Поликлональная гаммапатия что это
Моноклональная гаммапатия неясного генеза
Моноклональными гаммапатиями называют увеличение концентрации моноклонального парапротеина (М-протеина) в плазме крови или моче. Чаще всего увеличивается концентрация IgG, следом по частоте возникновения идет повышение IgA, IgM или IgD. При отсутствии заболевания, лежащего в основе такого роста концентрации иммуноглобулинов, говорят о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ, monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS), что служит окончательным диагнозом, не является (пока что) признаком злокачественного заболевания и поэтому не требует лечения.
Вероятность возникновения МГНГ-заболеваний увеличивается с каждым годом жизни человека. Заболеваемость среди людей старше 50 лет составляет 1–3 %, а среди 85-летних — до 7,5 %. Мужчины заболевают немного чаще женщин. В настоящее время проводятся многочисленные исследования по выявлению причин возникновения моноклональных гаммапатий (рис. 1).
Рисунок 1 | Причины возникновения моноклональных гаммапатий
Их злокачественная трансформация может быть связана со многими патологическими процессами. При этом не все из представленных выше причин считаются обязательными для озлокачествления МГНГ. Например, гипердиплоидия клеток встречается только в 50 % случаев. Как можно увидеть на изображении, если такая трансформация происходит, то она остается на протяжении всего заболевания.
На ранних этапах особую роль играют транслокации IgH — обычно t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(11;14) и t(14;20) — и гипердиплоидия клеток. Одна из этих трансформаций чаще всего встречается в комбинации с делецией 13-й хромосомы. В 80–90 % случаев делеция происходит при транслокации IgH t(4;14), t(14;16) и t(14;20). Также часто происходит дисрегуляция в гене циклина D. Активирующие мутации в системах NRAS и KRAS наблюдаются в 15 % случаев множественной миеломы; NRAS-мутации при этом больше характерны для МГНГ.
Постоянная активация ядерного фактора (nuclear factor κB — NFκB) является мутацией, приводящей к прогрессии заболевания; также причиной этому может стать инактивация или делеция генов, кодирующих белки p53 и p18, что чаще всего происходит в случаях внутрикостной и экстрамедуллярной множественной миеломы. Зависимость клеток от микроокружения костного мозга определяется стадией заболевания. Экстрамедуллярные опухолевые клетки, в свою очередь, приобрели в процессе мутаций свойства, делающие их независимыми от микроокружения опухоли.
Предполагается, что изменения в составе костного мозга происходят еще до возникновения гаммаглобулинемии. В предыдущих исследованиях ученым удалось доказать, что иммунная система способна распознавать нарушения гомеостаза еще на ранних стадиях, что приводит к снижению риска прогрессии заболевания. Иммуномодуляторы, такие как леналидомид и помалидомид, используемые при терапии множественной миеломы, способны предотвращать злокачественную трансформацию.
Считается, что в патологических процессах, предшествующих развитию МГНГ, принимают участие так называемые врожденные лимфатические клетки (innate lymphoid cells — ILCs). Им приписывают участие в регуляции различных процессов, в том числе аутоиммунных, защите от патогенов, поддержании тканевого гомеостаза. ILC1 способны вырабатывать большое количество Ikzf316 — белка, связывающего ДНК, что играет роль в злокачественных процессах, делая эти клетки возможной мишенью для терапии. Ученым удалось обнаружить, что у больных МГНГ количество этих клеток в костном мозге действительно увеличивается, что нельзя сказать о циркулирующей фракции этих клеток.
Диагностика МГНГ
Для диагностики МГНГ в первую очередь проводят сбор анамнеза и осмотр больного: могут быть жалобы на костные боли, частые инфекционные заболевания, симптомы анемии, пенящуюся мочу (признак протеинурии), отеки конечностей, симптомы и признаки сердечной недостаточности.
После этого начинается клиническое обследование с использованием лабораторных методов исследования. В плазме крови определяют концентрацию общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, натрия, калия и кальция, а также проводят качественный анализ крови и мочи на иммуноглобулины IgG, IgA, IgM и свободные легкие цепи κ и λ.
Важно провести дифференциальную диагностику МГНГ с множественной миеломой, AL-амилоидозом, макроглобулинемией Вальденстрема, неходжкинскими лимфомами и солитарной плазмоцитомой. Необходимо учитывать, что при ВИЧ-инфекции и гепатите С также встречается криоглобулинемия. Похожая клиническая картина может быть у некоторых аутоиммунных заболеваний, цитомегаловирусной инфекции и лейшманиозов.
Для постановки диагноза необходимо определить в сыворотке крови наличие моноклонального пика (М-градиента) бета- или гамма-фракций глобулинов при одновременном уменьшении или отсутствии других глобулиновых фракций. После электрофореза проводится иммунофиксация иммуноглобулинов в сыворотке крови — количественный анализ посредством их инкубации с антителами, направленными против них самих (определяется количество IgG, IgA, IgM и κ- или λ-легких цепей, а также их соотношение).
Для диагностики также важно количественное определение иммуноглобулинов и их цепей в моче. Патологические низкомолекулярные белки из моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (например, κ- или λ-цепей), которые в избыточном количестве продуцируются плазматическими клетками и выводятся почками, называются белками Бенс-Джонса и служат маркером многих иммунологических заболеваний, в том числе множественной миеломы.
Обычно проводят определение только вышеуказанных иммуноглобулинов и их частей, но при неоднозначных результатах можно выполнить анализ с помощью анти-IgD и анти-IgE антител. Количественный анализ проводится с помощью нефелометрического метода.
При определении фракции М-протеинов в количестве
Рисунок 2 | Критерии CRAB
Лечение моноклональной гаммапатии неясного генеза в Германии
Под моноклональной гаммапатией неясного генеза (МГНГ, англ. MGUS) понимается клинически бессимптомная пролиферация клональных плазматических клеток без признаков злокачественности и без необходимости терапии. Однако МГНГ также может являться предстадией злокачественного лимфопролиферативного заболевания (множественной миеломы, болезни Вальденстрема, неходжкинской лимфомы) или AL-амилоидоза, с которыми нередко обращаются за лечением в Германии пациенты клиники «Нордвест».
Риск развития МГНГ увеличивается с возрастом и диагностируется у 3% населения старше 50 и у около 5% людей — старше 70 лет. При этом мужчины страдают МГНГ чаще чем женщины и риск развития заболевания возрастает, если у кровных родственников первой линии была диагностирована моноклональная гаммапатия неясного генеза.
Риск прогрессии МГНГ
При моноклональной гаммапатии неясного генеза с тяжелыми цепями иммуноглобулинов риск развития болезни во множественную миелому или в другую злокачественную лимфому составляет 1-1,5% в год, в то время как при МГНГ с легкими цепями — около 0,3% в год. Однако вероятность малигнизации МГНГ зависит также от индивидуальных отклонений, имеющихся у каждого отдельного пациента. Основными факторами риска малигнизации МГНГ являются:
Как правило, моноклональная гаммапатия неясного генеза не имеет симптомов и диагностируется в рамках рутинного контроля или при диагностике в Германии другого заболевания. Подробно о методах диагностики МГНГ читайте в статье «Диагностика моноклональной гаммапатии неясного генеза в Германии».
Терапия МГНГ
Пациентам с моноклональной гаммапатией неясного генеза терапия не показана, однако, при основном заболевании, связанном с патологическими иммуноглобулинами, терапия все же может быть рекомендована. Но в таком случае природа гаммапатии установлена и пациент должен получать терапию, соответствующую данному виду.
Свободные легкие каппа и лямбда цепи иммуноглобулинов (разовая моча) в Чикола
Увеличение значений свободных легких цепей наблюдается при моноклональной гаммапатии, однако также обнаруживается при поликлональных гаммапатиях, которые возникают вследствие некоторых инфекционных заболеваний или патологии почек. Поэтому для дифференциальной диагностики этих состояний (моно- и поликлональных гаммапатий) определяют концентрации каппа- и лямбда-цепей отдельно, а позже рассчитывают их соотношение κ/λ.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Свободные легкие каппа и лямбда цепи иммуноглобулинов (разовая моча)?
Подробное описание исследования
Иммуноглобулины (Ig, антитела) представляют собой белковые молекулы, содержащие по две так называемые легкие — с меньшей молекулярной массой — и тяжелые полипептидные цепи. Первые делятся на два структурно различных вида: κ (каппа) и λ (лямбда).
Антитела служат для защиты организма от возбудителей инфекций, циркулируют в сыворотке крови, но также могут проникать и в ткани. Их вырабатывают иммунные клетки, которые называются плазматическими — происходят из лимфоцитов. При патологии синтез антител опухолевыми клетками крови может резко увеличиваться.
Выявление нарушения соотношения фрагментов κ и λ в клинической практике применяется для дифференциации моноклональных и поликлональных иммуноглобулинопатий.
Моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия) — это состояние, при котором возникает избыточная продукция однородных по своим свойствам Ig или их фрагментов в результате опухолевой патологии. Моноклональные Ig (парапротеины, М-протеины) синтезируются измененными плазматическими иммунными клетками и встречаются в большой группе заболеваний — иммуноглобулин-секретирующих лимфом. Рост количества κ и λ становится непропорциональным.
Поликлональная гаммапатия наблюдается в основном при инфекционных заболеваниях и проявляется повышенным содержанием различных по своему строению иммуноглобулинов и их составляющих. Рост κ и λ в этой ситуации является пропорциональным.
Деление иммуноглобулин-секретирующих лимфом на отдельные заболевания обусловлено не только характером их течения и клинической картиной, но и свойствами патологических иммуноглобулинов. Наибольшее значение и распространение среди парапротеинемических гемобластозов имеет множественная миелома (плазмоклеточная миелома, миеломная болезнь, ММ), которая связана с увеличением количества так называемых миеломных клеток и выработкой ими парапротеинов, называемых белком Бенс-Джонса.
Миеломная болезнь составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных новообразований и до 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Данный вид лимфом выявляется преимущественно среди пациентов старшей возрастной группы. Распространенность болезни у населения моложе 40-ка лет остается на достаточно низком уровне.
Причины появления ММ до конца неизвестны, однако считается, что решающая роль в развитии плазмоклеточной миеломы принадлежит хронической стимуляции иммунной системы после инфицирования вирусами, бактериями, а также после воздействия радиации и других вредных для организма человека факторов. Заболевание долгое время может не проявляться клинически: от нескольких месяцев до 2-3-х лет и более пациента могут не беспокоить никакие симптомы.
Проявления плазмоклеточной миеломы очень разнообразны, часто заболевание начинается с неспецифических симптомов, таких как слабость, тошнота, отеки, повышенное мочевыделение. Нередко клинически ММ проявляется симптомами, которые обусловлены повреждениями костей. К ним относят:
Также нередко исследование назначается для диагностики В-клеточных лимфом. Для этих заболеваний характерно метастазирование и появление следующих симптомов:
В 20% случаев плазмоклеточной миеломы опухоль продуцирует легкие цепи иммуноглобулинов. Они имеют низкую молекулярную массу и быстро отфильтровываются почками, из-за этого могут не обнаруживаться в крови, однако выявляться в моче.
Анализ разовой мочи представляет собой одно из исследований для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний из группы иммуноглобулин-секретирующих лимфом.
Свободные легкие каппа и лямбда цепи иммуноглобулинов (разовая моча) в Москве
Увеличение значений свободных легких цепей наблюдается при моноклональной гаммапатии, однако также обнаруживается при поликлональных гаммапатиях, которые возникают вследствие некоторых инфекционных заболеваний или патологии почек. Поэтому для дифференциальной диагностики этих состояний (моно- и поликлональных гаммапатий) определяют концентрации каппа- и лямбда-цепей отдельно, а позже рассчитывают их соотношение κ/λ.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Свободные легкие каппа и лямбда цепи иммуноглобулинов (разовая моча)?
Подробное описание исследования
Иммуноглобулины (Ig, антитела) представляют собой белковые молекулы, содержащие по две так называемые легкие — с меньшей молекулярной массой — и тяжелые полипептидные цепи. Первые делятся на два структурно различных вида: κ (каппа) и λ (лямбда).
Антитела служат для защиты организма от возбудителей инфекций, циркулируют в сыворотке крови, но также могут проникать и в ткани. Их вырабатывают иммунные клетки, которые называются плазматическими — происходят из лимфоцитов. При патологии синтез антител опухолевыми клетками крови может резко увеличиваться.
Выявление нарушения соотношения фрагментов κ и λ в клинической практике применяется для дифференциации моноклональных и поликлональных иммуноглобулинопатий.
Моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия) — это состояние, при котором возникает избыточная продукция однородных по своим свойствам Ig или их фрагментов в результате опухолевой патологии. Моноклональные Ig (парапротеины, М-протеины) синтезируются измененными плазматическими иммунными клетками и встречаются в большой группе заболеваний — иммуноглобулин-секретирующих лимфом. Рост количества κ и λ становится непропорциональным.
Поликлональная гаммапатия наблюдается в основном при инфекционных заболеваниях и проявляется повышенным содержанием различных по своему строению иммуноглобулинов и их составляющих. Рост κ и λ в этой ситуации является пропорциональным.
Деление иммуноглобулин-секретирующих лимфом на отдельные заболевания обусловлено не только характером их течения и клинической картиной, но и свойствами патологических иммуноглобулинов. Наибольшее значение и распространение среди парапротеинемических гемобластозов имеет множественная миелома (плазмоклеточная миелома, миеломная болезнь, ММ), которая связана с увеличением количества так называемых миеломных клеток и выработкой ими парапротеинов, называемых белком Бенс-Джонса.
Миеломная болезнь составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных новообразований и до 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Данный вид лимфом выявляется преимущественно среди пациентов старшей возрастной группы. Распространенность болезни у населения моложе 40-ка лет остается на достаточно низком уровне.
Причины появления ММ до конца неизвестны, однако считается, что решающая роль в развитии плазмоклеточной миеломы принадлежит хронической стимуляции иммунной системы после инфицирования вирусами, бактериями, а также после воздействия радиации и других вредных для организма человека факторов. Заболевание долгое время может не проявляться клинически: от нескольких месяцев до 2-3-х лет и более пациента могут не беспокоить никакие симптомы.
Проявления плазмоклеточной миеломы очень разнообразны, часто заболевание начинается с неспецифических симптомов, таких как слабость, тошнота, отеки, повышенное мочевыделение. Нередко клинически ММ проявляется симптомами, которые обусловлены повреждениями костей. К ним относят:
Также нередко исследование назначается для диагностики В-клеточных лимфом. Для этих заболеваний характерно метастазирование и появление следующих симптомов:
В 20% случаев плазмоклеточной миеломы опухоль продуцирует легкие цепи иммуноглобулинов. Они имеют низкую молекулярную массу и быстро отфильтровываются почками, из-за этого могут не обнаруживаться в крови, однако выявляться в моче.
Анализ разовой мочи представляет собой одно из исследований для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний из группы иммуноглобулин-секретирующих лимфом.
Типирование парапротеина в сыворотке крови (с помощью иммунофиксации с панелью антисывороток IgG, IgA, IgM, kappa, lambda)
Описание
Типирование парапротеина в сыворотке крови (с помощью иммунофиксации с панелью антисывороток IgG, IgA, IgM, kappa, lambda) — это исследование, которое проводится с целью выявления и типирования моноклональных иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины — белки, обладающие активностью антител (способностью специфично связывать определенные антигены).
В отличие от большинства белков сыворотки крови, которые вырабатываются в печени, иммуноглобулины продуцируются плазматическими клетками — потомками стволовых клеток, предшественников В-лимфоцитов в костном мозге. По структурным и функциональным различиям выделяют 5 классов иммуноглобулинов — IgG, IgA, IgM, IgD, IgE и ряд субклассов. Поликлональное увеличение количества иммуноглобулинов — нормальный ответ на инфекции.
Моноклональные гаммапатии — состояния, когда клоном плазматических клеток или В-лимфоцитов (популяцией клеток, берущих начало от одной В-клетки предшественника) продуцируется аномальное количество иммуноглобулина. Такие состояния могут быть доброкачественными или являться проявлением болезни. Моноклональные гаммапатии выявляют по появлению аномальной полосы белка при электрофорезе сыворотки или мочи.
Молекулы иммуноглобулинов состоят из одной или более структурных единиц, построенных по единому принципу — из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких пептидных цепей — каппа или лямбда. Разновидности тяжёлых цепей являются основой деления иммуноглобулинов на классы. Цепи иммуноглобулинов имеют константные и вариабельные участки, последние связаны с антигенной специфичностью.
Иммуноглобулин, продуцирующийся одним клоном клеток, имеет идентичную структуру — представляет один класс, подкласс, характеризуется идентичным составом тяжелых и легких цепей. Поэтому если в сыворотке присутствует аномально большое количество моноклонального иммуноглобулина, в процессе электрофоретического разделения белков сыворотки крови он мигрирует в виде компактной полосы, которая выделяется на фоне стандартной картины распределения белковых фракций сыворотки. При описании результатов электрофореза белков сыворотки его называют также парапротеином, М-пиком, М-компонентом, М-белком или М-градиентом. По структуре такой моноклональный иммуноглобулин может быть полимером, мономером или фрагментом молекулы иммуноглобулина (в случае фрагментов чаще это легкие цепи, реже — тяжелые). Легкие цепи способны проходить через почечный фильтр, и могут быть обнаружены при электрофорезе мочи.
Выявление моноклональных парапротеинов
Выявление моноклональных парапротеинов основано на применении электрофореза белков. Иногда фибриноген и СРБ, которые мигрируют в гамма-фракции, могут быть ошибочно расценены как парапротеины. Иммуноглобулиновую природу выявленного моноклонального компонента подтверждают с помощью иммунофиксации разделенных белков специфической поливалентной преципитирующей антисывороткой, направленной против иммуноглобулинов. При подтверждении присутствия моноклонального иммуноглобулина проводится денситометрия и определяется его количественное содержание. Для полноценной идентификации (типирования) моноклонального компонента требуется развернутое исследование с помощью электрофореза и иммунофиксации с развернутой панелью антисывороток против IgG, IgA, IgM, каппа и лямбда цепей. В диагностике и прогнозе учитывают класс выявленного парапротеина, его концентрацию в момент установления диагноза, скорость повышения его концентрации в динамике. Наличие парапротеина является маркером ряда гематоонкологических заболеваний.
Множественная миелома — классическое гематологическое заболевание, обусловленное злокачественной пролиферацией плазмацитов, секретирующих моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) или его фрагменты. Плазматические клетки чаще пролиферируют диффузно в костном мозге, заболевание приводит к остеолитическим поражениям костей, редукции других клеток костного мозга, что ведет к анемии, тромбоцитопении, лейкопении, ингибирует развитие нормальных клонов плазматических клеток. Пациенты могут обращаться с локальными симптомами патологии костей (боли, переломы) или неспецифичными симптомами (потеря веса, анемия, кровотечения, повторные инфекции или почечная недостаточность). У большинства больных на момент установления диагноза концентрация парапротеина превышает 25 г/л.
При миеломе, парапротеин в сыворотке крови чаще всего представлен IgG (60%), реже IgA (20%) и около 20% приходятся на миелому Бенс-Джонса, связанную с продукцией свободных легких цепей каппа или лямбда (20%), которые могут быть обнаружены в моче. Иногда при миеломе может отмечаться биклональный парапротеин, представленный иммуноглобулинами разных классов или одного класса, но содержащий легкие цепи разных классов. Редко отмечается IgD и IgE миелома. Определение концентрации парапротеина используют для контроля эффективности лечения миеломы, такой мониторинг при миеломе на фоне терапии должен осуществляться каждые 3 месяца. Если содержание парапротеина снизилось ниже детектируемого, повторное измерение целесообразно проводить через 6 или 12 месяцев.
Макроглобулинемия Вальденстрема — представляет собой лимфому с гиперпродукцией моноклонального IgM. Лимфоплазмацитарные опухолевые клетки, с характерным иммунофенотипом диффузно распределены в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. Высокая концентрация моноклонального IgM часто превышает 30 г/л и приводит к увеличению вязкости крови и ряду клинических проявлений, включающих спутанность сознания, слепоту, склонность к кровоточивости, сердечную недостаточность и гипертензию. При макроглобулинемии часто отмечается парапротеинемическая полинейропатия, холодовая гемолитическая анемия и криоглобулины. При других разновидностях лимфом и хроническом лимфолейкозе, парапротеины класса IgM отмечаются у 20% больных, однако концентрация парапротеина обычно ниже, чем 30 г/л.
Болезнь тяжёлых цепей (болезнь Франклина) — сопровождается синтезом только тяжёлой цепи IgG-гамма, без сопутствующей легкой цепи. Это крайне редкое заболевание проявляется отеком мягкого неба и лимфоидной инфильтрацией. Также редко отмечается болезнь тяжелых цепей альфа, при которой возникает хроническая диарея, нарушение всасывания, обусловленные лимфоидной инфильтрацией стенки кишки.
Моноклональный парапротеин может быть обнаружен при ряде неопухолевых заболеваний, в частности, при эссенциальной криоглобулинемии (чаще IgM), парапротеинемической хронической полинейропатии, холодовой гемолитической анемии, АL-амилоидозе почек (свободные цепи лямбда), и внутренних органов, болезни отложения легких цепей. Парапротеин в сыворотке крови отмечается также при болезни Кастелмана (IgM/лямбда), POEMS-синдроме (полинейропатия с органной мегалией) и микседематозном лишае (IgG/каппа).
Интерпретация результатов
Единицы измерения (в случае выявления): г/л
Референсные значения: парапротеина в сыворотке крови не обнаружено.