Процесс гликирования что это
Что такое гликирование?
Гликация, гликирование или гликостарение – это соединение сахаров с белками. Оно происходит на протяжении всей жизни, со временем ускоряясь и набирая силу. Процесс гликирования необратим. И то, насколько интенсивно идет он в организме, напрямую влияет на биологический возраст человека и состояние его здоровья.
В норме скорость гликирования такова, что его продукты успевают выводиться. Однако у подавляющего большинства людей уровень гликации зашкаливает и потому становится разрушительным.
Последствия гликирования
А поскольку коллаген присутствует во всех тканях и органах, то соединяясь с молекулой сахара, они становятся более ригидными и жесткими, что влияет на развитие заболеваний и старение организма в целом.
Дело в том, что функции коллагенсодержащих органов, связок, хрящей, костей нарушаются. И это действительно похоже на «поджаривание» тканей изнутри.
Гликирование коллагена – это, можно сказать, отвердевание соединительной ткани. Один из первых признаков – когда кожа на лице начинает провисать.
ВАЖНО ЗНАТЬ:
Гликирование – одна из причин видимого старения кожи. Она становится более дряблой и покрывается сетью морщин. Кроме того, процесс гликации заявляет о себе еще и в виде коричневых пятен. Но проблема даже не в этих малоприятных визуальных признаках, а в том, что подобное происходит в мышцах, сосудах, кишечнике и даже в головном мозге.
А когда воспалительный процесс становится постоянным, это нарушает функции органов. Так запускаются различные заболевания, в том числе, сахарный диабет, деменция, дегенерация клеток головного мозга, проблемы с памятью и со зрением, а также инсульты и инфаркты.
Гликирование причастно ко всем хроническим воспалительным процессам в организме. Ему подвержены не только органы и ткани, но даже ДНК, что приводит к различным генетическим поломкам.
Причины гликирования белков
Процессы гликации ускоряются и прогрессируют из-за наших привычек и образа жизни.
Употребление в пищу запеченных или жареных блюд с румяной корочкой. В них содержатся конечные продукты гликирования.
Употребление пищи с так называемыми быстрыми сахарами (быстрыми углеводами): глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза. Они запускают процессы гликации.
Нарушения сна. При «сбитых» циркадных ритмах в организме накапливается большое количество шлаков и токсинов, продуктов патологического оксидативного стресса (свободных форм кислорода). Они также стимулируют процессы производства молекул AGE и RAGE – как и при избытке сахара.
Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах
Диагностика и профилактика: методы антивозрастной медицины
В anti-age медицине уровень гликирования – один из важнейших показателей, которые учитываются при назначении антивозрастной терапии.
Для его диагностики необходимо сдать следующие анализы:
Гликированный гемоглобин. Этот анализ показывает средний уровень концентрации сахара в крови за последние 3 месяца, тем самым, выявляя гемоглобин, который необратимо связался с молекулами глюкозы.
Как предупредить и затормозить негативное влияние гликирования?
Врачи антивозрастной медицины для снижения уровня гликации назначают безопасные и проверенные препараты, а также дают рекомендации, которые, в основном, касаются нормализации образа жизни.
Что делать для торможения гликирования?
Свести к минимуму или исключить из рациона быстрые углеводы (сладости, газировку, выпечку, фруктовые соки и т.п.).
Минимизировать употребление сильно зажаренных или запеченных до корочки блюд.
Наладить режим сна.
Употреблять препараты (строго по назначению врача).
После того, как человек переходит на здоровое питание и повышает свою физическую активность, количество молекул AGE в тканях снижается. Так замедляются процессы старения, и у человека появляется шанс на счастливое долголетие.
Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей
Краткие выводы
Выделим главное об этом интереснейшем химическом процессе:
Гликирование и старение неразрывно связаны.
Молекулы гликации (AGE и RAGE) накапливаются в мышцах, сосудах, кишечнике и даже в головном мозге – во всех коллагеновых структурах.
В результате гликирования белков кожа теряет упругость, появляются морщины, поскольку разрушается коллаген.
Повреждается хрусталик глаза, что вызывает катаракту и снижение зрения.
Снизить уровень гликации можно, убрав из рациона определенные продукты, занявшись спортом и восстановив режим сна.
«Почему я говорю, что гликирование – это как жарить себя изнутри? К примеру, когда мы жарим мясо на гриле, оно темнеет, становится коричневым, потому что формируются RAGE и AGE, продукты гликации (белки сшиваются высокой температурой). Когда мы его едим, мы получаем продукты гликации AGE и RAGE, которые чужды нашему организму, и он не знает, как расщеплять и выводить их – он к этому просто не приспособлен. Поэтому они накапливаются у нас в организме, нарушая и загружая систему детокса. Поэтому мы не рекомендуем есть жареные мясо или рыбу. А при избыточном количестве углеводов (сахара) в пище процесс гликации формируется внутри нас и приводит к избытку молекул AGE и RAGE и воспалению.»
д.м.н., врач акушер-гинеколог, врач биорегенеративной и антивозрастной медицины
Во время обучения в школе Anti-Age Expert тема гликирования организма разбирается тщательно и является одной из базовых.
Список использованной литературы
A. Foerster, T. Henle, Glycation in Food and Metabolic Transit of Dietary AGEs (Advanced Glycation End-Products): Studies on the Urinary Excretion of Pyrraline, Portland Press Limited (2003);
Гликирование белков — преграда для долголетия
Глюкоза содержится в любой ткани. С процессом гликирования белка мы сталкиваемся часто в повседневной жизни, когда поджариваем что-либо до хрустящей корочки. При воздействии высокой температуры глюкоза вступает в реакцию с белком ткани.
Схожие процессы запекания белков происходят и в организме человека, с той лишь разницей, что протекают они медленнее. Наиболее опасны конечные продукты гликирования для сетчатки глаза и хрусталика, коронарных артерий и почек.
Гликирование вызывает инсулиннезависимый диабет второго типа. Это приводит к высокому содержанию глюкозы в крови, а это в свою очередь к еще большему накоплению конечных продуктов гликирования. Эта взаимосвязь и является основной причиной осложнений, которые дает диабет.
Таким образом, для предотвращения гликирования белка в нашем организме, а следовательно и для замедления старения, нам необходимо устранить причины, ведущие к нарушению функций белков и являющиеся преградой для здоровья и долголетия. Таких причин две.
1. Излишнее потребление быстрых углеводов, продуктов имеющих высокий гликемический индекс.
2. Потребление гликированного белка в пищу. Вся жареная пища, приготовленная нами, содержит гликированный белок.
Особенно опасны в этом плане готовые блюда общепита, в особенности еда в ресторанах, или так называемая «высокая кухня» где основное значение придается внешнему виду подаваемых блюд. Они содержат многократно больше продуктов гликирования, чем пища домашнего приготовления.
Чтобы не разрушать себя изнутри, нужно отказаться от жарки, как способа приготовления пищи. Еда приготовленная при температуре ниже 120 градусов, не ведет к образованию продуктов гликирования.
Получается замкнутый круг. Углеводы нам жизненно необходимы, как источник энергии. А употребление углеводов ведет к старению. Где же выход?
Наука пока не дала окончательного ответа на этот вопрос, но исследования в этом направлении ведутся. Возможно, скоро будет найдено средство, полностью предотвращающее гликирование белков в организме.
Для успешной борьбы со старением следует привести в порядок свой образ питания. Для этого необходимо придерживаться принципов калорийно ограниченного питания, при помощи которого снижается уровень сахара крови, а соответственно снижается и вероятность реакции глюкозы крови с белками тела.
Очень хорошо способствует аутофагии проведение разгрузочных овощных дней 2-4 раза в месяц, когда вы в течение суток пьете воду и едите неограниченно только овощи и никакой другой пищи.
При обычном, традиционном питании основным фактором риска является высокий гликемический индекс продуктов. Избежать высоких концентраций глюкозы в крови можно, употребляя продукты с невысокими значениями гликемического индекса, которые более медленно отдают глюкозу в кровь.
В образе здорового питания должно быть сведено к минимуму или вовсе исключено из рациона питания употребление быстрых углеводов, которые в избытке содержатся в выпечке, конфетах, сладких напитках (сладкий чай, фруктовые соки, сладкая газировка и т.д.
Калорийно ограниченное питание следует строить в основном на употреблении большого количества овощей, бобовых, каш из различных круп, включая в меню не жареные рыбу и морепродукты, мясо птицы и немного нежирного мяса. То есть питание должно строиться в основном на медленных углеводах, полисахаридах, которые медленно без скачков, повышают уровень сахара крови, не усиливая процесс гликирования, а значит и старения, и надолго сохраняя чувство сытости.
Я сам поступаю так и рекомендую всем добавлять в углеводные блюда (например в каши) и в напитки (например в кофе) молотую корицу.
Корица понижает уровень сахара крови и действует по типу препаратов бигуанидов. Научно установлено, что куркума также эффективно снижает образование конечных продуктов гликирования. Две этих специи должны всегда присутствовать в рационе для профилактики старения.
Гликация и старение: как сахар влияет на кожу
На протяжении многих лет исследователи находили подтверждения тому, что избыток сахара в кровотоке может стимулировать процесс, называемый гликированием (гликацией), который, в свою очередь, приводит к старению кожи.
Как замедлить или даже остановить этот разрушительный для красоты процесс?
Что такое гликация (гликирование)
Гликирование – это химическая реакция, которая происходит в результате присоединения сахаров (углеводов) к белкам. Эта реакция затем производит гликозилированные белки. Это явление более известно под названием «реакция Майяра». Это естественная реакция, которая происходит в живых организмах, например, во время старения, но также и в продуктах питания, когда они готовятся при высокой температуре. Однажды возникшая реакция необратима. Действительно, эти гликированные белки довольно вредны для организма, потому что они не могут быть ни разрушены, ни высвобождены организмом.
Обычно, когда мы едим, организм расщепляет углеводы на сахара, такие как глюкоза и фруктоза. Затем он использует их для “подпитки” всего, что мы делаем. Однако иногда, особенно с возрастом и когда мы потребляем слишком много сладких или пережаренных продуктов, эти сахара взаимодействуют с белками и жирами аномальным образом, производя вредные молекулы, называемые конечными продуктами гликирования (молекулы AGE).
«Почему я говорю, что гликирование – это как жарить себя изнутри? К примеру, когда мы жарим мясо на гриле, оно темнеет, становится коричневым, потому что формируются RAGE и AGE, продукты гликации (белки сшиваются высокой температурой). Когда мы его едим, мы получаем продукты гликации AGE и RAGE, которые чужды нашему организму, и он не знает, как расщеплять и выводить их – он к этому просто не приспособлен. Поэтому они накапливаются у нас в организме, нарушая и загружая систему детокса. Поэтому мы не рекомендуем есть жареные мясо или рыбу. А при избыточном количестве углеводов (сахара) в пище процесс гликации формируется внутри нас и приводит к избытку молекул AGE и RAGE и воспалению.»
д.м.н., врач акушер-гинеколог, врач биорегенеративной и антивозрастной медицины
В исследовании 2001 года, например, было отмечено, что AGE вызывают осложнения диабета и процессов старения, причем AGE особенно влияют на такие вещи, как коллаген (который придает коже упругость) и эластин (который помогает коже прийти в норму после растяжения).
Исследование 2003 года также отметило, что AGE образуют перекрестные связи между белками, изменяя их структуру и функции настолько, что они вызывают ретинопатию, нейропатическую боль, атеросклероз и многое другое.
Гликация и старение
Коллаген, важный компонент кожи, является одним из белков, наиболее подверженных гликированию. Его основная роль заключается в обеспечении сплоченности клеток для поддержания сопротивления тканей. Со временем гликированные белки накапливаются в наших клетках и в конечном итоге разрушают поддерживающий матрикс кожи. Сахар, который связывается с коллагеном и эластином, со временем делает их жесткими. Так эти важнейшие белки со временем разрушаются, а кожа постепенно теряет эластичность и однородность тона, покрываясь морщинами.
Гликированные белки ускоряют старение, потому что, связываясь, они блокируют работу различных белков в организме. Таким образом, они позволяют быстрее развить эффекты старения, будь то физические и видимые или патологические и невидимые. Таким образом, гликация напрямую или опосредованно участвует в процессе старения и влияет на весь организм.
Влияние гликации на внешность
В 2001 году Британский журнал дерматологии сообщил, что после 35 лет гликирование в коже усиливается и продолжает расти по мере того, как мы становимся старше. Хуже того, когда мы подвергаемся воздействию ультрафиолетовых лучей, они ускоряют гликацию, вызывая дальнейшее старение кожи.
В более позднем исследовании 2011 года были обнаружены аналогичные результаты, при этом исследователи сообщили, что воздействие УФ-лучей «резко усиливает накопление AGE». Они добавили, что AGE «модифицируют коллаген кожи, снижая ее эластичность, и одним из результатов является образование морщин».
В настоящее время выделяют три механизма старения кожи:
Главное отличие заключается в том, что хроностарение представляет собой генетически предопределенный процесс, а фотостарение напрямую связано с ультрафиолетовым облучением и особенностями
ответа конкретного индивидуума на повреждения. Главный из этих механизмов – это фотостарение, затем идет гликостарение и лишь на третьем месте – возраст.
Как вы видите, возраст в паспорте – далеко не самый главный фактор в молодости вашей кожи. Фотостарение и гликостарение тесно связаны друг с другом, так как оба процесса усиливают оксидантный стресс.
Гликирование на вашем лице: как выглядеть старше своих лет?
Процесс гликирования существенно не развивается в дерме в целом лет до 30-35. Однако, когда он запускается, вместе с процессом естественного старения, то быстро набирает обороты. Стареющие ткани подвергаются воздействию конечных продуктов усиленного гликирования (AGE), которые прочно «склеиваются» с коллагеном и эластином, особенно с эластином, это можно наблюдать в верхнем слое дермы.
В форме AGE глюкоза становится своеобразным молекулярным клеем, который делает кровеносные сосуды неэластичными и стенозными. Она вызывает воспаление, которое в свою очередь приводит к гипертрофии гладких сосудистых мышц и внеклеточного матрикса. Процессы гликирования в коже ускоряют ее старение, вызывают пожелтение, ригидность и ухудшение циркуляции. Кожа не может выглядеть молодой и здоровой при наличии в ней продуктов гликирования
Применительно к внешности, конечные продукты гликирования, во-первых, меняют цвет кожи, а во-вторых, делают её более тонкой. В итоге мы вынуждены наблюдать на коже морщинки, некую её дряблость и потерю здорового блеска. Возможно, вы замечали мелкие красные точки на коже. Помимо проблем с печенью, они также могут вызваны гликированием белков дермы. Однако печень может быть и здоровой, а в основе повреждений в данном случае лежит ослабленный капиллярный кровоток.
Гликирвание коллегена, эластина и фибронектина негативно сказывается на состоянии кожи: она теряет упругость и больше подвергается негативному воздействию солнечных лучей.
Конечные продукты гликирования подавляют пролиферацию фибробластов и негативно сказывается на кераноцитах. Гликирование также является одной из причин появления пигментных пятен на коже, поскольку она способствует гиперактивности меланоцитов, которые отвечают за выработку пигмента меланина.
Со временем, в результате этого процесса, теряющая эластичность кожа начинает быстро покрываться морщинами. При этом замедляется регенерация клеток кожи и процесс кровообращения – в коже активно запускаются процессы старения. Сегодня ученые пришли к однозначному выводу, что замедлить эти процессы можно, в первую очередь, путем снижения уровня гликирования.
Основными проявлениями пагубного влияния гликирования, которые могут проявляться на поверхности кожи, являются ее истончение, обесцвечивание, потеря эластичности, морщины, тусклость, темные круги под глазами, общий уставший вид. Со временем кожа становится шероховатой и дряблой, на ней появляются морщины, которые проникают все глубже и глубже в эпидермис, в то время как уровень насыщения организма водой уменьшается.
Поэтому очень важно начать борьбу с гликированием как можно раньше, чтобы предупредить повреждение защищающих кожу подкожных тканей, а также уменьшение ее эластичности и упругости.
Как противостоять гликированию и выйти победителем?
Первое, с чего следует начать — это отказ от сладкого, содержащего как сахар, так и его заменители. Наилучшие результаты показывают пациенты, снизившие потребление сладкого. Тем более, что это ещё и самый экономически приемлемый вариант. Однако не стоит бросать любимые булочки, пироженые, сладкие газированные напитки и т.д. резко. Вы лишь встретите резкое сопротивление собственного организма. Сокращайте потребление аккуратно, убирая из рациона совсем небольшие дозы. Так вы привыкните к жизни без сладкого без стресса.
Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете
М.И. Балаболкин
ГУ Эндокринологический научный центр (дир.
акад. РАМН И. И. Дедов) РАМН, Москва
Сахарный диабет (СД) является фактором риска развития ангиопатий (микро- и макроан-гиопатии), которые являются причиной высокой инвалидизации и летальности. В соответствии с современными данными в патогенезе сосудистых осложнений при СД типа 2, помимо гипергликемии, недостаточности функции р-клеток, инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии, участвуют дополнительные группы факторов риска (рис. 1).
Дислипидемия при СД характеризуется повышением содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов липопротеидов очень низкой плотности, снижением холестерина липопротеидов высокой плотности.
Нарушения коагуляции проявляются снижением фибринолиза, повышением содержания фибриногена, а также увеличением экспрессии активатора тканевого плазминогена и ингибитора 1 типа активатора плазминогена (ИАП-1 или PAI-1).
Окислительный стресс, являющийся следствием повышенного аугоокисления глюкозы, проявляется повышением продуктов перекисного окисления липидов, окисленных липопротеидов низкой плотности и производных арахидоновой кислоты (Р2-изопростаны).
Повышение гликирования белков сопровождается увеличением продуктов конечного гликозилирования, которые инициируют экспрессию генов коллагена и других белков капиллярной мембраны, обладающих проатерогенными свойствами.
Дисфункция эндотелия сопровождается повышением экспрессии генов клеточных адгезивных молекул и ИАП-1, а также снижением образования оксида азота, обладающего вазодилатирующим действием. Рассматривая сложный «многоступенчатый и многокомпонентный» процесс, приводящий к развитию ангиопатий, целесообразно вначале осветить роль гликирования белков и окислительного стресса, которые инициируют дисфункцию эндотелия, и другие компоненты, участвующие в патогенезе сосудистых осложнений диабета.
Рис. 1.
Патеногенез сосудистых осложнений СД типа 2.
Сахарный диабет типа 2:
гипергликемия, инсулиновая резистентность, гиперинсулинемия или недостаточность бета-клеток
Сосудистые осложнения диабета
Гликирование, или гликозилирование, обусловлено способностью глюкозы образовывать с аминогруппами различных белков, возможно и с ДНК, различные соединения (интермедиаты), участвующие в обмене и являющиеся исходным материалом для образования необратимых в химических реакциях веществ, которые получили название конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Период полураспада этих продуктов более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет). Скорость образования КПГ зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы.
В зависимости от уровня гликемии в крови КПГ образуются сравнительно быстро как внутри-, так и внеклеточно. У диабетических крыс КПГ (концентрация последних определялась с помощью специфической флюоресценции) увеличивались в сосудах сетчатки в 2,6 раза уже через 26 нед. от начала экспериментального диабета. Подобное накопление конечных продуктов гликозилирования наблюдается в белках хрусталика и в коре почек диабетических животных. Усовершенствование методики определения количественного накопления КПГ (специфическое связывание КПГ соответствующими специфическими антителами) позволило установить, что в тканях диабетических животных уже через 5-20 нед. от начала диабета количество КПГ, связанных с антителами, увеличивается в 10-45 раз по сравнению с недиабетическими животными. Более того, основное количество КПГ в тканях диабетических животных приходится на КПГ, связываемых антителами, а не на количество КПГ, определяемых с помощью специфической флюоресценции. Количество КПГ прямо пропорционально уровню глюкозы в крови, и даже умеренное повышение гликемии (7-8 ммоль/л) приводит к достоверному их увеличению.
В последние годы показано значение КПГ в механизмах развития сосудистых осложнений у больных СД. Образование иммунохимических КПГ предшествует ранним клиническим признакам ретинопатии и нефропатии у больных, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗД). Так, в коже больных СД типа 1 задолго до появления самых ранних клинических признаков ретинопатии и нефропатии наблюдается увеличение количества КПГ. Более того, установлено, что при диабете иммунохимические (иммунореактивные) КПГ накапливаются в узловых и диффузных повреждениях клубочкового аппарата почек, а также в отложениях гиалина, локализованного в артериолах. Исследования с помощью сканирующей электронной микроскопии показали, что в клубочковом аппарате почек при наличии иммунохимических КПГ наблюдается увеличение размера пор матричного сита базальной мембраны, что объясняет повышение клубочковой проницаемости, наблюдаемой у больных СД. Аналогичное накопление иммунореактивных КПГ определяется в аорте и особенно в атеросклеротических бляшках.
Рис. 2.
Схема гликозилирования белков
Глюкоза, фруктоза,
глицеральдегид-3-фосфат
Эпсилон-аминогруппа (NH2) белка
(коллаген, нервный тубулин и др.)
Шифф-основание
(альдимин, N-гликозамин)
Вещество Амадори,
1-амино,1-деоксикетоза, фруктозолин
→
←
а-пираноза
а-пираноза
бета-фураноза
бета-фураноза
Реактивные карбониловые интермедиаты: 3-деоксиглюказон, метилглиоксоль
Конечные продукты гликозилирования
Индукция экспрессии различных генов и активация транскрипционных факторов, включая NF-kB
Гликозилирование белков и образование КПГ — сложная многоэтапная цепь метаболических процессов. Первым этапом гликозилирования (рис. 2) является образование альмидина (N-гликозиламина) или соединения глюкоза-белок. Альмидин является лабильным и обратимым соединением, для образования которого требуется всего несколько часов. При условии сохранения повышенного уровня глюкозы образуется вещество Амадори (1-амино, 1-деоксикетоза), стабильная форма (рис. 3), которая окисляется в так называемые «реактивные дикарбониловые интермедиаты» (3-деоксиглюкозон и метил глиоксаль). Окисляясь дикарбоншювые интермедиаты превращаются в КПГ (рис. 4). Кроме того, специфические редуктазы процессом «детоксикации» могут трансформировать дикарбониловые интермедиаты в неактивные метаболиты. Второй путь метаболизма дикарбониловых интермедиатов предпочтителен, так как его конечные продукты не участвуют в механизмах повреждения функции многих белков и тканей. Из данных на рис. 3 и 4 видно, что тиоктовая, или ос-липоевая, кислота снижает количество реактивных карбониловых интермедиатов, улучшает активность редуктазы, что приводит к уменьшению образования конечных продуктов гликозилирования, следовательно, к снижению инициации и скорости прогрессирования сосудистых осложнений диабета.
В последние годы показано, что КПГ могут образовываться другим более коротким метаболическим путем, т.е.путем металкатализуемого аутоокисления различных Сахаров и образования их них реактивных дикарбониловых интермедиатов, минуя перечисленные этапы метаболизма. Так, в исследованиях in vitro установлено, что около 50% КПГ (в частности, карбоксиметиллизин) образуются путем окисления вещества Амадори, а около 50% — другими метаболическими путями, включая аутоокисление различных Сахаров.
До последнего времени глюкозу считали основным веществом для образования КПГ. Установление различной скорости внутри- и внеклеточного образования КПГ позволило усомниться в этом. Оказалось, что скорость более быстрого внутриклеточного образования КПГ определяется такими сахарами, как фруктоза, глюкозо-6-фосфат и глицералальдегид-3-фосфат. Кроме того, различными иммунохимическими исследованиями с помощью аутоантител установлено, что в составе КПГ содержатся различные сахара.
Рис. 5.
Схема образования и накопления 3-деоксиглюказона (реактивный карбониловый интермедиат).
ГЛИКИРОВАНИЕ БЕЛКА
ПОЛИОЛОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ
* Альдозоредуктаза;
** сорбитолдегидрогеназа;
*** киназа
КПГ, в свою очередь, участвуют в механизмах развития поздних осложнений диабета несколькими путями. Быстрое образование внутриклеточных КПГ способствует нарушению функции внутриклеточных белков, и их количество в гемоглобине эритроцитов может служить объективным маркером конечного гликозилирования в тканях. У практически здоровых лиц содержание КПГ в эритроцитах составляет 0,42%, тогда как у больных СД — 0,75%. КПГ сравнительно быстро накапливаются в эндотелиальных клетках, где они выявляются в комплексе с фактором роста фибробластов, одним из ростовых факторов, принимающих участие в клеточном цикле и функции клеток. Кроме того, внутриклеточное увеличение КПГ снижает каталитическую активность альдегидредуктазы (2-оксоальдегидредуктазы), что ускоряет последующее дополнительное образование КПГ из реактивных дикарбоншювых метаболитов.
Внеклеточное накопление КПГ изменяет структуру и функциональные свойства как матрикса, так и матриксклеточных взаимодействий. КПГ ковалентно взаимодействуют с коллагеном I типа, который взаимодействует с такими различными растворимыми белками плазмы, как липопротеины низкой плотности, иммуноглобулин G и др. Образование КПГ на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан и др.) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции (снижение адгезии эндотелиальных клеток, снижение пролиферации ретинальных перицитов, повышение пролиферации ретинальных эндотелиальных клеток и др.). Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота и др.), способствуют более ускоренному развитию атеросклеретического процесса.
КПГ принимают непосредственное участие в экспрессии генов, ответственных за образование различных белков, принимающих участие в развитии патологических и морфологических структур. В экспериментальных исследованиях показано, что введение КПГ мышам в течение 4 нед. сопровождается увеличением экспрессии генов и повышением синтеза белков, что имеет прямую корреляционную зависимость с количеством соответствующих мРНК, в том числе гломерулярного а-1 коллагена IV типа, а также ламинина Bj и (3)-трансформирующего фактора роста.
Расшифрован механизм экспрессии генов под влиянием КПГ. Вначале указанные соединения связываются со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала посредством увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние в свою очередь активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора-регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения. Это специфическое активирующее экспрессию различных белков действие КПГ может быть прервано или заблокировано применением антител к рецепторам КПГ или антител к КПГ.
В исследованиях на культурах клеток продемонстрировано, что при высоких концентрациях глюкоза с помощью фермента альдозоредуктазы превращается в сорбитол (рис. 5). Последний при участии фермента сорбитолдегидрогеназы мета-болизируется во фруктозу с образованием NADH. Скорость конверсии сорбитола во фруктозу значительно ниже, чем скорость образования последнего из глюкозы. Кроме того, сорбитол не диффундирует через мембрану клетки, что и является причиной повышения внутриклеточной его концентрации. Накопление сорбитола в клетке приводит к осмотическому стрессу. Именно этим объясняется нарушение зрения, часто наблюдаемое у больных сахарным диабетом при манифестации заболевания вскоре после начала инсулинотерапии. Нарушение углеводного обмена и гипергликемия, которая развивается до клинических проявлений сахарного диабета, приводят к увеличению обмена глюкозы по полиоловому пути и накоплению сорбитола и осмотическому отеку хрусталика глаза. Нарушается способность хрусталика к аккомодации. Однако нарушения зрения не наблюдается, так как мышцы глаза полностью компенсируют такую недостаточность хрусталика, которая развивается в течение длительного времени. Манифестация сахарного диабета и применение инсулинотерапии сравнительно быстро приводят к компенсации сахарного диабета и, естественно, к ингибированию полиолового пути обмена глюкозы и снижению концентрации сорбитола в хрусталике, т.е. к восстановлению функции хрусталика. Однако восстановление функции глазных мышц запаздывает, что и проявляется ухудшением зрения. Учитывая, что такие нарушения совпадают с началом инсулинотерапии, больные расценивают этот факт как побочное действие вводимого инсулина. Указанные явления со стороны зрения проходят самостоятельно через несколько дней.. Перед началом инсулинотерапии больных необходимо предупредить о возможном ухудшении зрения и что это не связано с побочным действием инсулина и не требует лечения. Тем не менее, повышение содержания сорбитола в хрусталике при длительной декомпенсации диабета может способствовать развитию катаракты, которая у больных диабетом развивается в более молодом возрасте по сравнению с лицами без диабета.
Исследования на животных с экспериментальным диабетом подтверждают значение повышенного образования сорбитола в патогенезе осложнений диабета. Нарушение функции периферических нервов и повышение скорости клубочковой фильтрации, которая наблюдается у животных с различными моделями диабета, нормализуется после назначения таким животным сорбинила — ингибитора альдозоредуктазы. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы для лечения поздних осложнений диабета не сопровождается столь значительными положительными эффектами, которые выявляются у диабетических животных.
В 1987 г. S. Wolff с сотрудниками одними из первых показали, что основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена. Указанные нарушения способствуют усилению процессов пероксидации липидов и изменению качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов. Модифицированные липопротеиды также принимают участие в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют методы, позволяющие непосредственно определять уровень окислительного стресса в организме. В этой связи состояние окислительного стресса и вызванные им нарушения и различные повреждения белков организма определяются косвенно по содержанию различных гликоокисленных продуктов, к которым относятся белковые карбонилы, липидные пероксиды и различные вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой. Свободнорадикальное окисление липидов является неотъемлемой частью таких жизненно важных процессов, как перенос электрона флавиновыми элементами, обновление состава липидов биомембран, окислительное фосфорилирование в митохондриях, митогенез, проведение нервного импульса и др. Продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются предшественники простагландинов и их производных- тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции пероксидации, способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех липидзависимых мембрано-связанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. Процессы ПОЛ представляют собой цепную реакцию и включают инициирование, удлинение, разветвление, обрыв цепей окисления. Основная роль в инициировании перекисных реакций принадлежит активным формам кислорода, таким как супероксидрадикал, синглетный кислород, гидроксил-радикал. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает повреждающее действие на уровне клеток, и их цитотоксичность связана с накоплением перекисей липидов в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП). При этом свободные радикалы участвуют в деструкции многих клеток, включая эндотелий.
Как известно, окислительные процессы в организме связаны с использованием кислорода по двум путям: 1) оксидазному, или основному, сопряженному с образованием АТФ, который и является главным источником энергии; 2) оксигеназному, характеризующемуся включением кислорода в молекулу окисляемого субстрата. При втором пути отсутствует полное восстановление кислорода до воды и образуются активные формы кислорода, такие как супероксидный анион, перекись водорода гидроксильный радикал. Последние активно реагируют с фосфолипидами и прежде всего с арахидоновой и докозогексаеновой кислотами мембран с образованием продуктов перекисного окисления. При распаде образовавшихся гидроперекисей появляется избыток свободных радикалов (RO*), несущих неспаренный электрон. Соединяясь с молекулой кислорода, они образуют новый радикал (RO2), который и называется перекисным.
Перекисные радикалы затем вступают во взаимодействие с молекулами жирных кислот, образуя высокотоксичные гидроперекиси (ROOH) и новый свободный радикал. Этот процесс протекает лавинообразно с увеличением концентрации свободных радикалов, которые затем снова формируют цепи окисления. Эта практически цепная реакция прерывается лишь взаимодействием с антиоксидантами.
Обладая высокой реактогенной способностью, свободные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными жирными кислотами, являющимися компонентом мембранных фосфолипидов, в результате чего возникают новые цепи окисления, а в зонах наибольшей активности липопероксидации возникают каналы пассивной проницаемости, через которые свободно проходят ионы и вода. Диеновые конъюгаты, являющиеся первичными продуктами ПОЛ, относятся к токсическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты. Дальнейшими продуктами ПОЛ являются альдегиды и кетоны (малоновый диальдегид и др.), которым принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и других стероидов. Взаимодействие диальдегидов со свободными группами мембранных соединений образуют конечные продукты ПОЛ (основание Шиффа и др.), непрерывное накопление которых дестабилизирует мембраны и способствует деструкции клеток.
Дальнейшее увеличение количества свободных радикалов и гидроперекисей липидов должно было бы привести к быстрому разрушению клеточных структур, но в естественных условиях этого не происходит благодаря наличию сложной и многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом воздействии ингибировать свободнорадикальное окисление липидов. При нормальных условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, глютатионредуктаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза.
Избыточное образование продуктов ПОЛ, как отмечено выше, оказывает цитотоксическое действие, что проявляется повреждением мембран эритроцитов, лизосом. При этом изменяется структура мембран клеток, вплоть до их разрыва, ингибируется активность цитохромоксидазы.
Рис. 6.
Роль окислительного стресса при различных заболеваниях.