Препараты off label что это
Не по инструкции: Как регулируется применение препаратов офф-лейбл
В июне ГосДума планирует рассмотреть законопроект, который позволит врачам назначать детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями лекарственные препараты off-label.
Эта тема давно и широко обсуждается. Так, в декабре 2020 г. в Совете Федерации прошло заседание Экспертного совета по здравоохранению на тему применения ЛП «офф-лейбл». Тогда же несколько благотворительных организаций направили Министру здравоохранения открытое письмо о необходимости включения в стандарты медицинской помощи ЛП off-label.
Ответом на поднятую проблему и стал внесенный в ГосДуму законопроект.
Не по инструкции: что такое off-label?
В 1997 г. FDA дала следующее определение off-label — «это применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции». А в 2016 г. определение появилось и в пространстве Евразийского экономического союза. Правилами надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, утвержденным Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 87, установлено, что «вне инструкции» (off-label) представляет собой намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению».
Дети off-label
Большинство off-label назначений приходится на сферу педиатрии. Причем такая ситуация характерна не только для России, но и для Европейского союза.
В докладе «Исследование применения ЛП off-label в Европейском союзе», отмечается, что в педиатрии в условиях стационара доля назначений off-label находится в диапазоне от 13 до 69%, а в амбулатории — от 2 до 100%. В статьях российских педиатров также встречаются подобные данные [2].
Заместитель министра здравоохранения Глаголев С.В. на заседании экспертного совета назвал такие цифры применения off-label: 20% в общем объеме назначений ЛП и более 70% в педиатрии.
Основная причина отсутствия у многих препаратов показаний к применению у детей – недостаток клинических исследований. Большинство клинических исследований проводится на взрослой популяции и переносить такие результаты на детей фармацевтические компании не могут.
Как сейчас назначается препарат off-label
В настоящее время дети могут получить препарат off-label. Но для этого требуется решение врачебной комиссии.
Согласно ч. 1 ст. 37 Закона «Об основах охраны здоровья в РФ» № 323-ФЗ медицинская помощь организуется и оказывается «с учетом стандартов медицинской помощи». Частью 14 ст. 37 № 323-ФЗ предусмотрено, что «стандарт медицинской помощи… включает в себя усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения … зарегистрированных на территории РФ лекарственных препаратов… в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата».
Клинические же рекомендации могут включать off-label препараты. Так, в Требованиях к структуре КР, утв. приказом Минздрава РФ от 28 февраля 2019 г. № 103н указано, что: «… перед наименованием лекарственного препарата ставится знак «#», а также указываются сведения… с указанием ссылок на клинические исследования… либо ссылок на соответствующие источники литературы в случае, если тезис-рекомендация относится к лекарственному препарату…, используемому не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата».
Однако в настоящее время КР не могут быть основой для назначения ЛП, врач обязан руководствоваться стандартом.
Согласно части 15 ст. 37 № 323-ФЗ «назначение и применение лекарственных препаратов, …, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии». Это подтверждает и Порядок назначения ЛП, утв. Приказом Минздрава РФ от 14 января 2019 г. № 4н.
Таким образом, при назначении препарата off-label врач должен получить решение врачебной комиссии.
Непростые сложности
Неясное регулирование
У профессионального сообщества нет единства по вопросу назначения off-label. Например, высказывается мнение, что даже врачебная комиссия не уполномочена принимать решение о назначении ЛП не в соответствии с инструкцией. Это мнение основывается на том, что процитированные выше нормы прямо не предусматривают возможность назначить ЛП off-label.
При этом суды признают незаконными действия по отказу в предоставлении пациенту препаратов, не входящих в стандарт оказания медицинской помощи, или off-label, назначенных врачебной комиссией. Такая практика сложилась и на уровне судов общей юрисдикции [3], и на уровне Верховного суда РФ [4]. Но дискуссии продолжаются.
Проблемы врачебных комиссий
Назначение ЛП через врачебную комиссию – долгое и не всегда эффективное решение для пациента.
В докладе Росздравнадзора за 2020 год отмечается, что по результатам проверок выявлено более 80 случаев нерассмотрения врачебной комиссией вопросов назначения ЛП при наличии медицинских показаний.
Единственный путь доступа к ЛП для маленького пациента – врачебная комиссия – оборачивается потерей драгоценного времени.
Какие проблемы решает законопроект?
Прежде всего безопасность
Достаточно ли проработаны такие предложения? Ведь назначение детям препаратов off-label сопряжено с риском возникновения серьезных нежелательных реакций. Так, в статье «Исследование безопасности применения ЛП у детей» сделан вывод, что более высокому риску развития осложнений лекарственной терапии подвержены именно дети.
Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) сформулирована Надлежащая практика использования лекарств не по прямому назначению (Good Off-Label Use Practices (GOLUP)).
В декларации установлены критерии использования лекарств off-label:
1) наличие медицинской необходимости, основанной на полученных данных при осмотре и обследовании пациента;
2) отсутствие лицензированных альтернатив терапии, приемлемых для пациента;
3) обзор и критическая оценка имеющихся научных данных по определенному ЛП, что необходимо для принятия решения о непрямом использовании препарата в конкретном случае;
4) пациентам (или их законным представителям) должна быть предоставлена полная информация о назначенной терапии;
5) фиксация результатов применения в определенных документах, что важно для прогноза неблагоприятных событий, которые возникают при применении лекарств не по назначению.
Законопроект в целом учитывает эти критерии.
Но законодателю также имело бы смысл не ограничиваться онкологическими и гематологическими заболеваниями и детьми, а действовать более системно – предусмотреть возможность назначения off-label пациентам и с другими жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, тогда, когда есть медицинская необходимость. С таким предложением недавно выступили 32 общественные и пациентские организации, направив президенту и правительству РФ открытое письмо.
[1] Классификация на основе выступления замминистра здравоохранения Глаголева С.В.
[2] Например, в статье «Исследование безопасности применения ЛП у детей», в обзоре «Проблема off label: опыт РДКБ».
[3] Напр., в решениях Свердловского районного суда г. Иркутска (Иркутская область) от 23 января 2020 г. по делу № 2-1/2020, Приокского районного суда г. Нижний Новгород (Нижегородская область) от 18 февраля 2020 г. по делу № 2-2642/2019 прямо говорится о препаратах off-label
[4] Напр., Определение ВС РФ от 2 декабря 2019 г. № 11-КГ19-24, Определение от 29 мая 2018 г. № 11-КГ18-8.
Off-label: просто о главном
В связи с участившимся упоминанием в СМИ термина «off-label use» будет не лишним вспомнить и разобраться, что он означает, где границы дозволенного в рекомендации лекарственных препаратов без показаний и как ситуацию трактует российское законодательство.
Что означает термин «off-label use»?
В переводе с английского — это использование лекарственного препарата «вне инструкции». То есть применение с медицинской целью не соответствует утвержденной государственными регулирующими органами инструкции по медицинскому применению.
Термин означает использование не по утвержденному показанию?
Не только. Термин имеет более широкое значение — применение по показанию, в лекарственной форме, дозе или схеме применения, в популяции пациентов, сведения о которых не содержит утвержденная инструкция по медицинскому применению препарата с актуальными на сегодняшний момент времени изменениями.
Например, в инструкции указан возраст «детям с 15 лет», при этом по рекомендации врача или провизора препарат приобретают для лечения ребенка более младшего возраста. Или рекомендации по приему антибиотика курсом в 5 дней вместо утвержденных и указанных в инструкции 3 дней. Или рекомендации по приему антигистаминных препаратов при бронхите. Или применение препарата для лечения ОРВИ, разрешенного только для его профилактики.
Почему это может быть опасно?
Это прежде всего опасно для самого пациента. Почему? Каждый лекарственный препарат перед одобрением его использования государственными регулирующими органами должен пройти определенные этапы — доклинические и клинические исследования I—III фазы. В ходе процедур оценивается как безопасность, так и эффективность применения препарата при данном заболевании (с указанием его формы или тяжести течения) именно у этой возрастной группы пациентов при введении в определенных схемах и дозах, из которых потом выбираются наиболее эффективные и безопасные. Это то, что касается оригинальных препаратов. Дженерики лишь повторяют их.
Важно понимать: для того, чтобы препарат был одобрен для медицинского применения, компания предоставляет большой объем информации, включая клинические данные о том, что он является эффективным и безопасным при его использовании по назначению. А это значит, что польза от применения препарата по показанию превышает потенциальные риски.
Кроме того, отсутствие показания в инструкции также может означать, что оно было отклонено (не одобрено) регулятором. А значит, риски превышают пользу от его применения.
Чем это грозит пациенту?
Нельзя ответить однозначно на этот вопрос. Как нельзя знать со 100%-ной уверенностью исходы клинического исследования по его завершению. Понятно, что off-label use серьезно повышает риски развития нежелательных побочных реакций, включая серьезные. Ведь в этой ситуации препарат «попадает в неисследованное поле».
Особое место занимает применение в педиатрии препаратов, разрешенных только во взрослой практике. Ребенок — это не маленький взрослый. Учитывая анатомические и физиологические возрастные особенности, нельзя рассчитать детскую дозу прямым пересчетом на килограмм массы тела, исходя из взрослой. Это может резко повысить риск развития токсического действия препарата.
Другой яркий пример — применение off-label ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего препарата при ОРВИ у детей младше 15 лет. Это может привести к развитию угрожающего жизни синдрома Рея, при котором наблюдается токсическое поражение головного мозга и печени.
Каковы правовые аспекты этого явления? Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта и провизора за рекомендацию препарата off-label? Об этом рассказывает директор юридической компании «Юнико-94», канд. юрид. наук Марат Милушин.
— Как трактует российское законодательство термин «off-label use»?
— Действующее российское законодательство «Об охране здоровья населения» и «Об обращении лекарственных средств» не оперирует понятием «off-label use» или его аналогом на русском языке.
Отметим, что согласно ч. 1 ст. 37 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 03.07.2016) медицинская помощь организуется и оказывается в соответствии с порядками оказания медпомощи, обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями, а также на основе стандартов медпомощи, за исключением медпомощи, оказываемой в рамках клинической апробации.
При этом утвержденные Минздравом России обязательных для исполнения Порядки оказания медицинской помощи… не содержат запрета на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренных инструкцией производителя по применению. В то же время во всех утвержденных Минздравом России Стандартах медицинской помощи… имеется примечание о том, что лекарственные препараты для медицинского применения, зарегистрированные на территории Российской Федерации, назначаются в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения и фармакотерапевтической группой по анатомотерапевтическо-химической классификации, рекомендованной ВОЗ, а также с учетом способа введения и применения лекарственного препарата.
Однако указанная выше норма закона не требует строгого применения Стандартов медицинской помощи, а указывает лишь на то, что медпомощь оказывается на основе стандартов. Утвержденные же Минздравом России обязательные для исполнения «Порядки оказания медицинской помощи…» не содержат указаний на обязательность строгого применения Стандартов медицинской помощи…
Таким образом, в явном виде четкий запрет на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренными инструкцией производителя по применению (off-label use или off-label), действующим законодательством не установлен.
— Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта/провизора за рекомендацию препарата off-label? Зависит ли ответственность аптечных работников от того, какого рода рекомендации были сделаны: по незарегистрированным показаниям, изменена возрастная группа, режим дозирования или популяция пациентов (например, препарат рекомендован детям)?
— Действующее законодательство об обращении лекарственных средств в явном виде не предусматривает ответственности фармработника за указанные в тексте вопроса рекомендации.
Отметим также, что, как правило, за редчайшим исключением фармработники дают рекомендации покупателям устно, что практически исключает возможность доказывания пострадавшими от неправильной рекомендации покупателями лекарственного препарата факта получения такой рекомендации от фармработника.
Обязанности фармацевтических работников определены в ч. 3 ст. 73 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 3.07.2016). В соответствии с данной нормой закона фармацевтические работники обязаны:
Согласно ч. 3 ст. 69 Федерального закона РФ № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» (в ред. от 3.07.2016) возмещение вреда, причиненного здоровью граждан вследствие применения лекарственных препаратов, осуществляется в соответствии с законодательством Российской Федерации.
Гражданско-правовая ответственность за причинение вреда здоровью предусмотрена нормами гл. 59 Гражданского кодекса РФ.
Частью 2 ст. 118 Уголовного кодекса РФ за причинение тяжкого вреда здоровью по неосторожности, совершенное вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей, предусмотрено наказание в виде ограничения свободы на срок до четырех лет, либо принудительных работ на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового, либо лишение свободы на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового.
Таким образом, гражданско-правовая или уголовная ответственность фармацевтического работника в указанных в тексте вопроса случаях может наступить только при причинении вреда здоровью неправильным применением лекарственного препарата по рекомендации фармработника. При этом подлежит доказательству как сам факт наличия такого рода рекомендации, так и прямая связь между такой рекомендацией и причинением вреда здоровью гражданина.
Доказательная и экспериментальная терапия COVID-19
Уже почти 5 месяцев мир живет в новой реальности, обусловленной выявлением новой болезни — COVID-19. Несмотря на установленные ВОЗ (спустя почти 3 месяца от момента выявления первых случаев) 24 марта 2020г критерии определения COVID-19, неспецифичность и гетерогенность симптомов при COVID-19 затрудняют диагностику и дифференциальную диагностику; лабораторные тесты и компьютерная томография не обладают 100% диагностической точностью именно для COVID-19. В научных публикациях из разных стран мира COVID-19 представлен значительной вариабельностью течения: от ассимптомного до тяжелой полиорганной недостаточности и смерти.
Соответственно возникают вопросы. Возможно ли адекватное лечение болезни с не очень четкими критериями установления диагноза? Что считать эффективным лечением? Какое лечение необходимо- симптоматическое, направленное на уничтожение вируса в организме и то и другое? Надо ли лечить бессимптомное течение болезни? Что является доказательством эффективного лечения COVID-19? Ответов на эти вопросы пока нет.
Что считать доказательством эффективности лечения
На протяжении последних 50 лет к сильным доказательствам эффективности лечения относили (в самом общем виде) преимущества одного вида лечения над другим, полученные в крупных рандомизированных клинических исследованиях( РКИ), к слабым – данные небольших наблюдательных исследований. Преимущества и эффект оценивали по так называемым «истинным» и «суррогатным» точкам. К первичным истинным оценкам относят снижение числа смертей, снижение частоты и тяжести осложнений, к вторичным — облегчение симптомов заболевания. К суррогатным конечным точкам относят данные лабораторных и инструментальных исследований, при наличии доказательств их связи с истинными критериями. Несмотря на то, что РКИ не лишены недостатков, они считаются золотым стандартом доказательности эффективности лечения, и их обычно проводятся для испытания новых лекарственных препаратов или для лечения заболеваний(состояний) препаратами, не зарегистрированных именно для оцениваемого заболевания (то есть применение препарата Off label).
На начальном этапе лечения COVID-19 лекарственных препаратов, созданных именно для лечения данного заболевания, просто не было. И в Китае (как стране, которая первой начала лечение нового заболевания) применялись как лекарственные препараты, которые могли помочь теоретически (исходя из предположения воздействия на вирус и/или облегчения симптомов болезни), так и методы традиционной китайской медицины. Врачи и пациенты оказались в ситуации, когда на фоне критического состояния пациентов, все были готовы принять даже не слабые доказательства, которые можно получить в обсервационных или регистровых исследованиях, а гипотезы о возможном эффекте. Так, на фоне применения «терапии отчаяния» в научных журналах стали публиковаться статьи о результатах лечения. Со временем статей становится все больше и больше и далеко не все из них представляют надежную информацию. Только один пример. В марте 2020г в журнале Int J Antimicrob Agents появилась онлайн публикация[1], в которой группа французских врачей на основании результатов лечения 26 пациентов, пришла к выводу, что лечение гидроксихлорохином в сочетании с азитромицином приводит к уменьшению /исчезновению вирусной нагрузки у пациентов с COVID-19, и способствует выздоровлению. В последующем выяснилось, что 6 пациентов, которым не стало лучше, были исключены из анализа. 3 апреля журнал, в котором была опубликована статья, разместил на сайте заявление Международного Общества Антимикробной Терапии (ISAC), в котором было сказано: ISAC считает, что статья не соответствует ожидаемому стандарту. И хотя ISAC признает, что важно помогать научному сообществу и быстро публиковать новые данные, это не должно быть причиной ухудшения качества научных исследований[2]. 15 мая 2020 г глава Федерального медико-биологического агентства В.И. Скворцова сообщила на брифинге [3] о результатах лечения мефлохином более чем 420 пациентов в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России. Применение препарата со слов В.И. Скворцовой на фоне среднетяжелого течения COVID-19 позволяет достичь стабилизации или устойчивого улучшения не менее чем в 70% случаев. Является ли такое сообщение доказательством эффективности? Конечно, нет. Во-первых, что значит улучшение? Критерии оценки состояния должны быть четко указаны при проведении исследования, нельзя в качестве доказательства просто сказать «состояние улучшилось». Во-вторых, нельзя исключить, что к этому времени состояние пациентов улучшилось бы и без лечения данным препаратом, на фоне применения симптоматической терапии другими препаратами. В третьих, для того, чтобы дать оценку эффекта от применения препарата протокол, подробная характеристика пациентов и результаты исследования должны быть доступны для широкого обсуждения. Иначе, это не доказательства, а вера в слова.
На текущий момент в мире нет доказательств эффективности применения данной группы препаратов (хлорохин, гидроксихлорохин) для лечения COVID-19, исследования продолжаются. Обзоры литературы, проведенные в апреле 2020 года, не выявили убедительных данных, указывающих на снижение летальности или уменьшение числа осложнений в результате применения гидроксихлорохина и хлорохина[4,5]. Однако РКИ еще не завершены. Возможно, препарат даст положительный эффект (пока не достаточно ясно, что считать положительным эффектом) в группе пациентов с определенными клиническими и/или демографическими характеристиками, оказавшись совершенно бесполезным или даже вредным у пациентов с другими характеристиками. FDA (США) выдало разрешение на применение препаратов в чрезвычайных ситуациях, что не означает одобрения для широкого использования в лечении COVID-19.
Помогая пациенту, защити себя! Что нужно знать каждому педиатру (пострелиз)
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
С 5 по 7 марта 2021 г. в Москве прошел XXIII конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» совместно с I конференцией по социальной педиатрии. В рамках конгресса проводился симпозиум «Помогая пациенту, защити себя! Что нужно знать каждому педиатру». В докладе П.Г. Габай, адвоката, старшего преподавателя кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, обсуждались правовые аспекты работы врача, в т. ч. проблема назначения лекарственных препаратов off-label и проблема оформления информированного добровольного согласия. Профессором Е.Ю. Радциг были рассмотрены современные доказательные подходы к лечению ЛОР-заболеваний у детей. Профессор А.С. Духанин представил доклад, посвященный сравнению оригинального и воспроизведенного препаратов фрамицетина.
Ключевые слова: off-label, топический антибиотик, фрамицетин, ринофарингит, аденоидит, синусит, оригинальный препарат, дженерик, отит, рифамицин.
Для цитирования: Габай П.Г., Радциг Е.Ю., Духанин А.С. Помогая пациенту, защити себя! Что нужно знать каждому педиатру (пострелиз). РМЖ. 2021;4:26-30.
Protect yourself when helping the patient! What every pediatrician needs to know? (post-release)
1 Federal Research and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
From March 5 to 7, 2021, Moscow hosted the XXIII Congress of Pediatricians of Russia with international participation «Actual Problems of Pediatrics» with the I Conference on Social Pediatrics. As part of the congress, the symposium «Protect yourself when helping the patient! What every pediatrician needs to know?» was held. P.G. Gabay (lawyer, senior lecturer of the Department of Public Health Organization, Academy of Postgraduate Education, Federal Research and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency) in his report discussed the legal aspects of the doctor’s work, including the problem of prescribing off-label medicinal products and the problem of obtaining informed voluntary consent. Professor E. Yu. Radtsig reviewed current evidence-based methods to the treatment of ENT diseases in children. Professor A.S. Dukhanin presented a report on the comparison of the original and reproduced framycetin-based products.
Keywords: off-label, topical antibiotic, framycetin, rhinopharyngitis, adenoiditis, sinusitis, original product, generic, otitis, rifamycin.
For citation: Gabai P.G., Radtsig E.Yu., Dukhanin A.S. Protect yourself when helping the patient! What every pediatrician needs to know? (post-release). RMJ. 2021;4:26–30.
С 5 по 7 марта 2021 г. в Москве прошел XXIII конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» совместно с I конференцией по социальной педиатрии. В рамках конгресса проводился симпозиум «Помогая пациенту, защити себя! Что нужно знать каждому педиатру», на котором были рассмотрены медико-юридические вопросы на примере клинических случаев и лучших практик.
Полина Георгиевна Габай, адвокат, старший преподаватель кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, выступила с докладом о правовых аспектах работы врача. Была рассмотрена проблема назначения лекарственных препаратов (ЛП) «вне инструкции» (off-label). Данная проблема особенно актуальна в педиатрии, поскольку не все ЛП прошли регистрацию с учетом показаний для применения у детей. Применение «вне инструкции» (off-label) — это намеренное применение ЛП с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой ЛП или инструкцией по медицинскому применению (ИМП) [1].
Выделяют более 10 видов назначения off-label, в т. ч.: использование ЛП в возрасте, не разрешенном в ИМП; по показаниям, не указанным в ИМП; в дозах, отличных от указанных в ИМП; с применением пути введения, не указанного в ИМП; использование ЛП без учета противопоказаний, перечисленных в ИМП; использование с нарушением кратности и длительности применения, указанных в ИМП, и т. д. Примерами назначения off-label являются назначение ЛП с международным непатентованным наименованием (МНН) мометазона фуроат при остром риносинусите у детей до 12 лет, применение этих же препаратов при аденоидите и гипертрофии аденоидов, а также при лечении полипоза носа у лиц младше 18 лет. Также off-label является назначение ЛП, глазных капель с МНН сульфацетамид интраназально для лечения ринитов, аденоидитов и синуситов.
Находится ли применение ЛП off-label в пределах правового поля и требует ли оно правового урегулирования? Однозначного мнения, в т. ч. среди юристов, на сегодняшний день нет. Совокупность норм свидетельствует о том, что применение ЛП должно осуществляться в соответствии с ИМП, которая, хотя и не является нормативным правовым актом, но обладает нормативным характером (согласовывается с Минздравом РФ в рамках процедуры государственной регистрации ЛП, входит в состав регистрационного досье на ЛП). Судебная практика также чаще всего свидетельствует в пользу того, что применение ЛП off-label находится за рамками правового поля и квалифицируется как оказание медицинских услуг, не отвечающих требованиям безопасности и качества (по критерию правильности выбора метода лечения или профилактики). Проведенный анализ законодательных основ позволил П.Г. Габай сделать вывод, что применение ЛП off-label находится, скорее, вне правового поля [2–6]. В статье 37 Федерального закона (ФЗ) от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [2] говорится о необходимости организации медицинской помощи с учетом стандартов медицинской помощи и на основе клинических рекомендаций (с 01.01.2022). Стандарты медицинской помощи содержат примечание о том, что ЛП назначаются в соответствии с ИМП [3]. Из статьи 73 ФЗ № 323 следует, что врач должен назначать ЛП в соответствии с утвержденным Порядком назначения ЛП, который на сегодняшний день определен приказом Минздрава России от 14.01.2019 № 4н (Порядок № 4н) [2]. Хотя Порядок № 4н не содержит четкого запрета на назначение ЛП off-label, однако пункт 8 Порядка № 4н запрещает оформлять рецепты, при отсутствии у пациента медицинских показаний, на ЛП, которые в соответствии с ИМП предназначены для применения только в медицинских организациях. Статус ИМП определяется согласно пункту 53 статьи ФЗ от 12.04.2010 № 61-ФЗ [4] приказом Минздрава России от 21.09.2016 № 724н [5].
Назначение ЛП off-label нарушает права пациента на качественную и безопасную медицинскую помощь и может повлечь гражданско-правовую ответственность, в случае причинения тяжкого вреда здоровью пациента или его смерти может последовать уголовная ответственность медицинского работника.
Хотя с 2019 г. стало допустимо включать в клинические рекомендации нового поколения назначение ЛП off-label с пометкой # [6], стандарты медицинской помощи разрабатываются на основе клинических рекомендаций (часть 14 статьи 37 ФЗ № 323 [2], приказ Минздрава России от 08.02.2018 № 53н [7]), при этом данные нормы обязывают включать в стандарты медицинской помощи ЛП только в соответствии с ИМП. Это влечет за собой невозможность назначения пациентам лекарственной терапии, не включенной в стандарт медицинской помощи, а также невозможность оплаты подобной медицинской помощи из средств бюджета обязательного медицинского страхования. П.Г. Габай отметила, что требуется правовое урегулирование, притом не только в рамках допущения назначений ЛП off-label в стандартах медицинской помощи. В условиях отсутствия клинических рекомендаций нового поколения, предусматривающих возможность назначения ЛП off-label, такое назначение может создавать риски юридической ответственности как для медицинского работника, так и для медицинской организации. Кроме того, возникают существенные проблемы с оплатой схем применения ЛП off-label, которые делают применение режима дозирования off-label существенно более дефицитным для медицинской организации. Таким образом, все назначения ЛП off-label, включенные в клинические рекомендации, должны быть гармонизированы с перечнем схем лекарственной терапии в группировщике.
Кроме того, в докладе П.Г. Габай были затронуты проблемы оформления информированного добровольного согласия (ИДС), такие как: несоответствие критериям полноты информации (что делает документ несостоятельным с правовой точки зрения); отсутствие в ИДС подписи конкретного медицинского работника, который проинформировал пациента о медицинском вмешательстве; срок действия и форма ИДС, а также определение категорий лиц, имеющих право принимать решение.
Елена Юрьевна Радциг, д.м.н., профессор кафедры оториноларингологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, представила доклад под названием «Чем болеет мой ребенок?». Е.Ю. Радциг отметила, что часто родители пациентов самостоятельно ищут ответ на этот вопрос в Интернете, в т. ч. в родительских чатах, и находят недостоверную информацию, однако и при обращении к врачу возможно получение назначений ЛП off-label, например использование ЛП в возрасте, не разрешенном в ИМП, или по показаниям, не указанным в ИМП. Е.Ю. Радциг были рассмотрены доказательные методы лечения ринита/ринофарингита, аденоидита, синусита (симптомами которых являются вызывающие беспокойство родителей «зеленые сопли и красное горло»). Автор доклада отметила, что в большинстве случаев для лечения указанных нозологий применяются топические ЛП. Использование топических антимикробных препаратов является способом борьбы с антибиотикорезистентностью, что особенно актуально в настоящее время.
Инфекционный ринит является одним из частых симптомов респираторной инфекции верхних дыхательных путей (ВДП), но может протекать и изолированно; симптомы неспецифичные и аналогичны таковым при любом из видов ринита (заложенность носа, ринорея различного характера). При инфекционном рините необходимо очищение носовых ходов от патологического отделяемого, особенно у грудных детей и детей раннего возраста, которые не владеют навыком самостоятельного очищения полости носа. Облегчает удаление носового секрета использование изотонических или гипертонических растворов для интраназального применения и/или устройств (Лейка). Очищение носовых ходов особенно важно для того, чтобы топический ЛП при нанесении на слизистую оболочку полости носа оказал свое воздействие, а не был удален со слоем патологического секрета. Одним из таких топических ЛП является Изофра (МНН: фрамицетин, лекарственная форма — спрей назальный). Данный ЛП применяется в составе комбинированной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях ВДП, в т. ч. при ринитах, ринофарингитах, синуситах, а также для профилактики и лечения воспалительных процессов после оперативных вмешательств [8]. Важным преимуществом данного ЛП является отсутствие возрастных ограничений для его применения, в отличие, например, от препаратов протеината серебра, которые также используются для лечения ринитов, но противопоказаны к применению у детей до 3 лет или до 18 лет (в зависимости от производителя ЛП).
Е.Ю. Радциг отметила, что недопустимо применение для местного лечения ринитов, ринофарингитов, синуситов ЛП, предназначенных для терапии заболеваний ушей и глаз. Их применение не только не соответствует показаниям, но и может привести к нарушению работы мукоцилиарного транспорта слизистой носа ввиду различий в концентрации действующих веществ и составе вспомогательных компонентов.
Например, ушные/глазные капли с действующими веществами фрамицетин + грамицидин + дексаметазон не только не имеют официальных показаний для назначения при инфекционно-воспалительной патологии носа и носоглотки, но и содержат в 4 раза большую концентрацию фрамицетина в сравнении с концентрацией данного антибиотика в составе указанного выше назального спрея.
Лечение аденоидита также включает туалет полости носа, интраназальное применение изо- или гипертонических растворов морской воды, использование устройства Лейка и использование топического антибактериального ЛП — назального спрея Изофра. Препарат обладает высокой активностью в отношении основных бактерий, играющих роль в этиологии аденоидита (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и др.), и характеризуется благоприятным профилем безопасности, поскольку его системная биодоступность крайне низкая. Были показаны эффективность и безопасность применения данного ЛП у детей грудного возраста. В исследовании участвовали 50 пациентов в возрасте от 1 мес. до 1 года с диагнозом «острый ринит» (катаральный или бактериальный), у 29 детей был также диагностирован острый средний отит (ОСО). В течение 6–7 дней в основной группе дети получали препарат Изофра, спрей назальный, по 1 впрыскиванию в каждую ноздрю 3 р/день, в контрольной группе — оксиметазолин, капли назальные 0,01%, 3 р/день. Применение препарата Изофра обеспечило существенно более быстрое выздоровление и характеризовалось хорошей переносимостью (рис. 1) [9].
Также в докладе Е.Ю. Радциг были затронуты аспекты ведения пациентов с ОСО. При выборе препарата следует учитывать не только наличие возрастных ограничений, указанных в ИМП, и лекарственную форму (должны применяться именно ушные капли!), но и наличие или отсутствие перфорации. Появление перфорации барабанной перепонки резко ограничивает врача в выборе терапии — должны быть исключены все ушные капли, содержащие аминогликозиды, из-за возможной ототоксичности. В этой стадии рекомендовано применение препарата Отофа (рифамицин, капли ушные 2,6%) [10]. Рифамицин активен в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к фторхинолонам, а также полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам. Г.Л. Балясинская и соавт. [11] установили, что применение данного ЛП уменьшает боль в ухе и заложенность, улучшает слух уже к 3-му дню терапии у детей в возрасте от 0 до 14 лет, страдавших ОСО. Подобные данные отмечены и другими исследователями [12], сравнивавшими эффективность раствора рифамицина 2,6% и раствора ципрофлоксацина 0,3% в лекарственной форме капли ушные, которые применялись на фоне системной антибиотикотерапии у детей в возрасте 4–5 лет с ОСО. По данным импедансометрии, применение рифамицина эффективнее восстанавливало функцию слуховой трубы (рис. 2). При лечении отитов применяются также топические деконгестанты и топические антибактериальные препараты (например, Изофра, спрей назальный) из-за наличия ринотубарного пути проникновения патогенных возбудителей в среднее ухо.
Фрамицетин — бактерицидный антибиотик с двой-ным механизмом действия. Препарат достигает высоких местных концентраций, что позволяет преодолевать механизмы резистентности бактерий, и не подвергается системной абсорбции, благодаря чему не проникает в системный кровоток и не вызывает побочных эффектов, присущих системным антибиотикам. А.С. Духанин представил результаты сравнения оригинального и дженерического препаратов фрамицетина (табл. 1).
Оригинальный препарат Изофра имеет высокие стандарты производства, в т. ч. его субстанции, и соответствует европейским сертификатам Надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice, GMP), чего нельзя сказать о дженерическом препарате: европейский сертификат GMP производителя субстанции воспроизведенного препарата был выдан более 10 лет назад, в 2010 г., и более не обновлялся (срок действия сертификата не превышает 3 года).
А.С. Духанин отметил, что согласно постановлению Правительства РФ от 04.09.2020 № 1357 «Об утверждении Правил использования информации о взаимозаменяемых лекарственных препаратах для медицинского применения и дачи разъяснений по вопросам взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения, а также о внесении изменения в особенности описания лекарственных препаратов для медицинского применения, являющихся объектом закупки для обеспечения государственных и муниципальных нужд» [16] информация о взаимозаменяемости ЛП предназначена для использования медицинскими работниками при назначении лекарств. Информацией должны (!) пользоваться фармацевтические работники при консультации покупателя относительно аналогов ЛП с одинаковыми МНН. Информация о взаимозаменяемости воспроизведенного и оригинального препаратов фрамицетина (спрей назальный) в Государственном реестре лекарственных средств отсутствует.
Таким образом, на сегодняшний день практика назначения воспроизведенного препарата, содержащего фрамицетин (спрей назальный), не имеет подтвержденного статуса взаимозаменяемой терапии.
Поэтому каждому практикующему специалисту необходимо внимательно читать инструкции и информацию, представленную в Государственном реестре лекарственных средств, чтобы назначать только высококачественные препараты.
Симпозиум проводился при поддержке ООО «Русфик».
Только для зарегистрированных пользователей