Твердые желатиновые капсулы размером № 1, с корпусом жёлтого цвета и крышечкой розовато – коричневого цвета.
Содержимое капсул – белый или почти белый кристаллический порошок.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Габапентин
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После перорального приема максимальная концентрация (Cmax) габапентина в плазме крови достигается в течение 2 – 3 часов. Существует тенденция к снижению биодоступности габапентина при увеличении дозы препарата. Абсолютная биодоступность габапентина составляет 60%. Прием пищи, в том числе жирной, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.
Повторное назначение не влияет на фармакокинетику габапентина. Хотя плазменная концентрация препарата в рамках клинических исследований варьировала от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл, данная величина не предсказывала эффективность и безопасность препарата. Параметры фармакокинетики представлены в таблице 1.
Таблица 1. Сводка средних фармакокинетических параметров габапентина после назначения препарата каждые восемь часов
AUC(0-8)— стабильная площадь под кривой концентрация – время в плазме (от 0 до 8 часов после приема препарата)
Ae% = процент препарата, выведенного почками в неизменном виде в течение от 0 до 8 часов после приема
Габапентин не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения препарата составляет 57,7 л. Концентрация габапентина в спинномозговой жидкости пациентов с эпилепсией составляет примерно 20% от равновесной плазменной концентрации. Габапентин проникает в грудное молоко.
Метаболизм габапентина в организме человека до конца не известен. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени, участвующие в метаболизме лекарственных средств.
Габапентин выводится почками в неизмененном виде. Время полувыведения габапентина не зависит от дозы и составляет в среднем 7 часов.
У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек плазменный клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации, плазменный клиренс, почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.
Габапентин элиминируется из плазмы крови с помощью гемодиализа. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется пересмотр дозы препарата.
Фармакокинетика габапентина у детей старше 5 лет, при расчете дозы на кг веса (мг/кг) подобна таковой у взрослых.
Биодоступность габапентина (фракция всосавшегося препарата) снижается при увеличении дозы препарата, что говорит о нелинейности фармакокинетики препарата, а именно параметров биодоступности (F): Ae%, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика элиминации (параметры фармакокинетики, не включающие F, такие как CLr и T1/2) имеет линейную закономерность. Равновесная плазменная концентрация габапентина предсказуема, исходя из данных однократного приема препарата.
Фармакодинамика
Тебантин®- противосудорожный препарат. Габапентин – активное вещество препарата по структуре подобен нейротрансмиттеру ГАМК (гамма – аминомасляная кислота), однако, механизм действия отличается от механизма действия других веществ, взаимодействующих с ГАМК–рецепторами, таких как вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК – трансферазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и ГАМК–предшественники. Он не обладает ГАМК-ергическими свойствами и не влияет на связывание, захват и деградацию ГАМК. В исследованиях in vitro было показано, что габапентин с высоким сродством связывается с α2-σ-субъединицей вольтаж-зависимых кальциевых каналов и подавляет поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли.
Другими механизмами, участвующими в действиии габапентина при нейропатической боли, являются: уменьшение глутаматзависимой гибели нейронов, увеличение синтеза ГАМК, подавление высвобождения нейротрансмиттеров моноаминовой группы. Габапентин в клинически значимых концентрациях не связывается с рецепторами других распространенных препаратов или нейротрансмиттеров, включая рецепторы ГАМКА, ГАМКВ, бензодиазепиновые, глутамата, глицина или N-метил-d-аспартата (NMDA). В отличие от фенитоина и карбамазепина габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Габапентин несколько уменьшает выброс моноаминовых нейротрансмиттеров и модифицирует активность ферментов ГАМК-синтетазы и глутамат-синтетазы in vitro.
Показания к применению
— дети от 6 до 12 лет: в составе комплексной терапии для лечения парциальных эпилептических приступов, в том числе протекающих с вторичной генерализацией.
— взрослые и дети старше 12 лет: в виде монотерапии или в составе комплексной терапии для лечения парциальных эпилептических приступов, в том числе протекающих с вторичной генерализацией.
Периферическая нейропатическая боль
— лечение периферической нейропатической боли (например, при болезненной диабетической нейропатии или при постгерпетической невралгии и другие) у взрослых пациентов
Способ применения и дозы
Тебантин® используется для перорального применения, может приниматься
вместе с едой или отдельно от нее, капсулу следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости (стакан воды).
Независимо от показаний в первые 3 дня приема проводится титрование дозы, схема которого представлена в таблице 2. Данная схема рекомендована для взрослых и подростков старше12 лет.
Схема дозирования – начальное титрование
300 мг 1 раз в сутки
300 мг 2 раза в сутки
300 мг 3 раза в сутки
Отмена препарата Тебантин® должна производиться постепенно, независимо от показаний, в течение, как минимум, 1 недели.
При эпилепсии обычно требуется длительная терапия. Доза определяется лечащим врачом в соответствии с индивидуальной переносимостью и эффективностью.
Взрослые и подростки (старше 12 лет)
Эффективные дозы при эпилепсии (по данным клинических исследований) от 900 до 3600 мг в сутки. Лечение может начинаться с титрования дозы препарата, как описано в таблице 2, либо с дозы 300 мг 3 раза в день в 1-й день. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности доза может увеличиваться на 300 мг/день каждые 2-3 дня до максимальной дозы 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг/сут – 1 неделя, 2400 мг/сут – 2 недели, 3600 мг – 3 недели.
В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточная доза должна делиться на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 часов во избежание перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения судорожных приступов.
Дети в возрасте от 6 до 12 лет
Стартовая доза препарата должна составлять 10 – 15 мг/кг/сут. Эффективная доза должна быть достигнута титрованием препарата в течение трех дней. Эффективная доза Тебантина® у детей 6 лет и старше составляет
25 – 35 мг/кг/сут. Доказано, что доза 50 мг/кг/сут хорошо переносилась пациентами в рамках долгосрочных клинических исследований. Суточная доза должна быть разделена на равные части (прием 3 раза в сутки); максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 часов.
Необходимости в мониторинге уровня габапентина в сыворотке крови нет. Препарат может применяться в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами без боязни изменения концентрации габапентина и других противоэпилептических препаратов в плазме.
Периферическая нейропатическая боль
Лечение может начинаться с титрования дозы препарата, как описано в таблице 2, либо стартовая доза 900 мг/сут должна быть разделена на 3 приема. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, доза может увеличиваться по 300 мг/сут каждые 2-3 дня до максимальной – 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг/сут – 1 неделя, 2400 мг/сут – 2 недели, 3600 мг/сут – 3 недели.
Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферической нейропатической боли (например, болезненной диабетической нейропатии или постгерпетической невралгии) не изучались в рамках долгосрочных клинических исследованиях длительностью более 5 месяцев. Если пациенту требуется более длительное (более 5 месяцев) лечение габапентином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.
Инструкция при всех показаниях
Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами, такими как низкая масса тела, состояние после трансплантации и т.д, титрование следует проводить медленнее, либо уменьшая шаговую дозу, либо удлиняя интервалы между увеличением дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)
Пациентам пожилого возраста иногда требуется индивидуальный подбор дозы в связи с возможным снижением функции почек (см. таблицу 3). У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и слабости.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или пациентам на гемодиализе требуется индивидуальный подбор дозы препарата (см. таблицу 3). У этих пациентов рекомендовано применение капсул габапентина по 100 мг.
Состав твердой желатиновой капсулы: железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), титана диоксид (E171), желатин.
Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат. Точный механизм действия габапентина неизвестен.
По структуре габапентин подобен нейротрансмиттеру GABA (гамма-аминомасляная кислота), однако механизм действия препарата отличается от механизма действия других веществ, взаимодействующих с GABA-рецепторами, таких как вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы GABA-трансферазы, ингибиторы захвата GABA, агонисты GABA и GABA-предшественники.
Габапентин не взаимодействовал in vitro с натриевыми каналами, отличаясь, тем самым, от фенитоина и карбамазепина. В некоторых тестовых системах in vitro габапентин частично уменьшал эффекты агониста глутамата NMDA. Это достигалось лишь при концентрации препарата более чем 100 мкмоль, что недостижимо в условиях in vivo.
Габапентин несколько уменьшает выделение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Введение габапентина крысам увеличивает обмен GABA в некоторых участках головного мозга; подобный эффект описан для вальпроата натрия, но для других отделов головного мозга. Значимость данных эффектов габапентина в отношении противосудорожного действия пока не установлена. У животных габапентин проникал через ГЭБ и предотвращал индуцированные максимально переносимым электрошоком судороги, а также судороги, вызываемые конвульсантами, включая ингибиторы синтеза GABA, и судороги, обусловленные генетическими факторами.
Клинические исследования по вспомогательной терапии парциальных судорог у детей от 3 до 12 лет показали численно большее, но статистически незначимое различие в частоте получения ответов у 50% исследуемых в пользу габапентина, по сравнению с плацебо. Дополнительный анализ частоты ответов на лечение по полученным результатам, в зависимости от возраста пациентов не показал значительного влияния возраста ни в качестве непрерывной переменной, ни в качестве бинарных переменных (возрастные группы детей 3-5 и 6-12 лет). Результаты данного анализа представлены в таблице 1.
Частота ответа (≥50% улучшение) по категориям лечения и группам Популяция MITT*
Возрастная категория
Плацебо
Габапентин
Значение p
Всасывание
После приема внутрь время достижения С max габапентина в плазме составляет 2-3 ч.
Существует тенденция к снижению биодоступности габапентина (часть препарата, которая всосалась) при увеличении дозы препарата. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул 300 мг составляет 60%. Прием пищи, в т.ч. жирной, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.
Повторное назначение не влияет на фармакокинетику габапентина. Хотя плазменная концентрация препарата в рамках клинических исследований варьировала от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл, данная величина не определяла эффективность и безопасность препарата. Параметры фармакокинетики представлены в таблице.
300 мг (n = 7)
400 мг (n=14)
800 мг (n=14)
Среднее
%КВ
Среднее
%КВ
Среднее
%КВ
С mах (мкг/мл)
4.02
(24)
5.74
(38)
8.71
(29)
T max (ч)
2.7
(18)
2.1
(54)
1.6
(76)
T 1/2 (ч)
5.2
(12)
10.8
(89)
10.6
(41)
AUC 0-8 (мкг × ч/мл)
24.8
(24)
34.5
(34)
51.4
(27)
Ае% (%)
NA
NA
47.2
(25)
34.4
(37)
Препарат проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком.
Метаболизм габапентина в организме человека до конца неизвестен. Габапентин не вызывает индукции ферментов печени, участвующих в окислительных процессах.
Габапентин выводится почками в неизмененном виде. T 1/2 составляет 5-7 ч и не зависит от дозы.
Выведение из плазмы после в/в введения имеет линейный характер. Фармакокинетика элиминации (параметры фармакокинетики, не включающие параметры биодоступности, такие как почечный клиренс и T 1/2 ) имеет линейную закономерность.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У взрослых пациентов и пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации, плазменный клиренс, почечный клиренс прямо пропорциональны КК. Габапентин выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется пересмотр дозы препарата.
Фармакокинетика габапентина у детей оценивалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом, при расчете дозы (мг/кг массы тела) плазменная концентрация габапентина у детей старше 5 лет подобна таковой у взрослых.
Показания к применению
Режим дозирования
Препарат назначают внутрь независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды).
Таблица 2. Исходный подбор дозы
День 1
День 2
День 3
300 мг 1 раз/сут
300 мг 2 раза/сут
300 мг 3 раза/сут
Отмену Тебантина следует также производить постепенно, независимо от показаний, в течение, как минимум, 1 нед.
Лечение эпилепсии, как правило, длительное. Дозу врач устанавливает индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости препарата.
В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточную дозу следует делить на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч во избежание перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения приступов судорог.
Необходимости в контроле концентрации габапентина в плазме крови нет. Тебантин ® можно применять в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, не опасаясь изменения их концентраций в плазме.
Периферическая нейропатическая боль
Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферической нейропатической боли (например, болевой синдром при диабетической невропатии или постгерпетической невралгии) не изучалось в рамках долгосрочных клинических исследований (длительностью более 5 месяцев). Если требуется более длительное (более 5 месяцев) лечение Тебантином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.
Применение у особых групп пациентов
Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами (в т.ч. низкая масса тела, состояние после трансплантации) титрование следует проводить медленнее, либо уменьшая шаговую дозу, либо удлиняя интервалы между увеличением дозы.
Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) иногда требуется индивидуальный подбор дозы, в связи с возможным ухудшением функции почек (таблица 3). У пациентов старшего возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и астении.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или пациентам на гемодиализе требуется индивидуальный подбор дозы препарата (таблица 3). Для этой категории пациентов предпочтительно применение Тебантина в капсулах 100 мг.
Таблица 3. Дозы при нарушении функции почек
a Суточная доза должна быть разделена на три приема. Для пациентов с почечной недостаточностью (КК b Назначается 3 раза по 100 мг через день.
Поддерживающая доза Тебантина для пациентов на гемодиализе определяется на основе рекомендаций, представленных в Таблице 1. В дополнение к поддерживающей дозе пациентам на гемодиализе рекомендован прием 200-300 мг препарата каждые 4 ч.
Побочные действия
Перечисленные побочные реакции наблюдались в ходе исследований препарата для лечения эпилепсии (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии) и нейропатической боли.
Случаи инфекции дыхательных путей, средние отиты, судороги и бронхиты были описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей достаточно часто отмечалось агрессивное поведение и гиперкинезы.
Сообщение о случаях нежелательных лекарственных реакций
Представление данных о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Оно позволяет контролировать соотношение риска и пользы лекарственного препарата. Необходимо, чтобы работники здравоохранения сообщали о любых нежелательных лекарственных реакциях с помощью национальной системы информирования.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований по применению габапентина у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск для человека неизвестен. Нет единого заключения о том, способен ли габапентин, принимаемый по поводу эпилепсии женщинами при беременности, повышать риск развития врожденной патологии у потомства. Учитывая это, Тебантин ® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери существенно превышает имеющийся риск для плода.
Габапентин выделяется с грудным молоком. Т.к. влияние препарата Тебантин ® на грудных детей не изучено, его назначение кормящим женщинам требует осторожности и оправдано только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери существенно превышает потенциальный риск для грудного ребенка.
Общий риск эпилепсии и противоэпилептической терапии
Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших лечение при эпилепсии, увеличивается. Наиболее часто сообщалось о развитии «заячьей» губы, нарушения строения сердца и нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия, по сравнению с монотерапией, может ассоциироваться с большим риском пороков развития. Вследствие этого максимально часто рекомендуется использовать монотерапию.
Всем беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом требуется консультация специалиста. При планировании беременности необходимо еще раз пересмотреть необходимость назначения противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, т.к. это может привести к возникновению судорог и причинить значительный вред здоровью матери и ребенка.
Задержка развития детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, является ли задержка развития следствием генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ею противоэпилептических препаратов.
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
При развитии острого панкреатита во время лечения Тебантин ® следует отменить.
Несмотря на отсутствие доказательств наличия реактивных судорожных приступов при применении габапентина, резкая отмена противосудорожных препаратом у пациентов с эпилепсией может способствовать развитию эпилептического статуса.
При применении Тебантина, как и других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты судорог или появление новых типов судорог.
При применении Тебантина, как и других противоэпилептических препаратов, попытки отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко были успешны.
Не считается, что габапентин эффективен для лечения первично-генерализованных приступов, таких как абсансы, и может усиливать интенсивность таких приступов у некоторых пациентов. Поэтому Тебантин ® следует с осторожностью применять у пациентов со смешанными судорожными припадками, включая абсансы.
Систематических исследований по применению габапентина у пациентов старше 65 лет не проводилось. В одном двойном слепом исследовании с участием пациентов с нейропатической болью было показано, что сонливость, периферические отеки и астения чаще развиваются у пациентов старше 65 лет, по сравнению с молодыми людьми. За исключением этих данных, не выявлено существенной разницы в профиле развивающихся побочных эффектов между молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста в ходе исследований.
При лечении противоэпилептическими лекарственными средствами у пациентов наблюдаются депрессия и изменения настроения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления неизвестен, а доступные сведения не исключают возможность повышения риска суицида при приеме противоэпилептических лекарственных средств.
В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления признаков депрессии, суицидальных мыслей или поведения. При появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей требуется немедленная консультация врача.
На фоне применения противосудорожных лекарственных средств, включая габапентин, были отмечены случаи развития тяжелых, угрожающих жизни системных реакций гиперчувствительности, таких как DRESS-синдром (кожная сыпь в сочетании с эозинофилией, лихорадкой и системными симптомами). Ранние проявления реакций гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут развиться, когда сыпь еще не выражена. При появлении вышеуказанных симптомов пациент должен быть незамедлительно осмотрен врачом. Если невозможно установить другие причины развития DRESS-синдрома, следует прекратить прием габапентина.
О случаях злоупотребления и зависимости сообщалось в постмаркетинговых исследованиях. Следует тщательно оценивать пациентов с анамнезом злоупотребления наркотическими веществами и наблюдать за ними для определения признаков возможного злоупотребления габапентином, например, повышение дозы, развитие толерантности.
На фоне применения препарата возможны ложноположительные результаты количественных тестов определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Поэтому при необходимости рекомендуется производить дополнительные анализы с применением иных методов (биуретовый метод, турбидиметрический метод, пробы с красителями).
Не следует назначать препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, лактазная недостаточность lapp, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Использование в педиатрии
Влияние длительного лечения габапентином (более 36 недель) на способности к обучению, интеллект и развитие у детей и подростков недостаточно изучен. Поэтому следует взвешивать пользу и риск длительной терапии препаратом Тебантин ® у этой категории пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Передозировка
Даже в случае передозировки до 49 г/сут не наблюдалось развития острых токсический реакций, угрожающих жизни.
Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратом, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное назначение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает биодоступность габапентина на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее чем через 2 ч после приема антацидов.
При одновременном применении с циметидином отмечено клинически не значимое снижение выведения габапентина почками.
Ненадлежащее использование других препаратов, влияющих на ЦНС, а также этанол способны усиливать побочные эффекты габапентина со стороны ЦНС (в т.ч. сонливость, атаксию).
Применение пробенецида не нарушает выведение габапентина почками.
