Пропила азитромицин а кашель сохраняется что делать
Значение азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторных условиях
к. м. н. И.А. Дронов
Кафедра детских болезней первого МГМУ им. И.М. Сеченова
В современных условиях более чем в 80% случаев показаниями для назначения антибиотиков в педиатрической практике являются инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов. При этом в большинстве случаев антибактериальная терапия проводится в амбулаторных условиях. К антибиотикам, применяемым у детей в амбулаторных условиях, предъявляется ряд важных требований, обеспечивающих успешное лечение.
Высокая эффективность при данном заболевании. В большинстве случаев в амбулаторных условиях проводится эмпирическая антибактериальная терапия, без лабораторного выявления конкретного возбудителя. В связи с этим необходимо, чтобы применяемый антибиотик воздействовал на максимально широкий спектр потенциальных возбудителей.
Высокий профиль безопасности. В амбулаторных условиях, в отличии от стационара, отсутствует перманентное наблюдение медицинского персонала за пациентом и, соответственно, ограничены возможности по раннему выявлению побочных действий при использовании лекарственных средств и проведению своевременной коррекции. В данных условиях риск развития нежелательных лекарственных явлений должен быть сведен к минимуму.
Высокая комплаентность. С современных позиций считается недопустимым применение инъекционных лекарственных средств у детей в амбулаторных условиях, кроме отдельных исключительных случаев (например, отказ родителей от госпитализации). Соответственно, для лечения на дому необходимы лекарственноые средства, которые можно принимать перорально. Также важным условием является использование у детей, особенно раннего возраста, специальной жидкой формы препарата (суспензия, сироп, раствор для приема внутрь). В связи с этим возникает еще ряд важных обстоятельств, например, необходимость приспособления для правильной и удобной дозировки лекарственного средства, а также, если требуется, простота приготовления готовой формы препарата. Также крайне важен оптимальный режим применения лекарственного средства. К основным методам, повышающим комплаентность лечения, относятся уменьшение кратности приема препарата и длительности курса лечения.
Указанным требованиям в полной мере соответствует препарат из группы макролидов азитромицин (Сумамед®). Азитромицин (Сумамед®) – полусинтетический антибиотик, по химической структуре является единственным применяемым в клинической практике представителем особой подгруппы 15-членных макролидов, содержащих в своем составе атом азота, в связи с чем препарат часто выделяют в отдельную группу – азалиды. Наличие атома азота определяет многократно большую кислотоустойчивость азитромицина по сравнению с другими макролидами (в 300 раз выше, чем у эритромицина) [1].
Спектр активности
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий: стафилококков (метициллин-чувствительных), стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. Азитромицин отличается от других макролидов существенно большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Он превосходит другие препараты группы по эффективности против Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Bartonella spp. и Campylobacter jejuni; в отличие от других макролидов в больших концентрациях способен подавлять рост многих бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp. и др.); также как другие макролиды проявляет активность в отношении Bordetella pertussis, Helicobacter pylori и некоторых других. Как и другие макролиды, азитромицин высокоактивен в отношении внутриклеточных возбудителей: Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella pneumophila и др. Кроме того, азитромицин наряду с другими макролидами обладает определенной активностью в отношении риккетсий, спирохет, некоторых микобактерий, анаэробных бактерий и простейших (возбудителей токсоплазмоза, криптоспоридиоза и малярии) 2.
Азитромицин, как и другие макролиды, оказывает преимущественно бактериостатическое действие, которое обусловлено подавлением синтеза белка на рибосомах бактерий. Однако на основных бактериальных возбудителей респираторных инфекций – Streptococcus pyogenes, S.pneumoniae, Haemophilus influenzae препарат оказывает бактерицидное действие 3. В отношении этих же возбудителей азитромицин проявляет постантибиотический эффект (подавления роста бактерий, продолжающееся в течение некоторого времени после элиминации антибиотика) [1].
Фармакокинетика
Азитромицин имеет уникальную фармакокинетику, выгодно отличающую препарат от всех макролидов и многих антибиотиков из других групп. Биодоступность азитромицина после приема внутрь составляет 37-38% 1. Благодаря высокой кислотоустойчивости препарат не разрушается в желудке. Пища не влияет на всасывание препарата в форме суспензии, но снижает биодоступность при использовании азитромицина в виде капсул [1]. Максимальная концентрация препарата в крови после приема внутрь наблюдается в среднем через 2-3 часа. Связывание препарата с белками плазмы находится в обратной зависимости от концентрации в крови и составляет от 7 до 51%. Азитромицин в очень большом количестве накапливается внутриклеточно, благодаря чему его концентрация во многих тканях организма в 10-200 раз превышает концентрацию в крови. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий альвеол, экссудате среднего уха. Именно там они намного превышают МПК для большинства бактериальных возбудителей, вызывающих инфекции данной локализации. Накапливаясь в большом количестве в фагоцитах, азитромицин с помощью этих клеток транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное высвобождение препарата. Азитромицин имеет очень большой период полувыведения – от 2 до 4 суток (в среднем 68 часов), благодаря чему эффективная концентрация препарата в тканях сохраняется в течение 4-7 дней после завершения курса лечения. Большая часть азитромицина выводится с желчью, небольшая (4,5-6%) – с мочой 2.
По данным большинства исследований, частота нежелательных явлений на фоне приема азитромицина составляет около 9%. При этом в большинстве случаев отмечаются умеренные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, рвота, диарея и др.), которые, как правило, не требуют отмены препарата. Редко или очень редко наблюдаются изменения со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость и др.), изменения лабораторных показателей (уровень печеночных ферментов и др.), аллергические реакции (кожная сыпь, отек Квинке и др.), развитие вагинального кандидоза и интерстициального нефрита 2.
Применение в педиатрии
В России оригинальный препарат азитромицина – Сумамед® зарегистрирован в виде капсул в дозе 250 мг, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 125 и 500 мг, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь в дозе 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл (Сумамед® форте), а также в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии в дозе 500 мг. Пероральные формы препарата не имеют возрастных ограничений, но рекомендуется для применения детьми старше 6 месяцев в виде суспензии для приема внутрь и таблеток в дозе 125 мг. Необходимо отметить, что препарат в форме порошка для приготовления суспензии поставляется в комплекте с дозировочной 2-сторонней ложкой (на 2,5 и 5 мл) и дозировочным шприцем (на 5 мл), что обеспечивает удобство приема препарата.
Показаниями к применению азитромицина у детей являются инфекции верхних дыхательных путей и уха (бактериальный фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит), инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальный бронхит, пневмония, обострение хронического бронхита), а также инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными к препарату бактериями. Фармакокинетические свойства препарата дают основания применять его при большинстве инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей один раз в сутки в виде коротких курсов (до 5 дней) в суммарной дозе от 30 до 60 мг/кг. Отдельного рассмотрения требуют вопросы рационального применения азитромицина при различных заболеваниях.
Стрептококковый тонзиллофарингит
Стрептококковый тонзиллит (ангина) и стрептококковый фарингит, согласно Международной классификацией болезней 10 пересмотра, являются отдельными заболеваниями, вызванными одним возбудителем – β-гемолитическим стрептококком группы А (S. pyogenes, БГСА). Однако, поскольку в большинстве случаев отмечается сочетанное поражение миндалин и глотки, оба заболевания имеют сходные проявления, вызывают одни и те же осложнения и требуют одинакового лечения, в настоящее время во многих зарубежных и ряде отечественных руководств используется термин стрептококковый тонзиллофарингит. Стрептококковый тонзиллофарингит опасен развитием тяжелых осложнений, которые делятся на 2 группы:
При стрептококковом тонзиллофарингите обязательно проводится антибактериальная терапия, которая направлена не только на излечение пациента, но и на эрадикацию БГСА из организма, что позволяет избежать развития тяжелых поздних осложнений и рецидивов заболевания, а также предотвратить распространение инфекции. БГСА не способен формировать резистентность к пенициллинам, поэтому в качестве препаратов выбора рассматриваются феноксиметилпенициллин и амоксициллин, в особых случаях также может быть использована однократная инъекция бензатина бензилпенициллина. Однако клинический эффект при использовании пенициллинов достигается не всегда. Одной из ведущих является феноменом ко-патогенности – продукцией другими бактериями полости рта (стафилококки, анаэробные бактерии). В этом случае рекомендуется применение альтернативных препаратов, устойчивых к β-лактамазам – ингибиторо-защищенных пенициллинов или цефалоспоринов 1-го поколения. Второй ведущей причиной неэффективности пенициллинов является низкая комплаентность 10-дневного курса лечения, который требуется для эрадикации БГСА. Макролиды, в том числе азитромицин, а также линкозамиды позиционируются при стрептококковом тонзиллофарингите как альтернативные средства, прежде всего при аллергии на β-лактамные антибиотики 5.
Причина ограниченного применения макролидов при стрептококковых инфекциях – наличие у БГСА механизмов резистентности к этим антибиотикам. Поэтому вопрос о применении макролидов при стрептококковом тонзиллофарнигите должен решаться с учетом локальных данных о чувствительности возбудителя к антибиотикам. По результатам российского мультицентрового исследования ПеГАС-I, проведенного в 16 городах России, резистентность S. pyogenes (включая умеренно-резистентные штаммы) к макролидам в 2001-2003 гг. составляла от 0,3% к мидекамицину до 8% к эритромицину и азитромицину [7]. Однако, по предварительным данным последнего аналогичного исследования ПеГАС-III, резистентность БГСА к эритромицину в 2006-2009 гг. составляла 3% [8]. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что резистентность S. pyogenes к маролидам в России не только не увеличивается, но и уменьшается. Безусловно, это является предиктором высокой эффективности макролидов при стрептококковом тонзиллофарингите.
Для всех альтернативных препаратов рекомендуемый курс терапии при стрептококковом тонзиллофарингите также составляет 10 дней. Единственным исключением является азитромицин, который может применяться более коротким курсом. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата, в частности тем, что после перорального приема в небных миндалинах длительно отмечается очень высокая концентрация азитромицина, многократно превышающая МПК для БГСА. В научной литературе представлены данные многочисленных исследований эффективности азитромицина при стрептококковом тонзиллофарингите у детей. По данным кокрановского систематического обзора, короткие курсы азитромицина (3-6 дней) при стрептококковом тонзиллофарингите у детей обладают высокой эффективностью, не уступающей препарату выбора – феноксиметилпенициллину [9]. Однако до настоящего времени окончательно не решен вопрос об оптимальной длительности и курсовой дозе азитромицина при стрептококковом тонзиллофарингите. В частности, в исследовании швейцарской группы по изучению фарингита установлено, что 3-дневный курс азитромицина обеспечивает эрадикацию возбудителя в 2 раза реже по сравнению с 10-дневным курсом феноксиметилпенициллина (38 и 81%, соответственно), при одинаково высокой клинической эффективности [10]. Российские эксперты рекомендуют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита у детей использовать азитромицин в течение 5 дней в суточной дозе 12 мг/кг [11]. Аналогичной рекомендации придерживается Американская кардиологической ассоциация [12].
Острый средний отит
Среди бактерий наиболее частыми возбудителями острого среднего отита являются H. influenzae и S. pneumoniae. Несмотря на то, что до 70% случаев заболевания может проходить без применения антибактериальной терапии, чаще всего антибиотики должны быть назначены. Это связано с серьезными осложнениями, которые нередко наблюдаются при остром среднем отите – перфорация барабанной перепонки, формирование хронического гнойного отита, гнойный менингит, абсцесс головного мозга и другие.
Препаратом выбора для лечения острого среднего отита является амоксициллин, который в подавляющем большинстве случаев высокоэффективен против гемофильной палочки и пневмококка. В случае неэффективности стартовой терапии амоксициллином в течении 3 дней рекомендуется его замена на ингибиторо-защищенный пенициллин или цефалоспорины 2-3-го поколения, которые устойчивы к воздействию β-лактамаз H. influenzae. В качестве альтернативной терапии, прежде всего при аллергии на β-лактамные антибиотики, рекомендуется использовать прежде всего азитромицин, который является единственным макролидом с высокой активностью против гемофильной палочки: МПК кларитромицина в 4-8 раз выше, а другие макролиды не обладают клинически значимой активностью против H. influenzae [1-3, 5]. По данным российского исследования антимикробной резистентности ПеГАС-III, проведенного в 2006-2009 гг. в нескольких десятках городов страны, азитромицин сохраняет высокую активность в отношении 92,7% штаммов S. pneumoniae [13].
Острый средний отит
Среди бактерий наиболее частыми возбудителями острого среднего отита являются H. influenzae и S. pneumoniae. Несмотря на то, что до 70% случаев заболевания может проходить без применения антибактериальной терапии, чаще всего антибиотики должны быть назначены. Это связано с серьезными осложнениями, которые нередко наблюдаются при остром среднем отите – перфорация барабанной перепонки, формирование хронического гнойного отита, гнойный менингит, абсцесс головного мозга и другие.
Препаратом выбора для лечения острого среднего отита является амоксициллин, который в подавляющем большинстве случаев высокоэффективен против гемофильной палочки и пневмококка. В случае неэффективности стартовой терапии амоксициллином в течении 3 дней рекомендуется его замена на ингибиторо-защищенный пенициллин или цефалоспорины 2-3-го поколения, которые устойчивы к воздействию β-лактамаз H. influenzae. В качестве альтернативной терапии, прежде всего при аллергии на β-лактамные антибиотики, рекомендуется использовать прежде всего азитромицин, который является единственным макролидом с высокой активностью против гемофильной палочки: МПК кларитромицина в 4-8 раз выше, а другие макролиды не обладают клинически значимой активностью против H. influenzae [1-3, 5]. По данным российского исследования антимикробной резистентности ПеГАС-III, проведенного в 2006-2009 гг. в нескольких десятках городов страны, азитромицин сохраняет высокую активность в отношении 92,7% штаммов S. pneumoniae [13].
Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии острого среднего отита составляет 7-10 дней для всех препаратов, кроме азитромицина, который можно использовать только 3 дня. По данным кокрановского систематического обзора, короткие курсы азитромицина не уступают по эффективности стандартным курсам других антибиотиков (более 7 дней), но при этом на фоне приема азитромицина существенно реже отмечаются нежелательные лекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта [14].
В научной литературе представлено большое количество доказательных клинических исследований, в которых сравнивалась эффективность азитромицина с другими антибиотиками (прежде всего с ко-амоксиклавом) при остром среднем отите у детей. В ряде работ было показано, что клиническая эффективность 3-дневного курса азитромицина (в дозе 10 мг/кг в сутки) сопоставима со стандартным курсом ко-амоксиклава (7-10 дней в дозе 40-45 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин) 17. Также сопоставимая эффективность терапии была получена у детей с рецидивирующим и персистирующим острым средним отитом при использовании высоких доз азитромицина (20 мг/кг в сутки) в течение 3 дней и ко-амоксиклава в течение 10 дней (в дозе 90 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин). При этом комплаентность лечения была выше у пациентов, получавших азитромицин [18]. В то же время, по данным другого исследования, 5-дневный курс азитромицина в стандартной курсовой дозе (10 мг/кг в первые сутки, затем 5 мг/кг в сутки) уступает по клинической и микробиологической эффективности применению ко-амоксиклава в высоких дозах (90 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин) в течение 10 дней [19].
Гнойный риносинусит
При нетяжелом риносинусите лечение может проводиться в амбулаторных условиях. Основными возбудителями риносинусита, так же как и острого среднего отита, являются S. pneumoniae и H. influenzae. У детей до 5 лет частым возбудителем также является M. catarrhalis. Рекомендуется использовать те же антибиотики, что и при остром среднем отите 6. Азитромицин при риносинусите, также как при остром среднем отите, назначается на 3 дня. В ряде исследований было показана, что клиническая эффективность 3-дневного курса азитромицина (в дозе 10 мг/кг в сутки) при остром и подостром синусите у детей сопоставима со стандартным курсом ко-амоксиклава (10 дней в дозе 45 мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин) 21.
Внебольничная пневмония
Возбудители пневмонии существенно различаются у детей разного возраста. Лечение пневмонии у детей старше 6 месяцев во многих случаях может проводиться амбулаторно. У детей старше 6 месяцев ведущим возбудителем внебольничной пневмонии является S. pneumoniae. В редких случаях пневмонию у детей (как правило, до 6 лет) может вызывать H. influenzae. В то же время частыми возбудителями пневмонии являются атипичные бактерии – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, доля которых существенно увеличивается с возрастом, и у подростков они играют основную этиологическую роль при внебольничной пневмонии [5]. В амбулаторных условиях для лечения пневмонии, вызванной типичными возбудителями, препаратами выбора являются амоксициллин и ингибиторо-защищенные пенициллины. В качестве альтернативных средств рассматриваются цефуроксима аксетил, а также макролиды, эффективные в отношении гемофильной палочки – азитромицин и кларитромицин. При пневмонии, вызванной атипичными возбудителями, у детей используются макролиды, которые обладают высокой стабильной активностью в отношении M. pneumoniaе и C. pneumoniaе. Другие антибактериальные средства при пневмонии данной этиологии не применяются либо из-за отсутствия активности против данных возбудителей (все β-лактамные антибиотики, аминогликозиды, линкозамиды), либо из-за возрастных ограничений (фторхинолоны, тетрациклины).
При нетяжелой пневмонии, вызванной типичными бактериями, продолжительность антибактериальной терапии, как правило, составляет 5-10 дней. При пневмонии, вызванной атипичными бактериями, лечение должно быть более длительным – до 14 дней. В тоже время, независимо от этиологии, курс лечения азитромицином составляет 3 дня.
Учитывая, что в клинической практике далеко не всегда можно дифференцировать пневмонию, вызванную типичными и атипичными возбудителями, для стартовой эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии у детей наиболее рационально использовать антибиотики из группы макролидов, прежде всего азитромицин, который обладает высокой активностью как в отношении типичных (S. pneumoniae, H. influenzae), так и в отношении атипичных возбудителей. Кроме того, целесообразность использования азитромицина при пневмонии основывается на фармококинетических свойствах препарата, поскольку в легочной ткани создаются его высокие концентрации.
Проведенные доказательные исследования показали, что по клинической эффективности при внебольничной пневмонии у детей азитромицин не уступает другим антибиотикам. В двух рандомизированных клинических исследованиях было показано, что эмпирическая терапия азитромицином в течение 5 дней у детей в возрасте с 6 месяцев до 16 лет обладает таким же высоким клиническим эффектом, как терапия ко-амоксиклавом (у детей до 5 лет) или эритромицином (у детей старше 5 лет) в течение 10 дней. При этом нежелательные явления при использовании азитромицина наблюдались существенно реже 23. Еще в одном исследовании азитромицин (длительность курса – 3 дня) показал несколько большую эффективность по сравнению с целенаправленной антибактериальной терапией: при пневмонии, вызванной типичными бактериями, назначали амоксициллин на 7 дней, а при пневмонии, вызванной антипичными бактериями, применяли эритромицин в течение 14 дней [24].
Таким образом, анализ научной литературы показывает, что препарат азитромицин (Сумамед®) обладает оптимальными качествами для антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторных условиях.
Острый и хронический бронхит: тактика антибактериальной терапии
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Я хочу предложить слово профессору Авдееву Сергею Николаевичу, который расскажет нам об остром и хроническом бронхите и поведает о тактике антибактериальной терапии.
Сергей Николаевич Авдеев, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые друзья, добрый вечер.
Речь пойдет про бронхит. Начну с определения.
Бронхит – это хорошо всем известное заболевание. Нет, наверное, ни одной врачебной специальности, которая не соприкасалась бы с этой патологией. Фактически это воспаление слизистой оболочки бронхов. Клинически это выражается в виде продукции мокроты и кашля.
Бронхит можно разделить на две группы: острый (условное деление до 30-ти дней) и хронический. Его мы обозначаем как кашель и продукция мокроты не менее трех месяцев в году на протяжении двух лет подряд. Эти определения не меняются в течение полутора-двух десятилетий.
Начинаем с острого бронхита. Я являюсь представителем пульмонологии, поэтому говорю о взрослых пациентов. С точки зрения эпидемиологии, бронхит – очень распространенное заболевание. Если взять всех людей, то 4-5% каждый год имеют это заболевание. Около 90% ищут тот или иной вид медицинской помощи, чтобы справиться с острым бронхитом.
Считается, что наиболее частая причина острого бронхита – это вирусная инфекция (более 80%). Приблизительно у 40% всех больных развивается бронхиальная обструкция во время острого бронхита.
Основная причина – вирусы. Нужна ли здесь антибиотиковая терапия. Вопрос очень сложный. Тем более, что мы все прекрасно понимаем, что антибиотики при вирусных инфекциях абсолютно бесполезны. Тем не менее, эта проблема многократно изучалась во многих клинических исследованиях (КИ).
Я представляю один из известных мета-анализов из библиотеки Кохрейна. 9 исследований, 550 больных. Оказывается, что антибиотики имеют небольшой положительный эффект. Приблизительно на полдня раньше наступает уменьшение симптомов в виде уменьшения кашля, продукции мокроты, общего недомогания.
Для того чтобы получить клинический эффект, необходимо пролечить 14 больных. С другой стороны, те больные, которые получают антибиотики по поводу острого бронхита, имеют и больше побочных реакций.
Если посмотреть на современные данные, то, оказывается, не так все просто. Обращаю ваше внимание на один из крупнейших анализов, который когда-либо был опубликован в литературе. Исследование (неразборчиво, 02:40), опубликованное в британском медицинском журнале.
3,5 миллиона человек. Развитие респираторной инфекции у всех возрастных групп. Пневмония у людей старшей возрастной группы (старше 64-х лет) развивается примерно в полтора раза реже. Там, где больные получали антибиотики по поводу острого бронхита.
Почему. Если мы посмотрим современную структуру, которая изучает этиологическую структуру возбудителей, то окажется, что не только вирусы, но и бактерии (хотя и реже) являются виновниками острого респираторного бронхита. Это все та же респираторная группа возбудителей: пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис (moraxella catarrhalis).
Для этих случаев нам необходимо использование антибиотиков.
Определимся, когда же все-таки нужны антибиотики при остром бронхите. Увы, у нас сегодня нет единогласного консенсуса. Но существуют определенные рекомендации в современной литературе. Они говорят, что в тех ситуациях, когда у больных есть гнойная мокрота, есть нарушения уровня С-реактивного белка выше 10 мг/л, у больных курильщиков, у пожилых пациентов мы можем назначать антибиотики, предполагая бактериальную природу их острого бронхита.
Среди этих антибиотиков мы, в первую очередь, говорим о применении современных макролидов «Азитромицина» («Azithrtomycin») и «Кларитромицина» («Clarithromycin»). А также о применении бета-лактамов. «Амоксициллина» («Amoxicilin»), защищенного «Амоксициллина» клавулановой кислотой и «Цефуроксима» («Cefuroxime»).
Проблема хронического бронхита. Сегодня мы чаще обсуждаем эту тему в рамках хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), то есть там, где присутствует бронхиальная обструкция, более тяжелое заболевание и по прогнозу и с точки зрения современной терапии. Если мы говорим сегодня об эпидемиологии ХОБЛ, то проблема является чрезвычайно распространенной. В современной взрослой популяции от 10% до 20% лиц.
ХОБЛ – это болезнь, где обострения встречаются почти у каждого. В среднем, каждый больной переносит 1-2 обострения в год. Летальность при обострении ХОБЛ, в отличие от острого бронхита, очень высокая. Если речь идет о госпитализированных больных, то это до 8%. А среди больных, которые находятся в отделении интенсивной терапии (чем тяжелее болезнь, тем больше шансов туда попасть), летальность выше 25%.
Современные трактовки определения тоже неоднозначны. Сегодня есть много документов. Определение варьирует. Одно из самых известных на сегодня определение из документа «GOLD».
ХОБЛ – это обострение событий естественного течения. Характеризуется нарастанием симптомов, одышки, мокроты. Это событие острое и требует назначения дополнительной терапии.
Некоторые авторы добавляют, что это обострение связано с усилением воспаления в дыхательных путях и системного воспаления.
Существует и другой подход – подход, основанный на критериях. Мы считаем, что обострение ХОБЛ и хронического бронхита есть тогда, когда появляются три кардинальных признака: усиление одышки, увеличение объема мокроты, усиление гнойности мокроты. Это виннипегские критерии, так как были предложены автором-канадцем, который проживает в городе Виннипеге.
С точки зрения этих критерием обострение ХОБЛ можно разделить по тяжести. Если есть все три признака – это первый тип – самое тяжелое обострение. Два признака – второй тип – менее тяжелое. Один из признаков – более легкое обострение.
С точки зрения этиологии, нужно или не нужно лечить антибиотиками. Современные исследования, которые используют очень строгие методологические подходы для выявления всех возможных причин (в том числе и подходы, основанные на ДНК-диагностике), нам говорят, что, как минимум, 50 – 55% больных с обострением ХОБЛ имеют бактериальную инфекцию как причину.
Таким образом, таких больных можно лечить антибиотиками.
Одно из первых знаменитых исследований, которое показало целесообразность применения антибиотиков у таких больных – исследование Антонисона (того, который предложил виннипегские критерии). Здесь мы видим распределение больных с обострением ХОБЛ по трем группам согласно этим большим виннипегским критериям.
Первый тип – это самое тяжелое обострение. Если мы посмотрим на этих больных, то видим, что самый большой разрыв между леченными и нелеченными антибиотиками больными у тяжелых больных первой группы. Если посмотрим на всю группу, то успех антибиотиковой терапии составляет 68%.
Плацебо тоже не так слабо смотрится на это фоне – 55%. Объясняется просто. Такая инфекция как обострение хронического бронхита или ХОБЛ локализуется в пределах слизистой дыхательных путей. Есть большой шанс, что инфекция может закончиться самостоятельно. Но этот шанс сокращается у самых тяжелых больных. Чем тяжелее болезнь, тем больше потребность терапии таких больных.
С точки зрения доказательств привожу более современные данные. Согласно последнему мета-анализу библиотеки Кохрейна, если мы говорим о тяжелом обострении ХОБЛ, то сегодня есть данные, которые подтверждают, что антибиотики снижают летальность на 77%, риск неудачной терапии на 53%, риск наличия или консистенции гнойной мокроты на 44%.
Очень сложным вопросом на сегодня является вопрос о том, когда назначить антибиотики. Почему. Не все обострения ХОБЛ являются бактериальными. С точки зрения сегодняшних данных антибиотики рекомендовано назначать, когда мы имеем дело с обострением первого типа по Антонисону. Если присутствуют все три кардинальных признака. Там, где есть гнойная мокрота, и она появилась именно во время обострения. А также при очень тяжелом обострении, когда есть острая дыхательная недостаточность, есть показания к неинвазивной вентиляции легких и к инвазивной искусственной вентиляции легких.
Одно из современных направлений – использование маркеров для определения времени назначения антибактериальной терапии. Отечественное исследование показывает, что такой простой и доступный биомаркер как С-реактивный белок (СРБ) позволяет стратифицировать больных с обострением ХОБЛ по группам.
Там, где есть слизистая мокрота, то есть небактериальное обострение, СРБ незначительно увеличен. Там, где есть гнойная мокрота, он повышен более существенно – здесь бактериальное обострение. Там, где пневмония, очень высокое повышение.
Согласно данным этого исследования, если СРБ выше 15-ти мг/л, назначаем антибиотики.
Какие возбудители. Типичная тройка – гемофильная палочка, пневмококк, моракселла катаралис. Грамм-отрицательные энтеробактерии тоже играют немалую роль в этиологии обострения хронического бронхита. Тем более, если речь идет о тяжелой бронхиальной обструкции. Например, ОФВ1 менее 35%.
Для того чтобы назначить антибиотики, у нас сегодня есть неплохие козыри. Есть исследования, которые показывают, что тот возбудитель, который вызывает обострение ХОБЛ, очень тесно связан с тяжестью подлежащего заболевания. Оказывается, что у больных с более легким течением самыми частыми возбудителями являются пневмококк и грамм-положительные кокки. У больных с тяжелым течением самыми частыми возбудителями являются грамм-отрицательные энтеробактрии, в том числе синегнойная палочка.
Гемофильная палочка и моракселла равномерно присутствуют во всех группах.
Данная схема – одна из последних схем, которые соответствуют рекомендациям «GOLD». Она показывает современную стратегию назначения антибиотиков у больных с обострением ХОБЛ.
Легкое обострение – там, где есть всего один из трех признаков – может вообще не требовать никаких антибиотиков. Здесь, как правило, рекомендовано усиление режима сопутствующей или базисной терапии, усиление (неразборчиво, 11:25) и так далее.
Но в той ситуации, когда есть два из трех признаков, мы должны назначить антибиотики. Такое обострение может быть неосложненным и осложненным. Осложненное обострение – там, где отсутствуют факторы риска. Больной переносит менее трех обострений в год. У него неплохая функция дыхания. ОФВ1 более 50%. Возраст менее 65-ти лет и отсутствуют заболевания сердца.
Осложненное обострение – все намного тяжелее. Три и более обострений. Возраст более 65-ти лет. ОФВ1 менее 50-ти. Заболевания сердца присутствуют.
В первом случае при осложненном обострении мы можем назначить современные макролиды – «Азитромицин» и «Кларитромицин», цефалоспорины, такие как «Цефуроксин».
В той ситуации, когда осложненное обострение, выбор идет между двумя группами препаратов. Это новые современные фторхинолоны – «Моксилевофлоксацин» («Levofloxacin») или «Амоксициллин клавуланат».
С точки зрения антибактериальной терапии, при более выраженных симптомах, то есть при более выраженном обострении ХОБЛ все перечисленные антибиотики работают одинаково. Впервые внимание на это было обращено примерно 15 лет назад.
Группа, которая представлена зеленым цветом – это антибиотики третьей линии, то есть наиболее современные. Среди них «Амоксициллина клавуланат» и «Азитромицин». Риск терапевтических неудач меньше всего при назначении этих антибиотиков.
По сути дела речь идет о том, что эффективный антибиотик должен приводить к максимальной эрадикации причинного возбудителя. Одно из отечественных исследований сравнивает «Амоксициллин клавуланат» и макролиды при обострении ХОБЛ, связанных с гемофильной палочкой.
«Амоксициллин клавуланат» – наиболее эффективный антибиотик по эрадикации этого возбудителя. Если мы за больными наблюдаем в течение года, то оказывается, что там, где была произведена максимальная эрадикации (то есть больные в период обострения получали «Амоксициллин клавуланат»), будет в дальнейшем и меньшее число обострений.
Современное исследование, которое также выполнено у нас в стране, показывает, насколько сохраняет свою роль препарат «Амоксициллин клавуланат». Исследование смоленской группы показывает, что, допустим, при обострении ХОБЛ эффективность двух антибиотиков, которые относятся к разным компаниям-производителям, имели 100%.
Среди этих больных не было больных с риском синегнойной инфекции.
Особенно важно, что среди этой группы больных…
Больные ХОБЛ – достаточно уязвимая группа больных. Пожилые больные, сопутствующие заболевания. Нам тоже необходимо говорить о проблемах безопасности антимикробной терапии. Современные препараты, которые выполнены в виде диспергируемых таблеток, такие как «Флемоклав» («Flemoclav»), имеют некоторые преимущества по числу побочных эффектов перед традиционными формами.
Меньше побочных явлений, в том числе и со стороны желудочно-кишечного тракта.
Недавно проведенное исследование сравнивало напрямую два антибиотика. Это крупнейшее исследование на сегодняшний день. Он будет обсуждаться в течение ближайших лет. Здесь абсолютно новый нетрадиционный дизайн исследования. Конечная точка отнесена на конец второго месяца. Оценивается такой эффект или конечная точка как неудача терапии.
Сравнивалось два современных антибиотика – «Моксифлоксацин» («Moxifloxacin») (новый фторхинолон) и «Амоксициллин клавуланат». Оказалось, что по первичной точке, по числу неудач абсолютно никаких отличий в этом исследовании обнаружено не было.
Последний вопрос, на который я хотел бы ответить. Как долго лечить больных с обострением ХОБЛ, хронического бронхита. Мы видим разные рекомендации разных стран, разных обществ. Соответственно, абсолютно разные ответы. Где-то на них совсем ответов нет. Где-то – 3, 10 дней, где-то – 5-7 дней. К чему мы сегодня должны подходить ближе.
На самом деле сегодня есть исследования, которые сравнивают более короткие курсы антибиотиков с более длинными курсами.
Здесь представлен достаточно крупный мета-анализ – свыше 3-х тысяч больных. На левой стороне размещена информация, посвященная клиническому излечению больных. На правой стороне – информация, посвященная побочным эффектам.
По данным этого мета-анализа более короткие курсы антибиотиковой терапии в течение пяти дней ничуть не хуже по клиническим и бактериологическим эффектам, чем продленные курсы. С точки побочных эффектов здесь есть преимущества.
Приблизительно на 16% меньше всех побочных эффектов.
Последнее исследование из реальной клинической практики, которое подтверждает правильность такой позиции. При обострении ХОБЛ, хронического бронхита действительно сегодня наиболее используемыми в мире режимами по длительности являются пятидневные курсы (около 40%) и семидневные курсы (около 37%).
Таким образом, 5-7 дней – это вполне достаточное время для терапии больных с обострением ХОБЛ.