редко угрожающее жизни состояние тест
Жизнеугрожающие состояния
Неотложные меры само- и взаимопомощи при развитии острых жизнеугрожающих состояний.
Настоящая информация направлена на предупреждение и снижение вероятности смертельных исходов при жизнеугрожающих состояниях. В ней описываются признаки опасных состояний, в отношении которых следует проявлять особую настороженность, приводятся приемы доврачебной помощи в период ожидания приезда врача скорой медицинской помощи.
Прежде, чем приступить к описанию жизнеугрожающих состояний, необходимо упомянуть о возможности оценить риск развития сердечно-сосудистого заболевания у себя или своих родственников: наиболее оптимально использовать шкалу SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), которая приводится в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Помните:
Сердечный приступ (инфаркта миокарда)
Характерные признаки сердечного приступа (инфаркта миокарда):
При подозрении на развитие сердечного приступа даже при слабой или умеренной интенсивности этих признаков при их длительности, сохраняющейся более 5 минут необходимо:
Острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт).
Факторы риска развития ишемического инсульта:
Острая сердечная недостаточность
Характерные признаки острой сердечной недостаточности:
Заподозрить развитие острой сердечной недостаточности нужно, если у человека появились:
При подозрении на развитие острой сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью или болезнью сердца (но не легких или бронхов) необходимо:
Гипертонический криз
Характерные признаки гипертонического криза:
При появлении симптомов гипертонического криза необходимо:
Внезапная смерть
Характерные признаки внезапной смерти:
При подозрении на развитие синдрома внезапной смерти необходимо:
Редко угрожающее жизни состояние тест
РДСВ — респираторный дистресс-синдром взрослых
СКВ — системная красная волчанка
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СРБ — С-реактивный белок
ЩФ — щелочная фосфатаза
ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела
Болезнь Стилла взрослых (БСВ) — редкое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся продолжительной фебрильной лихорадкой, нейтрофильным лейкоцитозом, нестойкой полиморфной сыпью, полиартритом и мультиорганным поражением [1]. В большинстве случаев прогноз БСВ благоприятный. Однако при БСВ возможно развитие потенциально фатального осложнения — гемофагоцитарного синдрома (ГФС), также именуемого гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, или синдромом активации макрофагов, обусловленного массивным выбросом цитокинов из активированных лимфоцитов и макрофагов («цитокиновый шторм»).
Пациентка N., 63 лет, госпитализирована в отделение нефрологии и ревматологии ЦКБ в апреле 2013 г. с практически годовой историей наблюдения в разных ревматологических учреждениях Москвы. За период заболевания отмечались разнообразные клинические симптомы, затруднявшие постановку диагноза. В картине заболевания постоянно отмечались фебрильная лихорадка, слабость и миалгии. По мере появления новых симптомов обсуждались диагнозы геморрагического васкулита, системной склеродермии, дермато/полимиозита, синдрома Шегрена, паранеопластического синдрома. С июня 2012 г. получала глюкокортикостероиды (ГКС), в августе 2012 г. проведена пульс-терапия метипредом 750 мг внутривенно капельно, на курс 5 вливаний с последующим приемом метипреда в дозе от 15 до 40 мг/сут (в преднизолоновом эквиваленте); на фоне терапии отмечена стойкая нормализация температуры тела.
С апреля 2013 г. на фоне приема 4 таблеток метипреда (20 мг в преднизолоновом эквиваленте) отмечено возобновление фебрильной (до 40 °С) лихорадки, появились артралгии, миалгии, прогрессирующее похудание, эфемерная эритематозная сыпь на коже лица и груди, боли в горле. В лабораторных анализах выявлялись лейкоцитоз до 43·10 9 /л, нейтрофилез 95,3% с палочкоядерным сдвигом до 19%, тромбоцитоз 710·10 9 /л, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 110 мм/ч, увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 190 мг/л; иммуноблот на системные заболевания соединительной ткани отрицательный, криоглобулины, ревматоидный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) не обнаружены; увеличение уровня ферритина в сыворотке крови до 5860 нг/мл (норма до 150 нг/мл). При выполнении позитронно-эмиссионной томографии выявлены неспецифическое усиление свечения костей скелета, повышенное накопление фармпрепарата в паренхиме селезенки (SUV 4,5). С диагнозом БСВ госпитализирована в одну из клиник Москвы, где с 11.04 по 13.04 проведена пульс-терапия метипредом 1000 мг внутривенно капельно, на курс 3 вливания, с положительным эффектом. Однако на 3-и сутки после завершения пульс-терапии состояние пациентки резко ухудшилось: возобновилась лихорадка, появилась одышка. Выполнено дополнительное обследование, направленное на поиск очаговой бактериальной инфекции — данных не получено. Проводилась антибактериальная, противогрибковая терапия без эффекта. Продолжен прием метипреда 4 таблетки в сутки (20 мг в преднизолоновом эквиваленте); сохранялась ежедневная потребность в жаропонижающих препаратах (диклофенак, парацетамол и т. п.).
26.04 пациентка госпитализирована в отделение ревматологии и нефрологии ЦКБ. При поступлении предъявляла жалобы на продолжающуюся ежедневную фебрильную лихорадку, слабость, похудение, боли при физической нагрузке в проксимальных группах мышц плечевого и тазового поясов. За неделю до поступления появился непродуктивный редкий кашель, отметила затруднение носового дыхания. При осмотре: пониженного питания, индекс массы тела 18,3 кг/м 2 (похудела на 7 кг за месяц), температура тела 38,6 °С (на фоне антибактериальной терапии и ГКС). Кожный покров бледный, на коже голеней и бедер livedo reticularis, в области «декольте», шеи визуализировалась полиморфная эритематозная сыпь, исчезающая при нормализации температуры тела. Периферической лимфаденопатии не определялось. Одышка с числом дыхательных движений 22—24 в минуту. В легких дыхание жесткое, перкуторно определялось притупление в нижних отделах. Частота сердечных сокращений 98 уд/мин, артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень, селезенка перкуторно не увеличены.
Обсуждался диагноз лимфопролиферативного заболевания, онкопатологии. При мультиспиральной компьютерной томографии грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием выявлены двусторонний гидроторакс, умеренная гепатоспленомегалия, внутригрудная и внутрибрюшная лимфаденопатия. Результаты проточной цитофлуометрии, цитологического и гистологического исследования костного мозга (КМ) позволили отвергнуть диагноз гематологического заболевания. Уровень онкомаркеров (СА 125, СА 19—9, СА 15—3, КЭА) в пределах допустимых значений. Активный инфекционный поиск не дал результатов. При бактериологическом исследовании биологических жидкостей (кровь, моча, мокрота, плевральная жидкость, смывы с бронхов) роста культуры не получено. Не выявлено данных, подтверждающих инфекцию, вызванную аспергиллами, микобактериями, бруцеллами, токсоплазмами, вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ), ВИЧ, вирусами гепатитов В и С, герпес-вирусами 1, 2, 6 и 8-го типов, парвовирусом В19.
Проводилась эмпирическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия — без эффекта. Состояние пациентки прогрессивно ухудшалось: на 7-е сутки нахождения в стационаре отмечались выраженные периферические отеки, двусторонний экссудативный плеврит до 1000 мл, перикардит (по данным эхокардиографии около 400—500 мл); появилась субиктеричность склер, сохранялась фебрильная лихорадка. В лабораторных анализах нарастали признаки цитолиза (АсАТ 637 МЕ/л, АлАТ 145 МЕ/л, билирубин 33,2 мкмоль/л, прямой билирубин 17,5 мкмоль/л), отмечено увеличение уровня γ-ГТ 589,4 МЕ/л, ЛДГ 4178 МЕ/л, креатинина 236,6 мкмоль/л, калия 5,0 ммоль/л, снижение общего белка 45,6 г/л, альбумина 18,4 г/л. Выявлены нарушения в системе гемостаза по типу синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС): D-димеры более 45 000 мкг/л (норма до 550 мкг/л). Предположен диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома. Однако совокупность клинических признаков в сочетании с увеличением уровня прокальцитонина до 13,5 нг/мл и отсутствие морфологического подтверждения гемофагоцитоза при исследовании КМ по-прежнему не позволяли полностью отвергнуть диагноз сепсиса.
В связи с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), гипотонии пациентка переведена в отделение реанимации. Проведение интенсивной терапии, включая трансфузии свежезамороженной плазмы, было неэффективным. Пациентка скончалась от прогрессирующей полиорганной недостаточности на 3-и сутки нахождения в условиях отделения реанимации при нарастании клинических проявлений синдрома ДВС (кровоточивость слизистых оболочек верхних дыхательных путей, ротоглотки, желудочно-кишечного тракта).
При аутопсии на макроскопическом уровне отмечены лишь гепатоспленомегалия и признаки полисерозита (фибринозный перикардит, серозный плеврит, асцит). При микроскопическом исследовании выявлена картина фагоцитоза в тканях печени, легких (см. рисунок), КМ, отмечены морфологические признаки серозного полиартрита, очагового межуточного экссудативного миокардита и нефрита (лимфоцитарная инфильтрация). Установлен диагноз вторичного ГФС у больной с БСВ.
Биоптаты печени (окраска гематоксилином и эозином, ув. 400). а — мелкокапельный жировой гепатоз. Стрелками указаны лимфоцитарные клетки в состоянии гемофагоцитоза в портальных трактах [2]; б — мелкокапельная и крупнокапельная жировая дистрофия. Портальные некрозы гепатоцитов. Макрофаги в стадии фагоцитоза лейкоцитов. ЦКБ УДП РФ, патолого-анатомическое отделение, к.м.н. И.Н. Шестакова.
ГФС объединяет группу редких не злокачественных, но угрожающих жизни расстройств, обусловленных массивным высвобождением цитокинов из активированных лимфоцитов и макрофагов [3].
Традиционно выделяют первичный (генетический или семейный) и вторичный (реактивный) ГФС. Вторичный ГФС ассоциирован с широким рядом заболеваний, основные из которых лимфопролиферативные заболевания и солидные опухоли, инфекционные заболевания вирусной (ВЭБ, ЦМВ, парагрипп и др.), бактериальной (в том числе туберкулез) и грибковой этиологии, а также диффузные заболевания соединительной ткани [4].
В группе ревматических заболеваний, угрожающих по развитию ГФС, наибольшее значение имеют ювенильный ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и БСВ; описаны также случаи ГФС у пациентов с РА, синдромом Шегрена, дерматомиозитом, болезнью Кавасаки, смешанным заболеванием соединительной ткани и системным склерозом. По данным метаанализа, проведенного M. Ramos-Casals и соавт. [4], с января 1974 г. по сентябрь 2011 г. описано 2197 случаев развития ГФС у взрослых, из них лишь 54 случая среди пациентов с БСВ.
К наиболее типичным проявлениям ГФС относятся лихорадка (длительностью более 7 дней и пиками более 38,5 °С), спленомегалия, би- или панцитопения, цереброменингеальные симптомы, кожные высыпания, лимфаденопатия, желтуха и отеки [5]. Лабораторные изменения включают повышение в крови уровня ферритина, триглицеридов, трансаминаз и/или билирубина, коагулопатии, снижение уровня фибриногена, общего белка крови и натрия [6]. К характерным признакам ГФС относится также низкая активность NK-клеток и высокий уровень α-цепей растворимого рецептора интерлейкина (ИЛ)2 (растворимого CD25) в сыворотке и спинномозговой жидкости. Все клинические и лабораторные признаки ГФС могут быть объяснены высоким уровнем цитокинов и инфильтрацией органов активированными лимфоцитами и гистиоцитами.
В 1991 г. группа по изучению гистиоцитоза опубликовала первое руководство по диагностике ГФС, которое исправлено и дополнено в 2004 г. [7—9].
Диагностические критерии ГФС 2004 г. (диагноз при 5 из 8 критериев)
Однако не все пациенты с аутоиммунными заболеваниями и синдромом активации макрофагов полностью удовлетворяют диагностическим критериям ГФС [6].
В случае болезни Стилла (как у взрослых, так и у детей) ранняя диагностика ГФС часто представляет трудную задачу. При этом заболевании основными лабораторными изменениями являются высокий уровень лейкоцитов, тромбоцитов, фибриногена и СОЭ. Снижение данных параметров, исходно повышенных (даже без достижения патологически низкого уровня), уже может свидетельствовать о развивающемся ГФС [10]. Как правило, цитопения и гипофибриногенемия у пациентов с БСВ и ювенильным РА выявляется на поздних стадиях, когда лечение становится малоэффективным [11].
Ряд симптомов, таких как лимфаденопатия, спленомегалия и гиперферритинемия, характерны как для ГФС, так и для болезни Стилла высокой активности. Фебрильная лихорадка, лейкоцитоз и высокий уровень СРБ, а порой и прокальцитонина [12] обусловливают необходимость дифференциальной диагностики также с сепсисом (табл. 1) [13].
Таблица 1. Сравнение частых клинических симптомов и лабораторных изменений при БСВ, сепсисе, ГФС [12]
Морфологическое подтверждение гемофагоцитоза не является облигатным диагностическим критерием, но может быть особенно важным при дифференциальной диагностике с сепсисом, так как применение цитостатических препаратов при неисключенном диагнозе сепсиса столь же фатально, как и отсутствие терапии ГФС.
Ключевым моментом в постановке диагноза ГФС является обнаружение гемофагоцитов в любом из органов ретикуло-эндотелиальной системы — в КМ, печени, лимфатических узлах или селезенке. Однако на ранней стадии развития заболевания гемофагоцитоз может отсутствовать, а рекомендуемое как наиболее доступное исследование КМ в таком случае окажется неинформативным [10]. Выявление гемофагоцитов в ткани печени также в соответствии с критериями позволяет подтвердить диагноз ГФС [14]. В исследовании C. De Kerguenec и соавт. [15] 30 пациентам с подтвержденным при исследовании КМ ГФС также выполнена пункционная биопсия печени. В 100% при морфологическом исследовании обнаружены гемофагоциты, а у 50% также установлен диагноз этиологического заболевания (лимфома, лейкемия, туберкулез и др.), в том числе у 8 пациентов с неспецифическими изменениями КМ [15].
При оценке клинико-лабораторных симптомов у нашей пациентки отмечена схожесть совокупности симптомов с серией наблюдений морфологически подтвержденного ГФС у больных с БСВ, выполненной J.-B. Arlet и соавт. [16] (табл. 2). Ретроспективный анализ динамики лабораторных изменений с начала апреля (на фоне постоянной фебрильной лихорадки) выявил тенденцию к снижению уровня лейкоцитов (с 43·10 9 до 11·10 9 /л), тромбоцитов (с 710·10 9 до 110·10 9 /л), СОЭ от 110 до 20 мм/ч; с сохранением высокого уровня СРБ.
Таблица 2. Клинические симптомы и результаты лабораторных исследований (в сравнении с серией наблюдений гистиоцитоза у больных БСВ, подтвержденного цитологически)
В первую очередь у пациентки проводилась дифференциальная диагностика между инфекционными и злокачественными заболеваниями, особенно лимфопролиферативными. Несмотря на наличие 5 из 8 критериев ГФС (лихорадка, спленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, низкая активность NK-клеток), к сложностям диагностики, затруднявшим верификацию диагноза и выбор тактики лечения, можно отнести следующие:
— длительный предшествующий период лечения ГКС;
— отсутствие обследования, исключающего онкологическую, гематологическую и инфекционную патологию на ранних этапах;
— разрозненные данные анамнеза, ранее проводимых исследований;
— наличие «выпадающих» клинических симптомов: положительный волчаночный антикоагулянт, криоглобулины, livedo reticularis, геморрагические высыпания в анамнезе;
— неспецифические изменения КМ;
— быстрое прогрессирование полиорганной недостаточности;
— высокий уровень прокальцитонина, схожесть клинических симптомов с синдромом системного воспалительного ответа и сепсисом.
Как можно более раннее установление диагноза и быстрое начало адекватной терапии — ключевой момент для благополучного исхода заболевания. Протокол лечения больных с ГФС 2004 г. разработан на основании более чем 20-летнего мирового опыта лечения детей с первичным ГФС. К основным компонентам данного протокола относится применение ГКС, этопозида, циклоспорина, А и иммуноглобулина [8]. Применение генно-инженерных биологических препаратов, включая ингибиторы ИЛ-1, ИЛ-6, α-фактора некроза опухоли (адалимумаб, этанарцепт, инфликсимаб), моноклональные антитела к СD-20-антигену (ритуксимаб), является спорным, так как описаны случаи ГФС, ассоциированного с применением данных препаратов [19—22]. Однако отдельные клинические описания свидетельствуют об успешном применении антагониста рецептора ИЛ-1 (анакинра), моноклональных антител к CD-52 (алемтузумаб) и CD-25 (даклизумаб) в терапии ГФС [23].
Исходы у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и интенсивной терапии
Изучение летальности и факторов риска смерти больных с COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) лечебных учреждений Российской Федерации.
Материалы и методы
Ретроспективное исследование было выполнено в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых пациентов с COVID-19 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. В исследование включали всех пациентов с известными исходами (смерть от любых причин или выздоровление) SARS-CoV-2 пневмонии, осложнившейся острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС), которые были проконсультированы с 16 марта по 3 мая 2020 г. Факторы риска смерти анализировали с помощью многофакторной регрессионной модели Кокса.
В исследование были включены 1522 пациента, 864 (56,8%) мужчины и 658 (43,2%) женщин. Медиана возраста – 62 года. 922 (60,6%) больных находились в ОРИТ стационаров Москвы и Московской области, 600 (39,4%) – лечебных учреждений в 70 регионах Российской Федерации. У 995 (65,4%) больных диагноз SARS-CoV-2 инфекции был подтвержден с помощью ПЦР. Умерли 995 (65,4%) пациентов, выжили 527 (34,6%). Основными причинами смерти были ОРДС (93,2%), серКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2020, 29 (3) дечно-сосудистые осложнения (3,7%) и тромбоэмболия легочной артерии (1,0%). Летальность была низкой у пациентов, находившихся на оксигенотерапии (10,1%), и значительно повышалась у больных, которых приходилось переводить на неинвазивную (36,8%) или инвазивную (76,5%) вентиляцию легких. Риск смерти увеличивался с возрастом и в возрастных группах старше 50 лет у мужчин был достоверно выше, чем у женщин. В однофакторных моделях заболеваниями, ассоциировавшимися с развитием летального исхода, были артериальная гипертония, ИБС, инсульт, фибрилляция предсердий, сахарный диабет 2 типа, ожирение и солидные опухоли, однако в многофакторной модели, построенной по всем признакам с коррекцией по полу и возрасту, статистическое значение сохранили только ИБС (отношение рисков [ОР] 1,257, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,064-1,485, p=0,007), сахарный диабет 2 типа (ОР 1,300, 95% ДИ 1,131-1,494, p Заключение
Основными факторами риска смерти больных с COVID-19, переведенных в ОРИТ для респираторной поддержки, были тяжесть ОРДС, прежде всего необходимость в ИВЛ, пожилой возраст, мужской пол, а также ИБС, ожирение и сахарный диабет 2 типа.
Вдекабре 2019 г. в Китае началась вспышка инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) и получившей название COVID-19 (Coronavirus disease 2019) [1]. В течение последующих 6 мес общее число подтвержденных случаев новой коронавирусной инфекции в мире превысило 18 млн и продолжает быстро увеличиваться, особенно в США, странах Южной Америки и Индии. Только в июле 2020 г. в мире было зарегистрировано более 7 млн новых случаев SARS-CoV-2 инфекции. Хотя санитарно-эпидемиологические меры, которые в том или ином объеме предпринимаются во всех странах, охваченных пандемией COVID-19, позволяют ограничить распространение инфекции, их неизбежное ослабление сопровождается новым ростом заболеваемости (“второй волной»). В связи с этим основные надежды в борьбе с пандемией связывают с вакцинацией. В настоящее время в различных странах, включая Россию, разрабатываются почти 200 вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2 [2]. Недавно были опубликованы обнадеживающие результаты клинических исследований 1-2 фазы вакцин, разработанных в России, Великобри тании, США или Китае 4. В рандомизированном контролируемом исследовании у 1077 здоровых добровольцев в возрасте 18-55 лет однократное введение рекомбинантной векторной вакцины ChAdOx1, содержащей ген белка S( spike) SARS-CoV-2 (университет Оксфорда, Великобритания), вызывало образование нейтрализующих антител в достаточном титре в 91% случаев и Т-клеточный ответ в 100% [4]. Достигнутый эффект сохранялся через 56 дней. Вакцинация часто вызывала развитие местных и общих нежелательных реакций, однако они не были тяжелыми и обычно контролировались парацетамолом. В августе 2020 г. в Российской Федерации была зарегистрирована первая отечественная вакцина против SARS-CoV-2, которая состоит из двух рекомбинантных аденовирусных векторов, несущих ген белка S вируса SARS-CoV-2. В двух открытых неконтролируемых исследованиях 1/2 фазы у 76 здоровых добровольцев введение вакцины вызывало мощный гуморальный и клеточный ответ и хорошо переносилось [6]. Основными нежелательными явлениями были боль в месте инъекции (58%), повышение температуры тела (50%), головная боль (42%), астения (28%) и боль в мышцах и суставах (24%). Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировали.
У большинства больных COVID-19 характеризуется легким или бессимптомным течением, однако у части пациентов наблюдается развитие вирусной пневмонии, которая может осложниться острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС) и полиорганной недостаточностью [7]. В Китае доля пациентов, которым потребовался перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для респираторной поддержки, среди госпитализированных больных с COVID19 варьировалась от 5% до 32% [8,9], в Ломбардии (Италия) в ОРИТ были госпитализированы 9% из 17713 пациентов с подтвержденной SARS-CoV-2 инфекцией [10], а в Чикаго (США) – 6,1% из 8673 больных [11] По данным исследований, проводившихся в Китае и других странах, риск более тяжелого течения COVID-19 выше у людей старшего возраста, страдающих различными сопутствующими заболеваниями, прежде всего сердечно-сосудистыми, сахарным диабетом и ожирением 15. Сходные результаты были получены в нашем ретроспективном исследовании, в которое были включены более 1000 пациентов с тяжелой и крайней тяжелой SARS-CoV-2 пневмонией, госпитализированных в ОРИТ лечебных учреждений Российской Федерации для респираторной поддержки [17]. Около половины из них были в возрасте старше 60 лет, а более чем у 2/3 пациентов имелись различные сопутствующие заболевания, в том числе артериальная гипертония и другие сердечно-сосудистые болезни, сахарный диабет, ожирение и др. У каждого пятого больного с тяжелым течением COVID-19 наблюдалось раннее развитие септического шока, факторами риска которого были возраст старше 50 лет и наличие трех сопутствующих заболеваний [18]. Мы не анализировали летальность больных в российских ОРИТ, так как исследование проводилось вскоре после начала вспышки SARS-CoV2 инфекции в Российской Федерации, а исходы заболевания у большинства пациентов еще не были известны вследствие непродолжительного срока наблюдения. Необходимо отметить, что в регулярно публикуемые статистические показатели включают данные о летальности больных только с подтвержденной SARS-CoV-2 инфекцией, в то время как у значительной части госпитализированных пациентов со средне-тяжелым или тяжелым течением COVID-19 результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) оказываются отрицательными, а диагноз устанавливают на основании клинической картины, эпидемиологического анамнеза и данных компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. В нашей когорте доля таких пациентов составила около 40% [17]. Соответственно, исследования, которые проводятся в обычной клинической практике, позволяют получить более точное представление об исходах COVID-19.
Целью настоящего ретроспективного исследования было изучение летальности и факторов риска смерти больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ лечебных учреждений Российской Федерации.
Материал и методы
Ретроспективное исследование было выполнено в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Анализировали заявки на консультацию больных с тяжелым течением COVID-19, поступавшие в центр по интернет из ОРИТ лечебных учреждений Москвы, Московской области и других регионов Российской Федерации. В исследование включали всех пациентов с COVID-19, которым потребовалась респираторная поддержка, независимо от результата ПЦР. Если результаты вирусологического исследования были отрицательными, сомнительными или отсутствовали, то диагноз устанавливали на основании клинических признаков острой респираторной инфекции, осложнившейся острой дыхательной недостаточностью, в сочетании с характерными данными компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки при отсутствии других этиологических факторов [19].
На основании полученных заявок оценивали демографические показатели, сопутствующие заболевания (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца [ИБС], инсульт, фибрилляция предсердий, ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматические аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, диагностированные в течение последних 5 лет, гемобластозы, ВИЧ-инфекция), данные КТ легких, уровень респираторной поддержки (оксигенотерапия, неинвазивная вентиляция легких [НИВЛ], искусственная вентиляция легких [ИВЛ] без признаков септического шока, ИВЛ в сочетании с септическим шоком [полиорганная недостаточность и необходимость в вазопрессорной поддержке]). Критериями диагноза ИБС считали острый инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях (стентирование или аорто-коронарное шунтирование) в анамнезе. Хроническую сердечную недостаточность не учитывали в связи с высокой вероятностью гипердиагностики этого состояния. Ожирение диагностировали на основании индекса массы тела: 2 – нормальная масса тела, 25,0-29,9 кг/м 2 – избыточная масса тела, 30,0-34,9 кг/м 2 – ожирение 1 степени, 35,039,9 кг/м 2 – 2 степени и ≥40,0 кг/м 2 – 3 степени. При анализе частоты ревматических заболеваний учитывали только аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, системные васкулиты. Степень выраженности изменений на КТ легких оценивали с учетом распространенности и характера поражения [17].
Исходы (смерть или выздоровление) определяли с помощью базы данных COVID-19, которая создана в Российской Федерации по решению Министерства здравоохранения. В эту базу данных включается информация о всех пациентах, у которых установлен диагноз COVID-19, в том числе вероятный. Если исход заболевания в базе данных не был зафиксирован, то запрашивали соответствующее лечебное учреждение. Пациентов, у которых продолжалась респираторная поддержка на момент анализа, в исследование не включали.
Статистический анализ. Описательный статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 22 (IBM Corporation, США). Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Данные для количественных показателей представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (при нормальном распределении) или в виде медианы и межквартильного размаха (при отклонении распределения от нормального). Данные для качественных переменных представлены в виде абсолютных значений и доли в процентах. Медианы количественных показателей сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни (при сравнении двух групп). Сравнение групп по качественным признакам проводилось с помощью критерия χ2-Пирсона (при количестве наблюдений в группе ≥10) и точного критерия Фишера (при количестве наблюдений в группе
Результаты
Демографические показатели. Федеральный дистанционный консультативный центр анестезиологии и реаниматологии для взрослых на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова был создан по приказу Минздрава РФ 16 марта 2020 г. С этого времени в центр ежедневно поступает по 100-180 заявок на консультацию больных с диагнозом COVID-19, госпитализированных в ОРИТ. В целом на 16 августа 2020 г. в центре проконсультированы 11829 больных, в том числе 3100 из Москвы, 909 из Московской области и 7820 из других регионов Рос сийской Федерации. Из этой когорты были отобраны первые 1522 пациента с известными исходами, которые были проконсультированы до 3 мая 2020 г. Наблюдение за пациентами с момента госпитализации в инфекционный стационар до развития конечной точки (летальный исход или выписка из стационара) проводили до 7 июля 2020 г. Медиана длительности наблюдения составила 16 (9; 27) дней.
Доля мужчин среди обследованных больных несколько превышала долю женщин (табл. 1). Женщины были достоверно старше мужчин (средний возраст 64,4±13,4 и 59,1±13,8 лет, соответственно; р ТАБЛИЦА 1. Демографические и клинические показатели 1522 больных с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ
Клиническая характеристика пациентов. У всех больных наблюдалась картина ОРДС в виде двусторонней полисегментарной пневмонии 3-4 стадии и острой дыхательной недостаточности, требовавшей респираторной поддержки. Примерно 80% больных были переведены на ИВЛ в связи с нарастающей острой дыхательной недостаточностью, которую не удавалось контролировать оксигенотерапией или НИВЛ. Почти у каждого пятого пациента отмечено развитие септического шока, характеризовавшегося полиорганной недостаточностью и необходимостью в вазопрессорной поддержке. Доля пациентов, находившихся на ИВЛ, в Москве и Московской области была выше (86,5% и 88,5%), чем в других регионах Российской Федерации (66,3%), а доля больных, которым потребовалась только оксигенотерапии, в московском регионе была, наоборот, в несколько раз ниже (4,9%, 8,2% и 24,7%, соответственно).
У большинства больных имелись различные сопутствующие заболевания. Чаще всего встречались артериальная гипертония (59,5%), сахарный диабет 2 типа (26,7%) и ожирение (26,0%), несколько реже – ИБС (15,4%), инсульт в анамнезе (7,4%), фибрилляция предсердий (10,6%) и ХОБЛ (5,1%). Частота других заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, злокачественных новообразований, ревматических аутоиммунных заболеваний и ВИЧ-инфекций была низкой и не превышала 5%.
У 363 (23,9%) пациентов не были выявлены сопутствующие заболевания, у 395 (26,0%) – имелось по крайней мере одно заболевание, у 383 (25,3%) – два, у 379 (24,9%) – три и более.
Выживаемость пациентов. За период наблюдения умерли 995 (65,4%) пациентов, выжили 527 (34,6%). Медиана выживаемости пациентов, рассчитанная методом Каплана-Майера, составила 17 (15,7; 18,2) дней (рис. 1). С момента госпитализации в стационар 14- и 28-дневная выживаемость пациентов равнялась 56,0% и 36,4%, соответственно. В Москве за период наблюдения умерли 551 (74,5%) из 740 человек, в Московской области – 143 (78,6%) из 182, в других регионах – 301 (50,2%) из 600.
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке
Причины летального исхода включали в себя ОРДС (93,2%), сердечно-сосудистые осложнения (3,7%), тромбоэмболию легочной артерии (1,0%), осложнения онкологических заболеваний (0,9%), “септические» осложнения (0,7%), осложнения цирроза печени (0,3%), осложнения ВИЧ-инфекции (0,1%) и туберкулез (0,1%).
Летальность пациентов, находившихся на оксигенотерапии, составила 10,1% (20/199), НИВЛ – 36,8% (35/95), ИВЛ – 76,5% (940/1228). Самой высокой летальность была среди пациентов, у которых имелись признаки септического шока – 86,6% (246/284). Медиана длительности ИВЛ у умерших пациентов равнялась 6 (3; 12) дней, а медиана длительности ИВЛ до экстубации у выживших пациентов – 13 (7; 21) дней. Среди пациентов, у которых диагноз SARS-CoV-2 инфекции, был подтвержден и не был подтвержден с помощью ПЦР, летальность не отличалась – 63,5% и 68,9%, соответственно.
Рис. 2. Отношение рисков смерти у пациентов различного возраста по сравнению с пациентами в возрасте моложе 50 лет
Факторы риска смерти. Пациенты, у которых наступил летальный исход, были старше выживших больных (табл. 2). В регрессионной модели Кокса риск смерти у пациентов старше 50 лет был достоверно выше, чем у больных более молодого возраста, и достигал максимума у пациентов старше 70 лет (рис. 2). Выживаемость в значительной степени зависела как от возраста, так и от пола. Среди пациентов старше 50 лет выживаемость у мужчин была достоверно ниже, чем у женщин, однако среди пациентов в возрасте ≤50 лет выживаемость не различалась у мужчин и женщин (рис. 3).
Рис. 3. Выживаемость пациентов пациентов с тяжелой SARS-CoV-2 пневмонией в зависимости от возраста и пола
| Параметры | Выжившие (n=527) | Умершие (n=995) | p | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Возраст, лет; Me (IQR) | 56 (48; 64) | 65 (56; 74) | ТАБЛИЦА 3. Отношение рисков смерти, рассчитанное в регрессионной модели Кокса для сопутствующих заболеваний| Фактор | Исходная модель | Модель 1 | Модель 2 | ОР; 95% ДИ | p | ОР; 95% ДИ | p | ОР; 95% ДИ | p | Примечание: Исходная модель: однофакторный анализ; *анализ двух признаков совместно – пол и возраст; Модель 1: многофакторный анализ каждого признака по отдельности с коррекцией по полу и возрасту; Модель 2: многофакторный анализ по всем признакам с коррекцией по полу и возрасту | | |||||||||
| Пол (мужской) | 1,167; 1,029-1,324 | 0,016 | 1,358*; 1,194-1,545 |  Рис. 4. Отношение рисков смерти пациентов в зависимости от числа сопутствующих заболеваний | |||||||||||||||||||
Лабораторные показатели. У умерших пациентов количество лейкоцитов, нейтрофилов и содержание глюкозы в крови были выше, чем у выживших больных, а количество тромбоцитов и сывороточное содержание альбумина оказалось ниже (табл. 4). В то же время концентрации С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и D-димера достоверно не отличались между двумя группами. Частота острого повреждения почек (ОПП) была достоверно выше в группе умерших пациентов (26,7% и 8,5%, соответственно; p 
Рис. 5. Отношение рисков смерти взависимостиотисходнойСКФ, рассчитанной по формуле CКD-EPI
| Параметры | Все пациенты | Выжившие | Умершие | p | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Гемоглобин, г/л | 126 (110; 136), n=449 | 132 (119; 145), n=158 | 125 (110; 135), n=219 | 0,859 | ||||||||||||
| Лейкоциты, ×10 9 /л | 8,1 (5,6; 11,8), n=595 | 7,2 (5,0; 9,9), n=227 | 9,0 (6,3; 12,6), n=368 | 9 /л | 0,9 (0,6; 1,3), n=519 | 1,0 (0,6; 1,3), n=190 | 0,9 (0,6; 1,3), n=329 | 0,167 | ||||||||
| Нейтрофилы, ×10 9 /л | 6,2 (3,9; 8,8), n=351 | 5,3 (3,6; 7,6), n=139 | 6,9 (4,3; 9,3), n=212 | 0,001 | ||||||||||||
| Тромбоциты, ×10 9 /л | 235 (170; 293), n=371 | 191 (144; 268), n=198 | 180 (132; 244), n=304 | 0,050 | ||||||||||||
| Альбумин, г/л | 32,0 (27,9; 36,9), n=278 | 33,1 (28,8; 37,1), n=97 | 31,0 (27,0; 35,7), n=181 | 0,010 | ||||||||||||
| Глюкоза, ммоль/л | 7,3 (5,8; 9,9), n=436 | 6,9 (5,6; 8,5), n=164 | 7,7 (5,9; 10,8), n=272 | 0,001 | ||||||||||||
| СРБ max, мг/л | 131,0 (72,8; 209,0), n=218 | 117,5 (42,0; 207,0), n=86 | 133,5 (96,0; 212,0), n=132 | 0,231 | ||||||||||||
| Фибриноген, г/л | 5,1 (3,9; 7,2), n=234 | 5,1 (4,0; 7,3), n=100 | 5,3 (3,9; 7,1), n=134 | 0,866 | ||||||||||||
| Д-димер, нг/мл | 820 (384; 2348), n=95 | 727 (381; 1957), n=36 | 930 (426; 2682), n=59 | 0,485 | ||||||||||||
| Поражение почек, n (%) | 335/587 (57,1) | 83/210 (39,5) | 252/377 (66,8) | 2 | 64,6 (43,7; 84,0), n=531 | 76,7 (61,0; 92,4), n=197 | 57,0 (36,5; 77,4), n=334 | 2 | 59,0 (36,0; 80,8), n=510 | 75,3 (56,0; 89,4), n=193 | 46,9 (27,5; 72,2), n=317 | Поражение печени, n (%) | 283/1201 (23,6) | 85/433 (19,6) | 198/768 (25,8) | 0,090 |
| АЛТ max, ед/л | 41,1 (28,1; 73,0), n=515 | 43,0 (29,2; 76,0), n=194 | 40,0 (27,3; 69,0), n=321 | 0,320 | ||||||||||||
| АСТ max, ед/л | 56,0 (39,0; 93,0), n=500 | 53 (36,0; 83,5), n=189 | 58,0 (40,0; 101,7), n=311 | 0,040 | ||||||||||||
| Общий билирубин, мкмоль/л | 13 (9; 20), n=88 | 12 (8; 15), n=33 | 14 (9; 27), n=55 | 0,072 | ||||||||||||
| ЛДГ max, ед/л | 619 (418; 875), n=179 | 511,6 (375; 694), n=56 | 675 (495;994), n=123 | 0,003 |
Обсуждение
В нашем исследовании летальность у 1522 больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ лечебных учреждений Российской Федерации, составила 65,4%. В течение первых 14 дней после госпитализации в инфек ционный стационар умерли 44,0% больных, а в течение 28 дней – 63,6%. В качестве причины смерти у 93% больных был указан ОРДС. Летальность была низкой (10,1%) у пациентов, находившихся на оксигенотерапии, однако она значительно увеличивалась при прогрессирующем течении заболевании и достигала 76,8% у больных, которых приходилось переводить на ИВЛ. Самой высокой летальность (86,6%) была у пациентов с септическим шоком, характеризовавшися полиорганной недостаточностью и необходимостью в вазопрессорной поддержке. Следует отметить, что у больных с тяжелым течением COVID-19 именно вирус, а не вторичные бактериальные инфекции является ведущей причиной развития сепсиса и септического шока [20]. В пользу этого свидетельствуют раннее развитие септического шока у значительной части пациентов [18] и отрицательные результаты бактериологического исследования крови и выделений из нижних дыхательных путей более чем у 75% больных сепсисом, развившимся на фоне COVID-19 [21].
В исследованной когорте летальность больных, госпитализированных в ОРИТ, была практически одинаковой в Москве и Московской области (74,5% и 78,6%, соответственно) и существенно ниже (50,2%) в других регионах России. Вероятно, это объяснялось тем, что в Московском регионе, где было зарегистрировано максимальное число случаев SARS-CoV-2 инфекции, в ОРИТ переводили пациентов с наиболее тяжелым течением пневмонии, прежде всего нуждавшихся в ИВЛ. Так, частота ИВЛ у больных, поступивших в ОРИТ лечебных учреждений Москвы и Московской области, превышала 85%, в то время как в других регионах России только около 66% больных, переведенных в ОРИТ, нуждались в ИВЛ, а примерно 25% пациентов получали оксигенотерапию.
Для достоверного диагноза SARS-CoV-2 инфекции необходим положительный результат ПЦР, однако в исследованной когорте примерно у трети пациентов диагноз не удалось подтвердить с помощью вирусологического исследования. Тем не менее, во всех этих случаях наличие COVID-19 не вызывало сомнения и подтверждалось как клиническими данными (острая респираторная инфекция, осложнившаяся острой дыхательной недостаточностью, при отсутствии других возможных этиологических факторов), так и типичными результатами КТ органов грудной клетки (двусторонние зоны “матового стекла» ± зоны консолидации и ретикулярные изменения легких). Высокие чувствитель
ность и специфичность КТ органов грудной клетки в диагностике SARS-CoV-2 инфекции подтверждаются результатами исследований, проводившихся в других странах 23. Летальность больных с подтвержденным и неподтвержденным диагнозом SARS-CoV-2 инфекции в нашем исследовании была практически одинаковой.
Хотя пандемия COVID-19 продолжается уже более полугода, данные о летальности больных, которым потребовалась госпитализация в ОРИТ, остаются ограниченными. P. Quah и соавт. провели мета-анализ 15 исследований, в которых оценивали летальность у 3798 больных с COVID-19, поступивших в ОРИТ [25]. Эти исследования проводились в разных странах, в том числе в Китае, США, Италии, Испании, Германии, Дании и Великобритании. Большинство из них были небольшими и включали в себя не более 100 пациентов. В целом летальность составила всего 25,7%, однако более половины больных оставались в ОРИТ на момент публикации, поэтому очевидно, что приведенный показатель является заниженным и его не следует сравнивать с таковым в нашем исследовании, в которое включали только пациентов с известными исходами SARS-CoV-2 пневмонии. Например, в самом крупном итальянском исследовании, в которое были включены более 1500 больных с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ, на момент анализа летальность равнялась 26%, однако 58% больных продолжали лечение в ОРИТ, и только 16% пациентов были выписаны [10]. В исследованной нами когорте летальность увеличилась с 44% через 14 дней до 63% через 28 дней. Необходимо также учитывать и различную частоту ИВЛ, которая варьировалась от 35,4% в китайских исследованиях до 89,3% в исследованиях, проведенных в США. В целом частота ИВЛ в исследованиях, включенных в мета-анализ, была ниже (70%), чем в российской когорте (около 80%). В другом мета-анализе были обобщены результаты 24 наблюдательных исследований в целом у 10150 пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ в лечебных учреждениях Азии, Европы и Северной Америки [26]. Летальность варьировалась от 0 до 84,6% и в среднем составила 41,6%. Следует отметить, что только в 7 исследованиях исходы были известны у всех больных, причем только в одно из них было включено достаточно количество больных (n=371), в то время как в остальных оно варьировалось от 1 до 50 (в целом 80). В более крупном исследовании, проводившемся в НьюЙорке, летальность в ОРИТ достигла 78% [27]. Кроме того, авторы мета-анализа не оценивали тяжесть пациентов, поступивших в ОРИТ, в частности частоту ИВЛ.
В опубликованных ранее исследованиях также была выявлена ассоциация между сахарным диабетом и более тяжелым течением COVID-19. Например, в крупном американском исследовании (n=7162) частота сахарного диабета у пациентов, поступивших в ОРИТ, была в несколько раз выше, чем у больных, которым не потребовалась госпитализация [42]. Сходные данные были получены в другом американском исследовании [15]. В итальянском исследовании у 373 госпитализированных больных с COVID-19 сахарный диабет ассоциировался с достоверным увеличением риска летального исхода (относительный риск 1,56; 95% ДИ 1,05-2,02) [43].
ХОБЛ и бронхиальная астма в исследованной нами когорте больных с тяжелым течением COVID-19 встречались реже (5,1% и 2,3%, соответственно), чем в общей российской популяции [44]. Результаты метаанализа 6 исследований у 1558 больных COVID-19 показали, что ХОБЛ является независимым фактором риска прогрессирования SARS-CoV-2 инфекции [45]. В нашем исследовании частота ХОБЛ у умерших пациентов примерно в два раза превышала таковую у выживших. Тем не менее, роль этого заболевания как фактора риска смерти у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, не была подтверждена при многофакторном анализе.
Низкая частота бронхиальной астмой у пациентов с COVID-19 была отмечена и в других исследованиях [46]. S. Lovinsky-Desir и соавт. показали, что наличие бронхиальной астмы у больных с COVID-19 не сопровождалось ухудшением прогноза независимо от возраста, наличия ожирения или других сопутствующих заболеваний [47]. В нашем исследовании частота бронхиальной астмы у умерших и выживших пациентов была одинаковой. Высказано предположение, что особенности иммунного ответа у пациентов с бронхиальной астмой или терапия ингаляционными глю ко кор ти костероидами могут препятствовать более тяжелому течению SARS-CoV-2 пневмонии [46,48], хотя благоприятный эффект последних вызывает сомнение. Бронхиальная астма часто асоциируется с увеличением количества эозинофилов, которые обладают как провоспалительными эффектами, так и иммунорегулирующей противовирусной активностью. Однако в настоящее время нет данных о том, что эозинофилы оказывают защитное действие или, наоборот, способствуют поражению легких при SARS-CoV-2 инфекции, хотя эозинопения позволяет предсказать более тяжелое течение заболевания [49]. В нашей когорте абсолютное число эозинофилов в крови было ниже 0,02 × 109/л у большинства больных, госпитализированных в ОРИТ, а случаев эозинофилии крови мы не зарегистрировали [50].
Частота других сопутствующих заболеваний, которые теоретически могут повысить риск смерти больных с тяжелым течением COVID-19, в том числе злокачественных опухолей, гемобластозов, ревматических аутоиммунных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.) и ВИЧинфекции, в исследованной когорте была низкой. У умерших пациентов частота солидных опухолей, диагностированных в течение последних 5 лет, в несколько раз превышала таковую у выживших больных (5,3% и 1,9%, соответственно), однако роль злокачественных новообразований как фактора риска смерти не была подтверждена при многофакторном регрессионном анализе Кокса. Частота аутоиммунных заболеваний, гемобластозов и ВИЧ-инфекции соответствовала таковой в общей популяции и была практически одинаковой у умерших и выживших пациентов.
Мы не анализировали прогностическое значение лабораторных показателей, так как подробные результаты анализов крови и мочи имелись далеко не во всех случаях. Следует отметить, что концентрации СРБ и Dдимера достоверно не отличались между группами выживших и умерших пациентов. Как и следовало ожидать, частота ОПП, которое служит одним из проявлений сепсиса и септического шока, была достоверно выше у умерших больных. В то же время разница частоты повреждения печени между двумя группами не достигла статистической значимости.
Заключение
В российских ОРИТ летальность больных SARS-CoV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержки, составила в среднем 65,4%. Летальность в значительной степени зависела от тяжести ОРДС и показаний к госпитализации в ОРИТ. Так, она была значительно выше у пациентов, которых переводили на ИВЛ, особенно при наличии признаков септического шока, и оказалась ниже в регионах Российской Федерации, где, в отличие от Москвы и Московской области, около четверти больных, поступивших в ОРИТ, не нуждались в НИВЛ или ИВЛ. Летальность у пациентов старше 50 лет, особенно мужчин, была выше, чем у больных более молодого возраста. По данным многофакторного анализа Кокса, факторами, ассоциировавшимися с более высоким риском смерти больных тяжелой SARS-CoV-2 пневмонией, осложнившейся ОРДС, были ИБС (инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях в анамнезе), ожирение (ИМТ≥35 кг/м 2 ) и сахарный диабет 2 типа.