобретают извилистые, иногда штопорообразные очертания с несколько расширенным просветом. Эпителий становится высоким призматическим, отмечается большое количество митозов. В результате интенсивного деления и увеличения количества эпителиальных клеток ядра их находятся на различном уровне. Для клеток эпителия желез ранней фазы пролиферации характерно отсутствие гликогена и умеренная активность щелочной фосфатазы. К концу фазы пролиферации в железах отмечается появление мелких пылевидных гранул гликогена и высокая активность щелочной фосфатазы.
В строме эндометрия на протяжении фазы пролиферации происходит увеличение делящихся клеток, а также тонкостенных сосудов.
Фаза секреции, непосредственно связанная с гормональной активностью менструального желтого тела и соответствующей секрецией прогестерона, длится 14±1 дней. Укорочение или удлинение фазы секреции более, чем на два дня, у женщин, находящихся в репродуктивном периоде, следует рассматривать как патологическое состояние, поскольку такие циклы оказываются стерильными.
На протяжении первой недели фазы секреции день произошедшей овуляции определяется по изменениям в эпителии желез, в то время как во второй неделе этот день наиболее точно может быть определен по состоянию клеток стромы эндометрия.
Так, на 2-й день после овуляции (16-й день цикла) в эпителии желез появляются субнуклеарные вакуоли. На 3-й день после овуляции (17-й день цикла) субнуклеарные вакуоли оттесняют ядра в апикальные отделы клеток, в результате чего последние находятся на одном уровне. На 4-й день после овуляции (18-й день цикла) вакуоли частично передвигаются из базальных отделов в апикальные и к 5-му дню (19-й день цикла) практически все вакуоли перемещаются в апикальные отделы клеток, а ядра—смещаются в базаль-ные отделы. В последующие 6-й, 7-й и 8-й дни после овуляции, т. е. на 20-й, 21-й и 22-й дни цикла в клетках эпителия желез отмечаются выраженные процессы апокриновой секреции, в результате которой апикальные “рая клеток имеют как бы зазубрины, неровные. Просвет желез в этот период как правило расширен, заполнен эозинофилыным секретом, стенки желез становятся складчатыми. На 9-й день после овуляции (23-й день менструального цикла) секреция желез закончена.
Использование гистохимических методов позволило установить, что субнуклеарные вакуоли содержат крупные гранулы гликогена, которые на протяжении ранней и в начале средней стади фазы секреции выбрасывается путем апокриновой секреции в просвет желез. Наряду с гликогеном в просвете желез содержатся также кислые мукополисахариды. По мере накопления гликогена и секреции его в просвет желез происходит отчетливое снижение активности щелочной фосфатазы в клетках эпителия, которая практически полностью исчезает к 20—23 дню цикла.
В строме характерные изменения для фазы секреции начинают появляться на 6-й, 7-й день после овуляции (20-й, 21-й день цикла) в виде возникновения периваскулярной децидуаподобной реакции. Наиболее выражена эта реакция в клетках стромы компактного слоя и сопровождается увеличением цитоплазмы клеток, они приобретают полигональные или округлые очертания, отмечается накопление гликогена. Характерным для этой стадии фазы секреции является также появление клубков спиральных сосудов не только в глубоких отделах функционального слоя, но и в поверхностном компактном слое.
Следует подчеркнуть, что наличие спиральных артерий в функциональном слое эндометрия является одним из наиболее достоверных признаков, определяющих полноценный гестагенный эффект.
Наоборот, субнуклеарная вакуолизация в эпителии желез не всегда является признаком, указывающим на произошедшую овуляцию и начавшуюся секрецию прогестерона желтым телом.
Субнуклеарные вакуоли могут иногда обнаруживаться в железах смешаното гипопластического эндометрия при д.ис-функциональных маточных кровотечениях у женщин любого возраста, включая и период менопаузы (О. И. Топчиева, 1962). Однако, в эндометрии, где возникновение вакуолей не овязано с овуляцией, они содержатся в отдельных железах или в группе желез как правило только в части клеток. Сами вакуоля имеют различную величину, наиболее часто они мелкие.
В поздней стадии фазы секреции, с 10-го дня после ову-ляшии, т. е. на 24-й день цикла, в овязи с началом регресса желтого тела и снижением уровня прогестерона в крови в эндометрии наблюдаются морфологические признаки регресса, а на 26-й и 27-й день присоединяются признаки ишемии. В результате сморщивания стромы функционального слоя железы приобретают звездообразные очертания на поперечных срезах и пилообразные на продольных.
Регенерация эндометрия происходит за счет пролиферации клеток базальных отделов желез и заканчивается в течение 24—48 часов.
ИЗМЕНЕНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ
С точки зрения этиологии, патогенеза, а также с учетом клинических симптомов морфологические изменения в эндометрии, возникающие при нарушении эндокринной функции яичников, могут быть разделены на три группы:
Вне зависимости от характера перечисленных выше нарушений эндокринной функции яичников, наиболее распространенными симптомами, с которыми встречаются клиницисты и морфологи являются маточные кровотечения и аменорея.
1. Изменения эндометрия при нарушении секреции эстрогенных гормонов
а) в недостаточном количестве эстрогенов и образовании нефункционирующего (покоящегося) эндометрия.
б) в продолжительной секреции эстрогенов из персистирующих фолликулов, сопровождающейся ановуляторными монофазными циклами. Удлиненные однофазные циклы, возникающие в результате длительной персистенции фолликула, приводят к развитию дисгормональной пролиферации эндометрия типа железистой или железистокистозной гиперплазии.
Структура железистой гиперплазии эндометрия, в которой не содержится кистевидно расширенных желез, называется “.простой гиперплазией”.
В зависимости от выраженности пролиферативных процессов железистую гиперплазию эндометрия делят на “активную” и “покоящуюся” (которые соответствуют состояниям “острой” и “хронической” эстрогении). Для активной формы характерно большое количество митозов как в клетках эпителия желез, так и в клетках стромы, высокая активность щелочной фосфатазы и появление скоплений “светлых” клеток в железах. Все эти признаки указывают на интенсивную эстроген.ную стимуляцию (“острая эстрогения”).
Необходимо иметь в виду также, что дисгормональна.я пролиферация эндометрия может возникнуть и при наличии цилиоэпителиальных и псевдомуцинозных кистом яичника, как малигнизированных так и доброкачественных, а также при некоторых других новообразованиях яичника, например при опухоли Бреннера (М. Ф. Глазунов 1961).
2. Изменения эндометрия при нарушении секреции гестагенов
Гиполютеиновые циклы при недостаточности желтого тела в 25% случаев бывают укороченными; овуляция обычно наступает своевременно, но секреторная фаза может быть укорочена до 8 дней. Наступающая раньше времени менструация связана с преждевременной гибелью неполноценного желтого тела и прекращением секреции протестерона.
Гистологические изменения в эндометрии при гиполютеиновых циклах заключаются в неравномерном и недостаточном секреторном превращении слизистой. Так, например, незадолого перед наступлением менструации, яа 4-й неделе цикла, наряду с железами, свойственными поздней стадии фазы секреции, имеются железы, резко отстающие в своей секреторной функции и соответствующие только началу фазы секреции.
Предецидуальные превращения соединительнотканных клеток строимы бывают выражены крайне слабо или отсутствуют вовсе, спиральные сосуды — недоразвиты.
В первом случае изменения, возникающие в эндометрии были названы ультраменструальной гипертрофией и имеют сходство со структурами, наблюдаемыми при беременности раннего срока. Слизистая утолщена до 1 см, секреция интенсивная, имеется выраженное децидуаподобное превращение стромы и развитие спиральных артерий. Дифференциальная диагностика с нарушенной беременностью (у женщин репродуктивного возраста) — крайне затруднительна. Отмечают возможность возникновения подобных изменений и эндометрии женщин климактерического периода (у которых беременность можно исключить).
В случае снижения гормональной функции желтого тела, когда оно подвергается неполному постепенному регрессу, процесс отторжения эндометрия замедляется и сопровождается удлинением фазы кровотечения в виде менорагии.
Микроскопическая картина соскобов эндометрия, полученных при таких кровотечениях после 5-го дня, представляется весьма пестрой: в соскобе обнаруживаются участки некроти-зирующейся ткани, участки в состоянии обратного развития, секреторный и пролиферативный эндометрий. Такие изменения в эндометрии могут быть обнаружены у женщин с ациклическими дисфункциональными маточньгми кровотечениями, находящихся в климактерическом периоде.
Иногда воздействие низких концентраций прогестерона приводит к замедлению его отторжения, инволюции, т. е. обратному развитию глубоких отделов функционального слоя. Этот процесс создает условия для возвращения эндометрия к той исходной структуре, которая была перед началом циклических изменений и встречается три аменорее, обусловленной так называемыми “скрытыми циклами” или скрытой менструацией (Е. И. Кватер 1961).
3. Эндометрий “смешанного типа”
Эндометрий называют смешанным, если в его ткани содержатся структуры, одновременно отражающие воздействие эстрогенных и гестагенных гормонов.
Различают две формы смешанного эндометрия: а) смешанный гипопластический, б) смешанный гиперпластический.
Строение смешанного гипопластического эндометрия представляет пеструю картину: функциональный слой слабо развит и представлен железами индифферентного типа, а такдее участками с секреторными изменениями, митозы встречаются крайне редко.
Такой эндометрий встречается у женщин репродуктивного возраста с гипофункцией яичников, у женщин в климактерическом периоде с дисфункциональными маточными кровотечениями, при кровотечениях в менопаузе.
К гиперпластическому смешанному эндометрию может быть отнесена железистая гиперплазия эндометрия с выраженными признаками воздействия гестагенных гормонов. Если среди тканей железистой гиперплазии эндометрия наряду с типичными железами, отражающими эстрогенный эффект, имеются участки с групп ами желез, в которых секреторные признаки, то такую структуру эндометрия называют — смешанной формой железистой гиперплазии. Наряду с секреторными изменениями в железах, наблюдаются также изменения в строме, а именно: очаговое децидуаподобное превращение соединительнотканных клеток и образование клубков спиральных сосудов.
ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ И РАК ЭНДОМЕТРИЯ
Несмотря на большую противоречивость данных о возможности возникновения рака эндометрия на фоне железистой гиперплазии, большинство авторов считает, что возможность прямого перехода железистой гиперплазии в рак эндометрия маловероятна (А. И. Серебров 1968; Я. В. Бохмаи 1972), Однако в отличие от обычной (типичной) железистой гиперплазии эндометрия атипическая форма (аденоматоз) многими исследователями рассматривается как предрак (А. И. Серебров 1968, Л. А. Новикова 1971 и др.).
Аденоматоз представляет собой патологическую пролиферацию эндометрия, в которой утрачиваются черты, свойственные гормональной гиперплазии и появляются атипические структуры, имеющие сходство со злокачественными разрастаниями. Аденоматоз разделяют по распространенности на диффузный и очаговый, а по выраженности пролиферативных процессов — на нерезкую и выраженную формы (Б.И. Железной, 1972).
Несмотря на значительное разнообразие морфологических признаков аденоматоза, большинство встречающихся в практике патологоанатома форм имеет ряд характерных морфологических признаков.
Значительные трудности возникают у морфолога при попытке проведения дифференциальной диагностики между выраженными пролиферативными формами аденоматоза и высокодифференцированными вариантами рака эндометрия. Для выраженных форм аденоматоза характерны интенсивная пролиферация и атипизм железистого эпителия в виде увеличения размеров клеток и ядер, что позволило Хертигу с соавт. (1949) назвать такие формы аденоматоза “нулевой стадией” рака эндометрия.
Однако в связи с отсутствием четких морфологических критериев этой формы рака эндометрия (в отличие от аналогичной формы рака шейки матки) использование этого термина при диагностике по соскобам эндометрия не представляется оправданным (Е. Новак 1974, Б. И. Железнов 1973).
Рак эндометрия
Большинство существующих классификаций эпителиальных злокачественных опухолей эндометрия основано на принципе степени выраженности дифференцировки опухоли (М.Ф. Глазунов, 1947; П.В. Симповский и О.К. Хмельницкий, 1963; Е.Н. Петрова, 1964; Н.А. Краевский, 1969).
Согласно этой классификации выделяют следующие морфологические формы рака эндометрия:
Необходимо подчеркнуть, что более 80% злокачественных эпителиальных опухолей эндометрия составляют аденокарциномы различной степени дифференцировки.
Отличительной чертой опухолей с гистологическими строениями высокодифференцированных раков эндометрия является то, что железистые структуры опухоли, хотя и имеют признаки атипии, тем не менее все же напоминают обычный эндометриальный эпителий. Железистые разрастания эндометрия эпителия с папиллярными выростами окружены скудными прослойками соединительной ткани с незначительным количеством сосудов. Железы выстланы высоко- и низко-призматическим эпителием со слабо выраженным полиморфизмом и относительно редко встречающимися митозами.
По мере снижения дифференцировки железистые раки теряют признаки, свойственные эндометриальному эпителию, в них начинают преобладать железистые структуры альвеолярного, трубчатого или папиллярного строения, которые не отличаются по своему строению от железистых раков другой локализации.
По гистохимическим признакам высокодифференцированные железистые раки напоминают эпителий эндометрия, так как в значительном проценте содержат гликоген и дают реакцию на щелочную фосфатазу. Кроме того, указанные формы рака эндометрия обладают высокой чувствительностью к гормонотерапии препаратами синтетических гестагенов (17-оксипрогестерон капроноат), под действием которых в опухолевых клетках развиваются секреторные изменения, накапливается гликоген, снижается активность щелочной фосфатазы (В. А. Прянишников, Я. В. Бохман, О. Ф. Че-пик 1976). Значительно реже подобный дифференцирующий эффект гестагенов развивается в клетках умереннодиффе-ренцированных раков эндометрия.
ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В настоящее время в гинекологической практике широко используются препараты эстрогенов и гестагенов для лечения дисфункциональных маточных кровотечений, некоторых форм аменореи, а также в качестве противозачаточных средств.
Используя различные сочетания эстрогенов и гестагенов можно искусственно получить в эндометрии человека морфологические изменения, свойственные той или иной фазе менструального цикла при нормально функционирующих яичниках. Принципы, лежащие в основе гормонотерапии дисфункциональных маточных кровотечений и аменореи, базируются на общих закономерностях, свойственных действию эстрогенов и гестагенов на нормальный эндометрий человека.
Введение эстрогенов приводит, в зависимости от длительности и дозы, к развитию в эндометрии пролиферативных процессов вплоть до железистой гиперплазии. При длительном применении эстрогенов на фоне пролиферации могут возникать обильные ациклические маточные кровотечения.
Введение прогестерона в пролиферативной фазе цикла приводит к торможению пролиферации эпителия желез и подавляет овуляцию. Действие прогестерона на пролиферирующий эндометрий зависит от длительности введения гормона и проявляется в виде следующих морфологических изменений:
Для морфолога и клинициста-гинеколога важно знать, что подбор дозировки эстрогенов и гестагенов при лечении нарушений менструального цикла и патологических состояний эндометрия должен производиться под гистологическим контролем, путем забора повторных цугов эндометрия.
При использовании комбинированных гормональных контрацептивов в нормальном эндометрии женщины происходят закономерные морфологические изменения, зависящие в первую очередь от длительности применения препарата.
Прежде всего наблюдается укорочение пролиферативной фазы с развитием неполноценных желез, в которых в дальнейшем развивается абортивная секреция. Эти изменения связаны с тем, что при приеме данных препаратов, содержащиеся в них гестагены тормозят процессы пролиферации в железах, в результате чего последние не достигают своего полного развития, как это имеет место при нормальном цикле. Секреторные изменения, развивающиеся в таких железах, имеют абортивный невыраженный характер,
Другой типичной чертой изменений в эндометрии при приеме гормональных контрацептивов является резко выраженная очаговость, пестрота морфологической картины эндометрия, а именно: существование различных но степени зрелости участков желез и стромы, не соответствующих дню цикла. Эти закономерности характерны как для пролиферативной, так и для секреторной фаз цикла.
Таким образом, при приеме комбинированных гормональных контрацептивов в эндометрии женщин возникают выраженные отклонения от морфологической картины эндометрия соответствующих фаз нормального цикла. Однако, как правило, после отмены препаратов отмечается постепенное и полное восстановление морфологической структуры слизистой матки (исключение составляют лишь случаи, когда препараты принимались очень длительно— 10—15 лет).
ИЗМЕНЕНИЯ В ЭНДОМЕТРИИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЕЕ ПРЕРЫВАНИИ
При наступлении беременности, имплантация оплодотворенной яйцеклетки — бластоцисты происходит на 7-й день после овуляции, т. е. на 20-й — 22-й день менструального цикла. В это время перецидуальная реакция стромы эндометрия бывает выражена еще очень слабо. Наиболее быстрое образование децидуальной ткани происходит в зоне имплантации бластоцисты. Что касается изменений эндометрия за пределами имплантации, то децидуальная ткань становится отчетливо выраженной лишь с 16-го дня после овуляции и оплодотворения, т. е. при наступившей уже задержке менструации на 3—4 дня. Это наблюдается в эндометрии в равной мере как при беременности маточной, так и внематочной.
В децидуальной оболочке, выстилающей стенки матки па всем ее протяжении, за исключением зоны имплантации бластоцисты, различают компактный слой и спонгиозный слой.
В компактном слое децидуалыюй ткани на ранних сроках беременности встречаются два типа клеток: крупные, пузырьковидные с бледно-окрашивающимся ядром и более мелкие клетки овальной или полигональной формы с более темным ядром. Крупные децидуальные клетки являются конечной формой развития мелких клеток.
Спонгиозный слой отличается от компактного исключительно сильным развитием желез, которые тесно прилежат друг к другу и образуют ткань, общий вид которой может иметь некоторое сходство с аденомой.
При гистологической диагностике по соскобам и тканям, выделившимся спонтанно из полости матки, необходимо различать клетки трофобласта от децидуальных клеток, особенно, когда вопрос стоит о дифференциальной диагностике между маточной и внематочной беременностью.
Клетки трофобласта, составляющие пласт, полиморфны с преобладанием мелких полигональных. В пласте отсутствуют сосуды, волокнистые структуры, лейкоциты. Если среди клеток, составляющих пласт, встречаются единичные крупные синтициальные образования, то это сразу решает вопрос о принадлежности его к трофобласту.
Клетки децидуальной ткани также имеют различные размеры, но они более крупны, овальны. Цитоплазма гомогенна, бледна; ядра пузырьковидные. В пласте децидуалыюй ткани содержатся сосуды и лейкоциты.
При нарушении беременности сформированная ткань децидуальной о.болочки некротизируется и обычно полностью отторгается. Если же беременность нарушается в ранние сроки, когда децидуальная ткань еще окончательно неразвита, то она подвергается обратному развитию. Несомненным признаком того, что ткань эндометрия подвергалась обратному развитию после беременности, нарушенной в ранние сроки, является наличие в функциональном слое клубков спиральных артерий. Характерным, но не абсолютным признаком является также наличие феномена Ариаса—Стеллы (появление в железах клеток с очень крупным гиперхромным ядром).
При нарушении беременности одним из наиболее важных вопросов, на который приходится отвечать морфологу, является вопрос о маточной или внематочной беременности. Абсолютными признаками маточной беременности являются наличие в соскобе ворсин хориона, децидуальной ткани с инвазией хориального эпителия, отложение фибриноида в виде очагов и тяжей в децидуальной ткани и в стенках венозных сосудов.
В тех случаях, когда в соскобе обнаруживаются децидуальная ткань без элементов хориона, то это возможно и при маточной и при внематочной беременности. В связи с этим как морфологу, так и врачу-клиницисту следует помнить, что если выскабливание производилось не ранее чем через 50 дней после бывшей последней менструации, когда область расположения плодного яйца достаточно велика, то при маточной форме беременности ворсины хориона обнаруживаются почти всегда. Отсутствие их дает основание предполагать внематочную беременность.
При более раннем сроке беременности отсутствие в соскобе элементов хориона далеко не всегда указывает на внематочную беременность, так как при этом нельзя исключить незамеченный спонтанный выкидыш: во время кровотечения маленькое плодное яйцо могло целиком выделиться еще до выскабливания.
Всесоюзный научно-методический Центр патологоанатомической службы Института морфологии человека АМН СССР
Ленинградский Государственный ордена Ленина Институт усовершенствования врачей им. С.М. Кирова
I Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. И. П. Павлова
Методические рекомендации составлены старшим научным сотрудником, кандидатом медицинских наук В.А. Прянишниковым и кандидатом медицинских наук О.И. Топчиевой.
Редактор — профессор О. К. Хмельницкий
похожие статьи
Редкий случай бессимптомного течения множественных камней почки / Лукацкая С.Д., Атакишиев А.Р. // Судебно-медицинская экспертиза. — М., 1963. — №3. — С. 56.
Морфологические изменения в почках при остром нефротическом синдроме у мужчин молодого возраста / Слободянюк О.Н., Жарский С.Л., Евсеев А.Н. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2012. — №12. — С. 147-148.
Диабетическая остеоартропатия (стопа Шарко) / Лазарева И.Н. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2016. — №15. — С. 125-129.