Прогестерон при менопаузе на что влияет
Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопаузе?
В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезням молочных желез, занимающим ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщи
The article reviews the literature and present the author’s opinion on important medical and social problem – diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным средством коррекции климактерических нарушений, которые традиционно ассоциируются с вазомоторными симптомами (приливы жара, потливость), нарушениями сна, изменением настроения, метаболическими нарушениями (менопаузальный метаболический синдром), нарушением сексуальной функции и урогенитальными атрофическими изменениями. Кроме того, своевременное назначение ЗГТ является эффективной мерой профилактики постменопаузального остеопороза. Согласно современным представлениям, термин ЗГТ используется для обозначения терапии, включающей эстрогены, гестагены, комбинированную эстроген-гестагенную терапию, андрогены и тиболон [1].
Несмотря на высокую эффективность, широкому применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе препятствует ряд стереотипов, мифов и противоречивых данных, связанных с безопасностью такой терапии. В частности, недостаточно изучены вопросы влияния различных типов ЗГТ на молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Как правило, ЗГТ назначается сроком не более 5 лет [2]. Это связано с тем, что ряд исследований показал повышение риска развития рака молочной железы при использовании эстроген-гестагенной ЗГТ свыше 5 лет за счет негативного действия гестагенного компонента на молочные железы. Кроме того, у женщин с хирургической менопаузой рекомендуется применять монотерапию эстрогенами для снижения риска развития рака молочной железы, в то время как считается, что гестагены нужны только женщинам с сохраненной маткой для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [3].
В последние годы во многих странах отношение к назначению ЗГТ становится более либеральным, что нашло свое отражение в ряде руководств по постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в то время как в России по-прежнему остаются сильны старые стереотипы о том, что ЗГТ при длительном применении значительно повышает риск развития рака молочной железы, инфарктов, инсультов, а также о том, что ЗГТ нельзя назначать пожизненно. Краеугольным камнем и постоянным поводом для дебатов является роль гестагенного компонента в ЗГТ, которая, на наш взгляд, часто остается недооцененной. Гестагены являются синтезированными производными прогестерона — одного из ключевых гормонов, необходимого не только для реализации репродуктивной функции у женщин, но и для поддержания метаболизма.
Роль прогестерона у женщин
Как следует из его названия (лат. pro — для, gestation — беременность), прогестерон — ключевой гормон, необходимый для подготовки к беременности (секреторная трансформация эндометрия) и ее вынашивания (токолитическое действие).
Помимо влияния на матку, прогестерон оказывает действие и на молочные железы, вызывая рост альвеол, долек и приводя к развитию в них железистой трансформации. На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия [5]. В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов.
Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.
Однако было бы ошибочно полагать, что прогестерон оказывает влияние только на ткани и органы репродуктивной системы.
Влияние прогестерона на жировой и углеводный обмен
Прогестерон оказывает важное влияние на показатели углеводного, липидного и белкового обмена. Этот гормон вызывает гиперинсулинемию, возможно, путем прямого действия на бета-клетки поджелудочной железы, а также увеличивает запасы гликогена в печени. При этом он противодействует эффектам инсулина в метаболизме глюкозы в мышечной ткани, вызывая инсулинорезистентность. Прогестерон способствует повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Прогестерон стимулирует отложение жира в организме и оказывает катаболические эффекты на белковый обмен. Все эти биологические эффекты прогестерона определяют физиологические изменения, наблюдаемые во время нормальной беременности [6].
Так, инсулинорезистентность является физиологичным состоянием для беременной женщины и необходима для защиты матери от гипогликемии, так как плод получает глюкозу из материнской крови. ЛПНП являются источником для построения клеточных мембран, соответственно, их повышение необходимо для роста и развития плода. Увеличение жировой массы во время беременности под действием постоянно возрастающей секреции прогестерона является своеобразным энергетическим депо. В то же время инсулинорезистентность, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, увеличение жировой массы (особенно висцерального жира) являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].
Исходя из этого, препараты прогестерона при превышении физиологических концентраций у небеременных женщин могут оказывать негативное влияние на жировой, углеводный и липидный обмен, и чем выше активность препарата (что имеет место у синтетических гестагенов), тем значительнее будут выражены эти негативные побочные эффекты.
Влияние прогестерона на центральную нервную систему
Известно, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [7]. Центральные механизмы действия прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС) полностью не изучены.
Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие [8]. Эстрогены повышают в ЦНС и сывороточные уровни аллопрегнанолона, и назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону. Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [9]. В одном исследовании было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона уменьшало отек мозга, гибель нейронов, воспалительные цитокины и реактивный глиоз [10].
Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему
В исследовании с использованием видеомикроскопической записи кровотока, морфологии кровеносных сосудов, а также деятельности различных клеток крови животных, назначение прогестерона не привело к сосудистой токсичности [11]. Кроме того, в других исследованиях прогестерон и дидрогестерон не противодействовали вазодилатации, вызываемой эстрогенами [12–14]. Тем не менее, были некоторые опасения, связанные с применением высоких доз прогестерона [15, 16]. Некоторые авторы считают, что применение прогестерона может усугублять сердечно-сосудистые воспалительные реакции [17]. В других же исследованиях было продемонстрировано благотворное влияние прогестерона в экспериментально вызванной ишемии головного мозга, где вазоконстрикция является ключевым патологическим процессом [18].
В отличие от натурального прогестерона, применение синтетических прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), показало их сосудистую токсичность [11]. Было показано, что синтетические прогестины вызывали разрушение эндотелия в периферических сосудах и сосудах головного мозга, накопление моноцитов в стенке сосуда, а также активацию тромбоцитов [11]. Подобные эффекты, демонстрирующие негативные последствия МПА на сосудистую систему, были описаны и в других исследованиях [19, 20]. В то же время прогестерон и дидрогестерон увеличивали синтез оксида азота эндотелиальными клетками человека, что не было описано при применении синтетических гестагенов [13, 14].
Влияние прогестерона на нижние мочевые пути
Менопаузальный цистит относится к средневременным последствиям менопаузы. Частота данной патологии по различным данным составляет 30–40% от общего количества урологических больных женщин и наблюдается преимущественно у пациенток от 45 лет и выше, с тенденцией к увеличению в поздний постменопаузальный период, когда угасание гормональной функции достигает своего апогея. В развитии заболевания ведущая роль, в частности, принадлежит дисфункции яичников, сопровождающейся недостатком половых гормонов. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря является только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Контроль за эпителиальной проницаемостью в мочевом пузыре традиционно считают результатом уникального строения эпителия, который представляет ионную помпу благодаря наличию специальных соединений между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или глико-замзиногликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь–моча». Поверхностные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон — на выделение его эпителиальными клетками [21].
Влияние прогестерона на костную ткань
Хорошо известно, что костная ткань является мишенью для половых гормонов. Наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов на костную ткань. Кроме того, было показано, что, помимо эстрогенов, андрогены также оказывают действие на костный метаболизм [22, 23]. В 1990 г. были получены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную роль прогестерона в метаболизме костной ткани [24]. Автор предложил, что прогестерон может играть определенную роль в балансе резорбции кости и образовании костной ткани, при том что основное действие эстрогенов — подавление резорбции, а основной эффект прогестерона — формирование костной ткани. Прогестерон может стимулировать образование костной ткани непосредственно путем регуляции экспрессии генов-мишеней, а также косвенным путем, противодействуя влиянию глюкокортикоидов, которые, как известно, подавляют образование костной ткани [24–26].
С момента публикации J. C. Prior [24], публикации, относящиеся к эффектам прогестерона и прогестинов на метаболизм костной ткани, остаются относительно редкими, и их значение в физиологии костного ремоделирования еще недостаточно изучено. Это объясняется несколькими фактами: 1) в ЗГТ используются различные виды прогестинов с разными фармакологическими свойствами и не всегда ясно, могут ли эффекты ЗГТ быть отнесены к действию на прогестероновые рецепторы или этот эффект реализуется через с другие стероидные рецепторы; 2) положительный эффект прогестерона и прогестинов может быть замаскирован одновременным использованием эстрогенов, витамина D и кальция [27, 28]; 3) прогестагены могут действовать в синергии с эстрогенами и не имеют никакого влияния на прогестероновые рецепторы (ПР). В одном клиническом исследовании сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с норэтистерона ацетатом оказывало больший остеопротективный эффект, чем монотерапия эстрогенами [29].
Что касается действия непосредственно прогестерона, внутриклеточные ПР присутствуют в культурах остеобластов и остеокластов человека [30–32]. Существует также доказательство того, что прогестерон может воздействовать на костные клетки совместно с эстрадиолом и тем самым усиливать свои эффекты. Таким образом, в культуре остеобластов человека эстрадиол, как было показано, увеличивает удельную связь прогестерона с его ядерными рецепторами [33].
Заключение
На наш взгляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ по-прежнему остается недооцененной. Как правило, применение гестагенов в составе ЗГТ обосновывается только защитой эндометрия от пролиферативных эффектов эстрадиола и считается, что назначение гестаген-содержащих препаратов нежелательно женщинам с хирургической менопаузой ввиду возможного повышения риска рака молочной железы. В то же время в исследованиях, показавших, что гестагены могут способствовать увеличению риска развития рака молочной железы при длительном применении, использовались синтетические препараты, такие как МПА и норэтистерона ацетат, действительно повышающие этот риск. В противоположность этому применение натурального прогестерона и максимально приближенного к нему дидрогестерона достоверно не увеличивало риск развития рака молочной железы [34, 35]. Кроме того, в пользу применения гестагенов в составе ЗГТ говорит тот факт, что совместное применение эстрогенов и гестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, снижает риск возникновения рака печени, рака желчного пузыря и колоректального рака приблизительно на 40% [36, 37].
Мы считаем, что в ЗГТ должны применяться только препараты, максимально приближенные к тем гормонам, которые вырабатываются в организме женщины, а все значимые побочные эффекты (как метаболические, так и онкологические риски) обусловлены только синтетическими составляющими гестагенного компонента ЗГТ.
Литература
ФГБОУ ВПО РУДН, Москва
Прогестерон при менопаузе на что влияет
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Влияние прогестерона, прогестинов и менопаузальной гормональной терапии на эндометрий в пери- и постменопаузе
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(2): 57-62
Зайдиева Я. З. Влияние прогестерона, прогестинов и менопаузальной гормональной терапии на эндометрий в пери- и постменопаузе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(2):57-62.
Zaĭdieva Ia Z. The effect of progesterone, progestins, and menopausal hormone therapy on the endometrium in peri- and postmenopause. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019;19(2):57-62.
https://doi.org/10.17116/rosakush20191902157
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Известно, что эстроген в составе менопаузальной гормональной терапии у женщин в постменопаузе дозозависимо стимулирует эндометрий, что связано с повышенным риском развития гиперплазии и рака эндометрия. Основная роль прогестогена в составе препаратов для менопаузальной гормональной терапии — защита эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов у женщин с сохранной маткой. Недавние исследования показывают, что в то время как микронизированный прогестерон безопаснее в плане повышения риска развития рака молочной железы, он может быть менее эффективен, чем синтетический прогестин в отношении защиты эндометрия. В обзоре рассматриваются обновленные данные о безопасности эндометрия при применении прогестогенов в составе препаратов менопаузальной гормональной терапии.
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Рак эндометрия чрезвычайно чувствителен к эндо- и экзогенным эстрогенам. Такие репродуктивные факторы, как раннее менархе, поздняя менопауза и отсутствие родов в анамнезе, повышают этот риск. Ожирение, связанное с увеличением уровня эндогенного эстрогена и резистентностью к инсулину, является тем самым фактором, на который следует обратить наибольшее внимание. Другие факторы риска включают сахарный диабет, артериальную гипертонию и семейный анамнез рака эндометрия. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может быть как фактором риска, так и защитным фактором в зависимости от выбранного режима. Основной защитный фактор — использование комбинированных пероральных контрацептивов, которые неоднократно демонстрировали способность снижать риск развития рака эндометрия; этот эффект нарастает по мере длительности их применения и сохраняется даже через 30 лет после завершения пероральной контрацепции [1].
В недавнем исследовании [2] по распространенности рака эндометрия в мире сказано о росте заболеваемости в некоторых странах, но нет единых закономерностей для этих стран. В этой публикации проанализировали различия частоты наблюдений рака эндометрия с 1978 по 2013 г. в зависимости от его возникновения в пре- или постменопаузе. Показатели увеличились более чем в 2 раза (26 против 43) в популяциях, изученных в публикации, особенно в тех популяциях, где ранее показатели были низкими: например, в Азии (Индия) и Южной Африке. Этот рост был более выраженным в Японии, Филиппинах, Беларуси, Сингапуре, Коста-Рике и Новой Зеландии. Самые высокие показатели наблюдали у белых женщин в США и Словакии (19/100 000). В Европе — Швейцарии, Франции, Австрии, Голландии, Ирландии и Исландии показатели были самыми низкими (10—12/10 000) [2]. В некоторых странах (Франция, Голландия, Дания, Норвегия и Чехия) показатели не изменились у женщин в постменопаузе, но снизились у женщин в период менопаузального перехода [2]. Причинами роста распространенности рака эндометрия в некоторых странах могут быть уменьшение числа родов и, что важнее, увеличение распространенности ожирения у женщин. Следует отметить, что резкое снижение частоты применения МГТ за последние 20 лет не повлияло на заболеваемость раком эндометрия в западном мире. Причины уменьшения числа случаев рака эндометрия в период менопаузального перехода не очевидны, но могут быть следствием выраженного протективного эффекта широкого использования пероральных контрацептивов и левоноргестрел-высвобождающих внутриматочных устройств (ЛНГ-ВМС).
Согласно различным публикациям, пролиферативная активность в эндометрии зависит от дозы и времени использования эстрадиола. Одним из первых авторов, кто в деталях изучал относительные эффекты синтетических прогестинов и влияние различных доз и типов эстрогенов на эндометрий, был M. Whitehead [3—5]. Его группа тщательно изучила гистологию и биохимические маркеры эндометрия и пришли к выводу, что производные норметилтестостерона (норстероиды) дают наибольший эффект; далее следуют медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон и микронизированный прогестерон (МП) [5].
В этой серии публикаций было показано, что при циклическом режиме МГТ на фоне приема эстрогена, по меньшей мере 21 день в месяц, прогестогены необходимо использовать 10—14 дней для того, чтобы обеспечить защиту эндометрия. Была также подчеркнута концепция, что доза должна быть адаптирована к препарату прогестогена. Существует множество данных о положительном влиянии прогестина на эндометрий при лечении гиперплазии и даже высокодифференцированной аденокарциномы. В 40-х годах прошлого века было показано, что у женщин с ановуляцией прогрессированию различных типов гиперплазии в рак эндометрия препятствует норэтистерон. Таким образом, концепция, что свободный эстроген связан с повышенным риском развития гиперплазии и рака эндометрия, известна давно. Тем не менее комбинированное применение эстрогена и прогестерона в МГТ у женщин с сохранной маткой стало стандартом лечения (по крайней мере, в США) только после публикации первого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) относительно этих эффектов. Исследование Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial [6] — 3-летняя проспективная научная работа, в которой 596 женщин с сохранной маткой были рандомизированы в группу плацебо, а также группы пациенток, принимающих последовательно в течение 3 лет конъюгированные эстрогены (КЭ — 0,625 мг), КЭ+МПА в циклическом режиме (10 мг), КЭ+циклично МПА (2,5 мг) или МП 200 мг/сут. В группе, которая принимала только КЭ, частота гиперплазии составила 20% в первый год и 62% через 3 года [6]. МП и МПА дают равный эффект в отношении защиты эндометрия. Более мелкие РКИ также продемонстрировали влияние дозы и продолжительности монотерапии эстрогенами и то, что низкая доза МПА при приеме низкой дозы КЭ была достаточной для защиты эндометрия [7]. В самом начале МГТ предлагали назначать циклично, но затем в связи с кровотечениями был предложен непрерывный комбинированный режим тем женщинам, которых не устраивали ежемесячные кровотечения. Некоторые исследования [8, 9] показали, что непрерывная комбинированная терапия обеспечивает более надежную защиту по сравнению с циклическим лечением. Больший риск развития пролиферативной активности эндометрия при циклическом применении зависит от дозы и продолжительности применения прогестина [10]. В этих исследованиях также было показано, что риск возрастал в соответствии с продолжительностью (число лет) МГТ и сохранялся на протяжении 10 лет после ее отмены.
Результаты РКИ Women’s Health Initiative (WHI) [11] подтвердили, что у 30% женщин, средний возраст которых был 63 года, страдающих ожирением, продолжительная МГТ (КЭ 0,625 мг+МПА 2,5 мг) не была связана с риском развития рака эндометрия. Большое наблюдательное исследование Million Women Study (MWS) [12], проведенное в Великобритании, подтвердило то, что было известно ранее насчет эффектов применения циклического/непрерывного режима комбинированной терапии или только эстрогена. Это исследование выявило различия в риске развития рака эндометрия у женщин с избыточной массой тела и ожирением на фоне приема препаратов МГТ. В то время как циклический режим терапии был связан с бόльшим риском у женщин без ожирения по сравнению с теми, кто ее не использовал, риск развития рака эндометрия у женщин с ожирением был низким (отношение рисков — ОР — 0,76; 95% доверительный интервал — ДИ 0,49—0,91) [11]. Протективное влияние МГТ на матку у женщин с ожирением было даже более выраженным при непрерывном комбинированном лечении (ОР 0,28; 95% ДИ 0,14—0,45). Это наблюдение поднимает вопрос, следует ли женщинам с ожирением применять в постменопаузе прогестогены даже без применения экзогенных эстрогенов для того, чтобы защитить эндометрий.
Место ЛНГ-ВМС в период менопаузального перехода
Доказано, что левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) оказывает выраженное прогестогенное антипролиферативное действие на эндометрий [13]. В недавней публикации [14] даже описали регрессию высокодифференцированного рака эндометрия на фоне применения ЛНГ-ВМС. Менопаузальный переход — это период с аномальными циклами, диз- или ановуляцией, в результате чего может возникнуть гиперплазия эндометрия. Таким образом, это подходящее время для использования прогестинов в целях защиты эндометрия. В этот период жизни пероральная контрацепция может быть противопоказана из-за риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В зависимости от стадии менопаузального перехода и гормональных колебаний могут подойти антигонадотропные прогестины, применяемые системно, или ЛНГ-ВМС. К тому же по мере приближения к менопаузе и снижения уровня эстрогенов, МП может также снизить выраженность «приливов» и расстройств сна [15]. Есть сведения об использовании в период менопаузального перехода внутриматочной системы ЛНГ-ВМС изолированно или в комбинации с эстрогеном [16]. Данные относительно риска развития рака молочной железы на фоне применения ЛНГ-ВМС противоречивы [17—21]. Несколько исследований не выявили повышения риска, но в исследовании на основе данных финского регистра было доложено о небольшом увеличении риска развития рака молочной железы [20]. При этом уровень риска оказался ниже или равным риску, связанному с пероральным приемом комбинированного режима МГТ. Другое исследование [21] показало повышенный риск у женщин в пременопаузе в отличие от женщин в постменопаузе. Одним из нерешенных вопросов является то, как долго система ЛНГ-ВМС может использоваться после менопаузы.
Микронизированный прогестерон и дидрогестерон: риск развития рака эндометрия
В нескольких наблюдательных и рандомизированных исследованиях изучали частоту гиперплазии эндометрия у женщин, получавших эстрогены и МП. G. Lane и соавт. [22] изучили действие трех доз перорального МП в течение 10 дней в месяц в комбинации с 1,25 мг КЭ, принимаемого непрерывно: 17 пациенток принимали 300 мг/сут, 18 — 200 мг, 15 — 100 мг [21]. Авторы [22] обнаружили дозозависимое воздействие на пролиферацию эндометрия и некоторые биохимические показатели и пришли к выводу, что МП при пероральном применении эффективен в отношении защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов, при этом оптимальной была доза 300 мг/сут. Важно отметить, что доза КЭ, используемая в этом исследовании, была высокой, а продолжительность лечения МП неоптимальной. Подробный анализ доступной литературы, касающейся лечения прогестероном при патологии эндометрия в постменопаузе, был недавно опубликован в журнале Climacteric [23]. Из 17 исследований, сообщающих о результатах биопсии эндометрия, было 8 РКИ. Исследования с небольшим числом участников или короткой продолжительностью лечения были исключены из анализа. На основании исследований с биопсиями по критериям Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA), основанных на изучении количества образцов и удовлетворительной продолжительности наблюдения, авторы пришли к выводу, что не было данных, подтверждающих повышение риска гиперплазии эндометрия. В открытом исследовании, которое длилось 6 мес [24], принимали участие 98 женщин. Они получали разные схемы МГТ: эстрадиол подкожно (1,5 мг/сут) в комбинации с МП (100 мг/сут) в течение 21 из 28 или 25 дней календарного месяца (n=98) или эстрадиол (3 мг/сут) в течение 25 дней циклично с МП (300 мг/сут) с 16-го по 25-й день (n=3). Результаты биопсии показали наличие 61% неактивного эндометрия без митозов, 23% — умеренно активного с очень редкими митозами и 8% — секреторный эндометрий (см. таблицу). 
Результаты гистологического исследования эндометрия при пероральном приеме эстрогенов с микронизированным прогестероном Примечание. ХМА — хлормадинона ацетат; КЭ — конъюгированные эстрогены. В остальных случаях биопсии установлен неадекватный забор материала — в 4% или субатрофия эндометрия — в 4% наблюдений. При патоморфологическом исследовании соскоба гиперплазии эндометрия обнаружено не было. Частота аменореи составила 93,3 и 91,6% на 3-м и 6-м месяцах терапии соответственно [24].
В другом 5-летнем открытом исследовании [25] изучали результаты биопсии эндометрия и/или гистероскопические находки у 157 женщин, которые регулярно получали комбинацию трансдермального эстрадиола (21—25 дней в месяц) и МП (10—14 дней в месяц) (см. таблицу). Пероральная дозировка МП 200 мг/сут в течение 10—14 дней цикла после 7 дней приема 1,5 мг/сут эстрадиола была связана с наибольшей частотой субатрофии эндометрия и аменореи (более 80% женщин) по сравнению с таковыми у применявших МП в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней. Наблюдений гиперплазии или карциномы эндометрия не было. Сделан вывод, что прием 200 мг/сут МП с короткой продолжительностью приема эстрадиола снижает риск кровотечения из-за субатрофии эндометрия (см. таблицу). Исследование PEPI [6] было первым крупномасштабным, в котором изучались влияние МП на эндометрий, частоту кровотечения и риск развития рака эндометрия. По данным гистологического исследования материала, у женщин, получавших МП, результаты преимущественно соответствовали атрофии или гипотрофии эндометрия. Было показано (см. таблицу), что частота кровотечений зависит в основном от продолжительности применения моно-эстрогенов, а не от продолжительности приема прогестерона. В рандомизированном исследовании, проведенном во Франции [26], установлено снижение частоты кровотечений при применении МП с целью защиты эндометрия. В этом исследовании 336 женщин в периоде ранней постменопаузы и с сохранной маткой были рандомизированы в группы стандартной дозы эстрадиола подкожного введения (1,5 мг/сут) в течение 24 дней 28-дневного цикла до 18 мес с двумя прогестогенами (см. таблицу). Прогестином, принимаемым перорально с 11-го по 24-й день цикла, был хлормадинона ацетат (ХМА; 10 мг 1 раз в сутки) или МП (200 мг/сут) [26]. Около 30% женщин имели аменорею через 6 и 18 мес, в то время как аменорея встречалась только у 12% женщин при циклическом приеме ХМА. Ни одного случая гиперплазии эндометрия не было описано ни в одной из групп [26].
МП также можно вводить вагинально. В нескольких РКИ сравнивали влияние на эндометрий перорального и вагинального пути введения МП в одинаковых дозировках. Относительно крупное РКИ включало 100 пациенток, рандомизированных в четыре группы. Трансдермальный эстрадиол использовался в дозе 50 мкг/сут. МП применяли циклично с 14-го по 25-й день каждого 28-дневного цикла, 100 мг/сут или 200 мг/сут перорально или в тех же дозах вагинально [27]. Продолжительность лечения составила 12 циклов. Конечными точками были оценка кровотечения и толщина эндометрия. Не было обнаружено существенных различий по толщине эндометрия между группами. Вагинальное применение было связано с большим количеством эпизодов регулярного кровотечения и меньшим количеством кровотечений «прорыва» и высоким уровнем приверженности к лечению [27]. Несмотря на эти обнадеживающие данные, эпидемиологи описали потенциальное повышение риска развития рака эндометрия при лечении МП.
Было также проанализировано исследование European prospective investigation into cancer and nutrition study (EPIC) [28], которое является частью исследования French Etude Epidémiologique auprès de femmes de l’Education Nationale (E3N) [29]. EPIC сообщило об увеличении относительного риска развития рака эндометрия у пациенток, применяющих МП, на основании выявленных 26 наблюдений [28]. В этой части исследования период наблюдения продолжался до 8 лет. Больше данных последовало из исследования E3N, в котором приняли участие 65 630 женщин в постменопаузе с сохранной маткой и верифицированным диагнозом рака в анамнезе. В этой части исследования средний период наблюдения составил 10,8 года [29]. Всего было выявлено 301 наблюдение рака эндометрия. Глобальное отношение рисков развития рака эндометрия было незначительно выше в данной популяции (ОР 1,33; 95% ДИ 1,01—1,76) по сравнению с теми, кто никогда не использовал МГТ. Следует отметить, что 67% этих женщин имели нормальный индекс массы тела. Однако в исследовании E3N отсутствует информация о режиме лечения (циклический или непрерывный) и дозе используемого прогестогена. При этом большинство женщин применяли более одного вида лечения: из тех, кто когда-либо использовал эстрадиол+МП, эстрадиол+дигидрогестерон, эстрадиол+производное прегнана или эстрадиол+производное норстероидов, 68, 72, 63 и 80% соответственно также применяли другое комбинированное лечение или монотерапию эстрогеном [29]. ОР, наблюдаемое при применении эстрадиола+МП, было такой же величины, как и у тех, кто когда-либо применял только эстроген: 1,80 (95% ДИ 1,38—2,34) и 1,80 (95% ДИ 1,31—2,49) соответственно. Был также значительно повышен риск развития рака эндометрия при долгосрочном применении эстрадиола+дидрогестерон (более 5 лет; ОР 1,69; 95% ДИ 1,06—2,70). Ввиду того, что не было разницы между лечением только эстрадиолом и эстрадиолом+МП, что противоречит всем ранее полученным данным, основанным на гистологических исследованиях в РКИ или наблюдательных исследованиях, эта находка могла быть следствием недостаточной приверженности к лечению МП и дидрогестероном у этой когорты пациенток. МП не был включен ни в одну пероральную комбинацию, но был основным прогестогеном, используемым у 40% женщин [29].
Дидрогестерон назначается в комбинации с пероральным эстрадиолом или в виде монотерапии. Некоторые другие прогестогены назначаются либо отдельно, либо в фиксированных комбинациях, циклично или непрерывно. Таким образом, невозможно предсказать, какое лечение использовали женщины, у которых развилась эндометриальная карцинома. Наблюдение началось в 1992 г., когда большая часть препаратов для МГТ выпускалась в циклическом режиме. Большое наблюдательное французское исследование [30], опубликованное в 2002 г., показало, что 52% женщин используют циклический вариант МГТ. Таким образом, возможно (но не доказано), что большая часть случаев долгосрочного лечения включала циклические режимы, ассоциированные с более высоким риском развития рака эндометрия. Более того, в недавних рандомизированных исследованиях (Kronos Early Estrogen Prevention Study), сфокусированных на сердечно-сосудистых осложнениях МГТ, включающих использование МП, не было отмечено увеличения частоты развития гиперплазии или рака эндометрия [31]. Ошибками приверженности к лечению можно объяснить рост числа рака эндометрия у женщин, использующих МП или дидрогестерон. Тем не менее другим объяснением могут быть различия в абсорбции и метаболизме МП, которые предполагают, что дозировку МП следует повысить до 200—300 мг/сут в соответствии с режимом или в соответствии с предписанной дозировкой эстрогена и индексом массы тела женщины. Что касается дидрогестерона, следует также предложить более высокую дозу препарата. В настоящее время нет рекомендаций по оценке толщины эндометрия у женщин, применяющих М.П. Как всегда, прорывное кровотечение должно систематически оцениваться с помощью эхографии/гистеросонографии. В своем систематическом обзоре P. Stute и соавт. [23] рассмотрели исследования, которые сообщали о толщине эндометрия в течение лечения М.П. Независимо от пути введения (пероральным или вагинальным) стандартных доз не установлено разницы в толщине эндометрия у женщин, получавших МП или другие прогестогены (в основном МПА) [23]. В ситуации, когда возникает гиперплазия, после подтверждения ее доброкачественности изменение дозы прогестогена в данной схеме может способствовать повышению антипролиферативной активности в эндометрии. Это было подтверждено, когда при изменении режима приема препарата на непрерывный при гиперплазии, возникшей на фоне циклического режима лечения, гиперпластический эндометрий трансформировался в нормальный [32, 33].
Правила оптимальной защиты эндометрия
1. Адаптировать дозу прогестогена к дозе и длительности лечения эстрогенами.
2. Сообщать женщинам о важности приема таблетки прогестогена.
3. Проверять регулярно степень приверженности пациентки к приему прогестогена.
4. Адаптировать дозировку к индексу массы тела.
5. Отдавать предпочтение непрерывному режиму лечения, а не циклическому.