Преднизолон при беременности для чего назначают
Описание препарата ПРЕДНИЗОЛОН (PREDNISOLONE)
Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для инъекций бесцветный или почти бесцветный, прозрачный.
| 1 мл | |
| преднизолон | 30 мг |
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфата дигидрат, пропиленгликоль, вода д/и.
Фармакологическое действие
ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.
Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.
Преднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.
При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.
Преднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками и повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени преднизолон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.
Преднизолон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что способствует накоплению жира.
В высоких дозах преднизолон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, что приводит к развитию пептической язвы.
При системном применении терапевтическая активность преднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным и антипролиферативным действием.
При наружном и местном применении терапевтическая активность преднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.
По сравнению с гидрокортизоном противовоспалительная активность преднизолона в 4 раза больше, минералокортикоидная активность в 0.6 раза меньше.
Фармакокинетика
При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. C max в плазме отмечается через 90 мин. В плазме большая часть преднизолона связывается с транскортином (кортизолсвязывающим глобулином). Метаболизируется преимущественно в печени.
Показания к применению
Режим дозирования
При в/м или в/в введении доза, кратность и продолжительность применения определяются индивидуально.
Побочные действия
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и под тщательным контролем врача.
Особые указания
С осторожностью применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицированность).
При необходимости внутрисуставного введения с осторожностью применять у пациентов с общим тяжелым состоянием, неэффективности (или кратковременности) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).
Во время лечения (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль АД и водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови, глюкозы в крови; с целью уменьшения побочных эффектов можно назначить анаболические стероиды, антибиотики, а также увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Рекомендуется уточнить необходимость введения АКТГ после курса лечения преднизолоном (после проведения кожной пробы!).
При болезни Аддисона следует избегать одновременного применения с барбитуратами.
После прекращения лечения возможно возникновение синдрома отмены, надпочечниковой недостаточности, а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен преднизолон.
При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.
У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и под тщательным контролем врача.
Наружно не следует применять более 14 дней. В случае применения при обыкновенных или розовых угрях возможно обострение заболевания.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с салицилатами возможно повышение вероятности возникновения кровотечений.
При одновременном применении с диуретиками возможно усугубление нарушений электролитного обмена.
При одновременном применении с гипогликемическими препаратами уменьшается скорость снижения уровня глюкозы в крови.
При одновременном применении с сердечными гликозидами усиливается риск развития гликозидной интоксикации.
При одновременном применении с рифампицином возможно ослабление терапевтического действия рифампицина.
При одновременном применении гипотензивных средств возможно снижение их эффективности.
При одновременном применении производных кумарина возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.
При одновременном применении рифампицина, фенитоина, барбитуратов возможно ослабление действия преднизолона.
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты возможно снижение содержания салицилатов в крови.
При одновременном применении празиквантела возможно уменьшение его концентрации в крови.
Появлению гирсутизма и угрей способствует одновременное применение других ГКС, андрогенов, эстрогенов, пероральных контрацептивов и стероидных анаболиков. Риск развития катаракты повышается при применении на фоне ГКС антипсихотических средств, карбутамида и азатиоприна.
Одновременное назначение с м-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты), нитратами способствует развитию повышения внутриглазного давления.
Преднизолон — что необходимо знать при приеме данного препарата
Чаще всего в немедицинских кругах его называют стероидом или глюкокортикоидом, многие думают что это очень опасный препарат и с большой неохотой соглашаются на лечение с приемом данного препарата.
Но при определенных заболеваниях именно преднизолон считается обязательным и необходимым препаратом первого выбора при лечении заболевания (например нефротический синдром про который вы сможете прочитать тут).
Речь пойдет не о самом препарате и при каких заболеваниях его надо назначать, а наш информационных блок о том, что обычно забывают врачи когда назначают преднизолон. Обычно дети приходят на консультацию на фоне приема преднизолона в сочетании с аспаркамом. Поверьте, гипокалиемия (снижение уровня калия в крови) в связи с чем назначают аспаркам не самое частое осложнение при назначении преднизолона.
В нашей практике отделения почти 90% пациентов получающие данный препарат наблюдаются с диагнозом нефротический синдром.
Преднизолон назначается на долгий срок (полный курс терапии до момента отмены препарата может продлиться 6-12 месяцев), необходимо назначать дополнительные препараты, чтобы предотвратить побочные эффекты преднизолона. Это:
На что еще необходимо обращать внимание:
Данная информация подготовлена сотрудником отделения (врачом педиатром) в ознакомительных целях. Необходимо обязательно проконсультироваться с лечащим врачом.
Если у вас возникли вопросы по данной теме или у вас есть предложения, мы рады ответить на вопросы и принять ваши предложения.
Преднизолон при беременности для чего назначают
Эндогенные и экзогенные кортикостероиды (глюкокортикоиды) играют важную роль в организме человека на разных стадиях развития, начиная с внутриутробного периода.
С одной стороны, кортикостероиды, являясь естественными гормонами, принимают участие в регуляции функций различных органов и систем в организме, в т.ч. во время беременности. У беременных женщин наблюдаются значительные изменения в состоянии гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, которые, в свою очередь, влияют на рост плода и время наступления родов. Начиная со II триместра, происходит увеличение секреции кортизона у матери, а в конце беременности плацента, преимущественно контролируемая кортикотропин-высвобождающим гормоном, приобретает решающую роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у плода. Последняя, в свою очередь, ответственна за синхронизацию всех процессов, связанных с родами.
С другой стороны, синтетические аналоги натуральных гормонов уже более 50 лет широко используются во всех областях клинической медицины для лечения различных заболеваний, в т.ч. у беременных женщин в разные сроки гестации.
Все кортикостероиды хорошо проникают через плаценту [1]. При применении в высоких дозах они оказывают тератогенный эффект у животных, проявляющийся, прежде всего, расщелиной неба [2]. Клинические исследования, посвященные изучению этого вопроса, имели преимущественно ретроспективный характер и недостатки в дизайне. Так, во многих исследованиях кортикостероиды использовали в разных лекарственных формах (для перорального, ингаляционного и местного введения) и в разных дозах, не учитывая влияния самих заболеваний на исходы беременности. У многих женщин кортикостероиды вводили в составе индивидуальной комбинированной терапии, поэтому на результаты могли повлиять и лекарственные взаимодействия. Кроме того, в большинстве исследований оценивали групповой риск применения кортикостероидов, а не риск для каждого препарата в отдельности.
Изучению причинно-следственной связи между использованием кортикостероидов и рождением детей с расщелиной неба было посвящено 3 ретроспективных эпидемиологических исследования. В исследовании MADRE (The Malformation Drug Exposure Surveillance Project) участвовали дети, родившиеся в разных частях света (Австралия, Франция, Израиль, Италия, Япония и Южная Америка) у матерей, принимавших кортикостероиды в I триместре беременности [3]. Среди 1448 детей ротолицевые расщелины были выявлены у 7.
По данным Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (The Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities), проследившей 20830 детей с патологией развития и 35727 контрольных детей, частота ротолицевых расщелин при внутриутробном воздействии кортикостероидов составила 1,55%, по сравнению с 1,41% в контроле [4]. В это исследование были включены дети, матери которых применяли различные лекарственные формы кортикостероидов. Среди препаратов для системного использования преобладали дексаметазон, преднизолон и кортизон. Более высокое потребление в первый месяц гестации кортикостероидов как для системного, так и местного применения, было выявлено у матерей трех новорожденных с расщелиной губы (соотношение шансов 5,88, 95% ДИ 1,7-20,32).
В Испании было проведено исследование по типу случай-контроль (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) [5]. В нем проанализированы 1184 случая несиндромных ротолицевых расщелин у детей, родившихся живыми. Среди них были выделены новорожденные, матери которых получали системные препараты преднизолона, гидрокортизона, преднизона и триамцинолона. После оценки возможного влияния четырех других факторов риска (куренье и гипертермия матери, наличие родственников первой степени с ротолицевыми расщелинами, прием в I триместре противосудорожных средств, бензодиазепинов, метронидазола или половых гормонов) исследователи пришли к выводу, что внутриутробное воздействие кортикостероидов сопряжено с шестикратным увеличением риска расщелины губы с сопутствующей расщелиной неба или без нее.
Критики выше приведенных исследований считают, что выявление расщелины губы в них могло быть случайным. Среди населения этот дефект встречается с частотой 1-2/1000, а в сочетании с расщелиной неба – 1/2500. Однако более тщательный анализ данных, полученных в вышеприведенных исследованиях, не позволяет исключить наличие связи межу использованием кортикостероидов и повышением риска ротолицевых расщелин.
Исходы беременностей при приеме матерями преднизона (n = 236), преднизолона (n = 143) и метилпреднизона (n = 222) были проанализированы Мичиганским отделением страховой компании Medicaid [3]. В целом, при применении кортикостероидов не удалось выявить повышения частоты врожденных дефектов. Однако частота врожденных аномалий в подгруппе детей, подвергшихся воздействию преднизолона, составляла 7,7% и превышала таковую для всей популяции.
При поиске литературы, опубликованной по этому вопросу в 1952-1994 гг., было обнаружено 457 сообщений о пациентах, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов [6]. Частота врожденных аномалий составила у них 3,5%. Несмотря на то, что отдельные сообщения не могут расцениваться как доказательные, авторы пришли к выводу, что 2 выявленных случая расщелины неба по сравнению с ожидаемыми 0,2 случаями, не позволяют исключить их причинно-следственную связь с применением кортикостероидов во время беременности.
При анализе другой серии случаев частота врожденных аномалий у детей, внутриутробно подвергшихся действию кортикостероидов, составила 4,4% [1]. В группе из 26 новорожденных, матери которых принимали на протяжении всей беременности высокие дозы преднизолона для лечения системной красной волчанки, расщелин неба не наблюдалось [7].
В проспективном когортном исследовании, включавшем 824 беременных женщины с бронхиальной астмой, в т.ч. 137 – получавших ингаляционный беклометазона дипропионат, и 678 контрольных беременных женщин без астмы, не было выявлено повышенного риска врожденных аномалий [8]. Однако при мультивариантном анализе результатов исследования показано наличие связи между использованием беклометазона во время беременности и повышением частоты преэклампсии.
Помимо ротолицевых расщелин, с применением кортикостероидов связывали и другие типы врожденных аномалий. Имеются отдельные сообщения о развитии у плода катаракты, циклопии, дефектов межжелудочковой перегородки, гастрошизиса (несращение передней брюшной стенки), гидроцефалии, коарктации аорты и косолапости [3]. Клинические наблюдения позволяют предположить, что использование кортикостероидов во время беременности сопряжено с замедлением внутриутробного роста и снижением веса новорожденных. При применении системных препаратов описано развитие недостаточности коры надпочечников у плода и матери. Есть несколько сообщений о рождении мертвых детей у женщин, принимавших во время гестации кортикостероиды. Выдвинуто предположение, что внутриутробное воздействие кортикостероидов может привести к программированию развития сердечно-сосудистого заболевания во взрослом возрасте [9].
Однако до недавнего времени вопрос о неблагоприятном влиянии кортикостероидов на плод оставался не до конца решенным. Получить более четкие представления в данной области позволили проспективные исследования и мета-анализы, проводившиеся в последние годы канадскими исследователями из Университета Торонто [10]. В частности, они проследили исходы беременности у 184 женщин, получавших преднизон, и 188 контрольных женщин. Частота больших врожденных аномалий не отличалась в обеих группах. Однако вес детей, матери которых получали во время беременности кортикостероиды, был достоверно ниже. Кроме того, у женщин, принимавших кортикостероиды, наблюдалось большее количество медицинских абортов (16 против 2) и преждевременных родов (27 против 9). Причины, побудившие женщин основной группы к прерыванию беременности, не известны, однако авторы предполагают, что они могли быть обусловлены пренатальным диагностированием врожденных аномалий.
Те же авторы выполнили мета-анализ когортных исследований применения кортикостероидов во время беременности [10]. Согласно результатам мета-анализа, у новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов, существует минимальное, но достоверное, повышение риска больших врожденных аномалий. Риск же ротовых расщелин у детей, матери которых принимали эти препараты в I триместре беременности, в 3,4 раза превышал таковой у детей в контрольной группе. Абсолютный риск развития больших врожденных аномалий при применении кортикостероидов в I триместре беременности составил 3-4/1000. Мета-анализ исследований по типу случай-контроль также выявил более чем трехкратное повышение риска ротовых расщелин у плодов, подвергшихся действию кортикостероидов [10]. Полученные результаты полностью согласуются с данными экспериментальных исследований.
Таким образом, несмотря на сложившееся за многие десятилетия представление об относительной безопасности кортикостероидов при беременности, мета-анализы клинических исследований позволяют выявить наличие причинно-следственной связи между их применением и развитием врожденных аномалий. Повышенный риск врожденных аномалий существует только при использовании кортикостероидов в I триместре беременности, причем в большинстве случаев он значительно меньше, чем риск нелеченого тяжелого заболевания матери, например, бронхиальной астмы. Новые данные о потенциальной тератогенности кортикостероидов не могут существенно повлиять на тактику лечения тяжелых заболеваний у беременных в целом. Однако они требуют от врачей большей бдительности:
Имеющиеся в настоящее время сведения позволяют считать, что кортикостероиды для местного применения, в связи с относительно низкой биодоступностью, не накапливаются в тканях плода и не оказывают тератогенного эффекта. Так, в эпидемиологическом исследовании частота врожденных аномалий среди 170 детей, подвергшихся воздействию местных кортикостероидов в I триместре, составила 2,9% по сравнению с 3,6% в контрольной группе. Под влиянием кортикостероидов для местного применения также не отмечено повышения риска снижения веса плода и преждевременных родов [11].
К достаточно безопасным средствам при беременности относится ингаляционный кортикостероид будесонид. Он является единственным препаратом из этой группы, отнесенным FDA к категории безопасности В ( Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах). ). В декабре 2001 г. на основании данных трех Регистров беременности, проводившихся в Швеции (Swedish Medical Birth Registry; Swedish Registry of Congenital Malformations and the Swedish Child Cardiology Registry) и включавших сведения более чем о 2000 новорожденных, родившихся в период 1995-1997 гг., в эту категорию был переведен будесонид в форме порошка для ингаляций. В конце января 2003 г. категория безопасности В была присвоена и суспензии будесонида для ингаляций. Данные проспективных регистров беременности показывают, что обе ингаляционных лекарственных формы будесонида не повышают риск врожденных аномалий при применении в любые сроки беременности, включая ранние стадии, когда происходит органогенез.
Результаты проводившихся в последние годы исследований свидетельствуют о том, что применение других кортикостероидов для ингаляционного введения также не сопряжено с повышенным риском тератогенности или нарушения внутриутробного развития плода. Так, на 60 ежегодной встрече Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии в марте 2003 г. были представлены результаты самого большого в этой области исследования, в котором участвовали 475 беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями [12]. Около половины женщин применяли в период беременности беклометазон, еще около трети – флутиказон, остальные – триамцинолон, будесонид и флунисолид. Примерно в 20% случаев беременные использовали два и больше препаратов ингаляционных кортикостероидов.
Нестероидные противовоспалительные препараты: список и цены
Нестероидные противовоспалительные препараты используются достаточно широко для подавления воспалительных процессов в организме. НПВП доступны в различных формах выпуска: таблетки, капсулы, мази. Они обладают тремя основными свойствами: жаропонижающими, противовоспалительными и болеутоляющими.
Лучший нестероидный противовоспалительный препарат может подобрать только врач, отталкиваясь от индивидуальных особенностей пациента. Самолечение в данном случае может быть чревато развитие серьезных побочных реакций или же передозировки. Предлагаем ознакомиться со списком препаратов. Рейтинг разработан на основании соотношения цена-качество, отзывов пациентов и мнения специалистов.
Как работают НПВП?
Нестероиды ингибируют агрегацию тромбоцитов. Терапевтические свойства объясняются блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), а также снижением синтеза простагландина. По мнению специалистов они оказывают влияние на симптомы заболевания, но не устраняют причину его возникновения. Поэтому не следует забывать о средствах, с помощью которых должны быть устранены первичные механизмы развития патологии.
Если у пациента обнаружена непереносимость НПВП, тогда они заменяются лекарствами других категорий. Часто в таких случаях применяют комбинацию противовоспалительного и болеутоляющего средства.
Как показывает практика, нецелесообразно заменять одно лекарство другим той же группы, если при приеме обнаруживается недостаточный терапевтический эффект. Удвоение дозы может привести только к клинически незначительному увеличению воздействия.
Классификация НПВП
Нестероидные противовоспалительные средства классифицируются в зависимости от того, являются ли они селективными для ЦОГ-2 или нет. Таким образом, с одной стороны, есть неселективные НПВП, а с другой – селективные ЦОГ-2.
Терапевтические подходы при распространенном язвенном колите
От 20% до 40% больных язвенным колитом имеют рентгеноэндоскопические признаки заболевания, распространяющегося проксимальнее левого изгиба толстой кишки. Эту форму квалифицируют как тотальный колит или «панколит». Больные язвенным колитом
От 20% до 40% больных язвенным колитом имеют рентгеноэндоскопические признаки заболевания, распространяющегося проксимальнее левого изгиба толстой кишки. Эту форму квалифицируют как тотальный колит или «панколит». Больные язвенным колитом с тотальным поражением толстой кишки имеют более агрессивное течение заболевания с развитием кишечных и внекишечных осложнений, менее благоприятный ответ на лечение и, следовательно, худший прогноз. В этой группе отмечается наиболее высокая хирургическая активность и летальность. Среди больных с тотальным колитом по меньшей мере треть будет иметь хроническое непрерывное течение заболевания, когда клиническая ремиссия вообще не достигается в ходе медикаментозного лечения. Кроме того, если профилактически не лечить даже легкие и среднетяжелые формы заболевания, то 90% больных будут иметь повторные обострения в течение года. Больные с тотальным колитом имеют повышенный риск развития дисплазии и рака толстой кишки. Таким образом, целью терапии уже распространенного колита будет не только индукция и поддержание ремиссии, но и предупреждение осложнений, связанных с заболеванием, в том числе злокачественных новообразований.
Индукция ремиссии при распространенном колите легкой или умеренной тяжести
Больные с легким и умеренным распространенным колитом должны начинать лечение с аминосалицилатов. Обычно первой линией терапии является прием сульфасалазина в ежедневной дозе 4–6 г/сут или месалазина (Салофальк), на фоне которого до 80% больных реагируют достижением клинической ремиссии или улучшением в течение 4 недель.
При отсутствии эффекта от аминосалицилатов в течение 1–3 недель или их непереносимости, умеренной активности заболевания прибегают ко второй линии терапии, а именно применению пероральных глюкокортикоидов. Пероральный преднизолон также демонстрирует дозозависимый эффект в интервале от 20 мг до 60 мг/сут. При этом доза 60 мг/сут эффективнее 40 мг/сут, хотя и сопровождается увеличением побочных явлений. Максимальная доза преднизолона удерживается до момента отчетливого клинического улучшения, и затем ее снижают на 5–10 мг еженедельно до 20 мг/сут, далее — на 2,5 мг в неделю до полной отмены. Преднизолон принимают утром однократно, поскольку не установлено повышения эффективности лечения при разделении суточной дозы на 2–3 приема. В популяционном исследовании были изучены исходы терапии системными кортикостероидами непосредственно после курса лечения (30 дней) и через 1 год [14]. Полная ремиссия спустя месяц гормональной терапии наблюдалась у 54% больных, частичная — у 30% и ответ отсутствовал у 16%. Но метаанализ, оценивающий эффективность текущей лекарственной терапии язвенного колита, показывает, что почти 90% больных с легким и умеренным заболеванием достигают полной клинической ремиссии или частичного улучшения, когда лечатся глюкокортикоидами [25, 45]. При назначении стероидов аминосалицилаты отменяют и назначают при снижении дозы преднизолона до 20–30 мг в сутки с целью поддержания клинико-эндоскопического эффекта. В отличие от болезни Крона гормональная зависимость встречается не часто, а следовательно, не все больные будут нуждаться в приеме иммуномодуляторов. Большинство больных язвенным колитом после достижения ремиссии, индуцированной кортикостероидами, могут поддерживаться сульфасалазином и месалазином.
Хотя существующие формулы будесонида специально не предназначены для лечения распространенного язвенного колита, имеются исследования, свидетельствующие о возможности благоприятного результата у больных, у которых системные стероиды не желательны из-за сопутствующих заболеваний. Мы опробовали Буденофальк у небольшой группы больных (21 человек) и убедились в безопасности и эффективности такой терапии. Это были пожилые пациенты с гипертонией, ишемической болезнью сердца, мерцательной аритмией, сахарным диабетом. Буденофальк назначали в первоначальной дозе, превышающей рекомендуемую, — 15–18 мг/сут, но через 1–2 недели после достижения клинического эффекта снижали до 9 мг/сут. Общая продолжительность курса составляла 8–12 недель. Лечение осуществляли одновременно с аминосалицилатами перорально или азатиоприном, которые оставляли в качестве поддерживающей терапии.
Лечение тяжелой и фульминантной атаки язвенного колита
Тяжелый или фульминантный колит рассматривается как «экстремальная» форма заболевания с угрозой жизненно опасных осложнений. Такая атака может быть манифестацией язвенного колита или встретиться в ходе хронического рецидивирующего течения заболевания. Эти больные нуждаются в госпитализации и энергичном лечении. Протокол интенсивного ведения включает функциональный покой толстой кишки с полным парентеральным питанием, антибиотики и внутривенные кортикостероиды.
В качестве общих мер после госпитализации больного осуществляют восстановление водно-электролитного баланса, расстройства которого способствуют развитию токсической дилятации. Хотя у больного могут быть интенсивные боли в животе, связанные с актом дефекации, и частые изнурительные позывы, применения наркотических анальгетиков, лоперамида и дифеноксилата следует избегать. Нужно прекратить прием лекарств, которые больной получал ранее, включая сульфасалазин и 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК). Из-за нарушений их фармакокинетики в условиях ускоренного транзита, кислой реакции рН и дисбиоза они не принесут дополнительной эффективности, но могут стать причиной парадоксальной вспышки активности. Конкурентное использование месалазина или сульфасалазина, более того, ассоциируется с утратой ответа на глюкокортикоиды. Обеспечение потребности в макро- и микронутриентах является частью общего плана ведения больного. Если больной способен сам принимать пищу, то вряд ли необходим его перевод на энтеральное или парентеральное питание. Достаточно уменьшить содержание пищевых волокон и исключить лактозосодержащие продукты при их непереносимости. Если нет иной возможности, то полное парентеральное питание используется не для купирования тяжелой атаки, а только для предупреждения белково-калорийного голодания. Достаточно сложно решить вопрос о необходимости антибиотикотерапии у лихорадящих больных. Хотя контролируемые испытания перорального ванкомицина, внутривенно метронидазола и ципрофлоксацина не продемонстрировали терапевтической эффективности, их прием может быть целесообразен при септическом состоянии или текущей кишечной инфекции. Спасительной мерой в лечении тяжелого тотального колита является применение кортикостероидных гормонов. Ряд авторов предлагают пероральное применение 60–80 мг преднизолона в том случае, если нет проблем с эвакуацией из желудка, основываясь на отсутствии прямых клинических сопоставлений перорального и внутривенного режимов введения. Тем не менее, обычно тяжелого больного начинают лечить внутривенно. С этой целью вводят каждые 6 часов 100 мг гидрокортизона или однократно утром 60 мг метилпреднизолона, который имеет преимущества в виде меньшей минералокортикоидной активности и, следовательно, будет меньше вызывать отеки и гипертензию. Складывается впечатление, что непрерывная инфузия предпочтительнее болюсного введения. Использование супратерапевтических доз гормонов (метилпреднизолон 1 г), применяющихся в гематологической практике, с позиции эффективности лечения тяжелой атаки язвенного колита себя не оправдало. Можно ожидать, что в течение нескольких дней, а иногда даже за ночь снижается температура и сокращается частота стула. У больных, отреагировавших на лечение, внутривенный режим может быть заменен на пероральную терапию после 3 дней. При этом нужно избегать возможного резкого падения концентрации стероидов в крови, когда, например, внутривенное введение прекращено вечером накануне, а пероральный препарат не применяется до утра. Обычно оба пути введения кортикостероидов «перекрещивают» в течение 12 часов. Темпы снижения дозы гормонов регулируются в зависимости от быстроты эффекта, но, как и при среднетяжелых формах язвенного колита, продолжительность лечения составляет 10–12 недель. Применение внутривенных глюкокортикоидов обеспечивает клинический ответ у 53–81% больных. В двойном слепом рандомизированном исследовании, сравнивающем внутривенно гидрокортизон и адренокортикотропный гормон (АКТГ), было показано, что на гидрокортизон лучше реагируют больные, которые ранее получали стероиды, а на АКТГ — не лечившиеся ими в течение последнего месяца [26]. Любопытно, но прослеживалась положительная коррелляционная связь между тяжестью колита и ответом на внутривенную терапию [27]. К сожалению, 20–30% больных с тяжелым колитом не будут испытывать улучшения от внутривенных стероидов. Эти больные должны наблюдаться в тесном контакте с хирургом, имеющим опыт ведения таких пациентов для своевременного принятия решения об операции. Отсутствие эффекта в течение 7–10 дней внутривенной терапии служит показанием к назначению циклоспорина или колэктомии. Нужно отметить, что к монотерапии циклоспорином прибегают и в тех случаях, когда тяжелая атака не может лечиться внутривенными стероидами из-за непереносимости.
Поддержание ремиссии распространенного язвенного колита
Язвенный колит — обостряющееся заболевание, которое требует двухфазной фармакологической терапии: вначале индукционными, а затем поддерживающими агентами. Аминосалицилаты — наиболее важные препараты для достижения и той, и другой цели. При их назначении ежегодная частота обострений снижается до 30–50% по сравнению с 80%, когда поддерживающее лечение не проводится [22]. Однако остаются нерешенными вопросы — каким препаратам 5-АСК отдать предпочтение, в какой дозе и как долго нужно лечить больного.
Сульфасалазин поддерживает ремиссию у 71–88% больных, когда дается в дозах от 1 г до 4 г в сутки с дозозависимым эффектом. Доза в 2 г была выбрана как наиболее сбалансированная между эффективностью и побочными явлениями. Иное дело месалазин, где и высокие дозы безопасны. Было установлено, что дозозависимый эффект появляется на дозах более высоких — до 4–5 г/сут. Это изменило общий подход к выбору дозы аминосалицилатов. Если ранее после достижения ремиссии дозу снижали, то в настоящее время стандарт лечения изменился. Сохраняют одну и ту же дозу месалазина и для индукции, и для поддержания ремиссии. В отношении выбора препарата 5-АСК имеются также разночтения. Хотя метаанализ благоприятствует в пользу сульфасалазина [40], не имеется весомых доказательств преимуществ одной формулы 5-АСК перед другой в поддерживающей терапии [35]. Далее врач и пациент должны сделать выбор, исходя из данных эффективности, потенциальных побочных эффектов и практических соображений, таких как комплайенс и стоимость. Например, в индукции и поддержании ремиссии левостороннего колита, ректально вводимые препараты 5-АСК (свечи, клизмы, аэрозоль Салофалька) лучше пероральных. Но на практике именно пероральные препараты (таблетки, гранулы Салофалька) используются чаще из-за предпочтения больного. Комбинация перорального и топического препаратов 5-АСК демонстрирует наибольший профилактический эффект. У больных левосторонним колитом обострения развивались в 64% наблюдений на поддерживающем лечении пероральным месалазином и только у 36%, получающих комбинацию перорального месалазина и клизмы 5-АСК 4 г 2 раза в неделю [11]. Таким образом, комплайенс может улучшаться за счет интермиттирующего ректального введения препаратов или уменьшения кратности приема перорального 5-АСК, например, два раза в сутки. Недавно была создана новая формула месалазина на основе мультиматриксной технологии — ММХ-месалазин (в РФ препарат не зарегистрирован), высвобождающий 5-АСК на всем протяжении толстой кишки. Его таблетка содержит 1,2 г 5-АСК, и препарат принимается 1 раз в сутки, что удобно для больного. При сравнении ММХ-месалазина в дозе 2,4 г и 4,8 г Асакола (препарат в РФ не зарегистрирован) подтверждена высокая его эффективность и переносимость [21]. Всегда имеется переходный период между индуктивной терапией глюкокортикоидами и поддерживающим лечением аминосалицилатами. На практике большинство из пациентов, нуждающихся в купировании обострения стероидами, будут требовать и высоких доз месалазина для поддержания ремиссии (2,5–5 г/сут). Лишь после года стабильной ремиссии возможна попытка снижения дозы до 1,5–2,0 г. Никто не может сказать, как долго должна проводиться поддерживающая терапия. Большинство экспертов рекомендуют делать это постоянно и непрерывно. Однако у больного с легким эпизодом или редкими легкими обострениями можно выбрать тактику наблюдения без долгосрочного медикаментозного поддерживающего лечения. Ряд рандомизированных испытаний пытались ответить на этот вопрос с противоречивыми результатами. В ходе проспективного когортного исследования было установлено, что язвенный колит обострился у всех впервые выявленных больных в течение 10 лет, несмотря на поддерживающее лечение, и произошло это в первые 2–3 года. Это предполагает, что поддерживающее лечение в адекватной дозе должно продолжаться хотя бы 2 года. В других исследованиях прием 5-АСК снижал частоту обострений у больных язвенным колитом и после 2 лет ремиссии [3]. Поскольку аминосалицилаты снижают риск развития рака, то это еще одна веская причина продолжать длительное поддерживающее лечение. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, месалазин в дозе свыше 1,2 г на 30–80% снижает риск развития колоректального рака [2, 13], а в дозе свыше 2,4 г существенно ограничивает трансформацию дисплазии легкой степени в высокую степень и рак [44].
Ведение глюкокортикоид-резистентных и зависимых больных
Естественное течение язвенного колита определяется эпизодами обострения заболевания, которые затем сменяются периодами ремиссии. Глюкокортикоиды укорачивают продолжительность активных проявлений заболевания, но лечение не всегда приводит к желаемому результату. При неэффективности кортикостероидной терапии констатируют два неблагополучных исхода — глюкокортикоидная (ГК) резистентность и зависимость. Эти пациенты выделяются из общего ряда больных воспалительными заболеваниями кишечника, так как нуждаются в альтернативной терапии, преимущественно иммуносупрессивной или даже экспериментальной. ГК-резистентность и ГК-зависимость встречаются почти с одинаковой частотой, приближающейся к 20%. Однако болезни Крона скорее присуща ГК-зависимость, а рефрактерное заболевание часто развивается при тяжелом язвенном колите. Определение понятия рефрактерности существенно отличается при этих заболеваниях и в рамках самого язвенного колита в зависимости от тяжести и протяженности поражения. Согласно Европейскому консенсусу в Праге в 2004 году ГК-рефрактерная болезнь Крона устанавливается у больных активным заболеванием, несмотря на прием преднизолона 0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель [38]. При тяжелой атаке язвенного колита заболевание считается рефрактерным значительно раньше — уже после 5–7 дней внутривенной терапии глюкокортикоидами из-за риска развития жизненно опасных осложнений [16]. При дистальном колите проявляется большая терпимость, и заболевание оценивают как рефрактерное после 6–8 недель комбинированного лечения пероральными и топическими стероидами [42]. Большее единодушие во взглядах на ГК-зависимость. Хотя определение установлено консенсусом экспертов для болезни Крона, оно в равной мере может быть отнесено и к язвенному колиту. Гормонально-зависимыми считаются больные, которые не могут снизить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут после 3 месяцев лечения без обострения заболевания или у которых обострение происходит в течение тех же 3 месяцев после прекращения терапии ГК [38]. Оценка ГК-рефрактерности и зависимости должна осуществляться после исключения специфических осложнений заболевания и тщательной оценки 3 важных параметров — адекватности дозы стероидов, длительности лечения, средств и цели терапии. «Псевдорефрактерность», например, у больных левосторонним колитом может вызываться проксимальным колостазом — с частым скудным стулом, с примесью крови, и эти симптомы легко устраняются объемными слабительными. Больной может «недополучать» терапию, вследствие низких доз пероральных аминосалицилатов или отказа от применения местного лечения. У части тяжелых больных язвенным колитом рефрактерность связана с локальной или генерализованной цитомегаловирусной инфекцией [17]. Не так давно еще использовался термин «хроническое активное» заболевание для обозначения пациентов, которые могли быть и ГК-зависимыми, и рефрактерными, не переносить стероиды или сохранять активность вопреки приему иммуномодуляторов. Сегодня от него рекомендуют отказаться с тем, чтобы не вносить путаницу в группировку больных, требующую более точных определений.
В лечении ГК-резистентного колита с высокой степенью доказательности используются циклоспорин и инфликсимаб.
Стероид-зависимые формы язвенного колита
Гормональная зависимость отражает неспособность больного снизить дозу ГК ниже определенной величины без реактивации заболевания. Имеются различные подходы к терапии этого состояния. Прежде всего, попытка подмены ГК высокими дозами аминосалицилатов перорально и ректально. При ее безуспешности применяют различные иммуномодулирующие агенты: азатиоприн, 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат, микофенолата мофетил, инфликсимаб. Из-за замедленного действия многих из них существует некий переходный период, когда больной продолжает получать кортикостероидные гормоны по щадящей схеме. Например, если больной язвенным колитом сохраняет признаки клинической ремиссии на дозе гормонов 20 мг/сут, то обычно в течение 1–1,5 месяцев он может быть переведен на интермиттирующий прием преднизолона 40 мг через день путем переноса каждые 6–10 дней 1 таблетки (5 мг) с одного дня на другой. Преимущества интермиттирующей схемы связаны с возможностью прекращения лечения одномоментно без риска надпочечниковой недостаточности. В период приема ГК по интермиттирующей схеме накопленные признаки гормонального насыщения не регрессируют, но и не нарастают. Применение ее как переходной терапии к иммуномодуляторам вполне оправдано, что документируется плацебо-контролируемым исследованием, показывающим уменьшение частоты обострений на фоне интермиттирующего приема преднизолона 40 мг через день у больных с ГК-зависимостью и частыми обострениями заболевания [31]. Точно так же может применяться будесонид как альтернатива традиционным гормонам у больных с ГК-зависимостью. В этом случае преднизолон подменяют будесонидом после короткого времени одновременного приема обоих препаратов. Будесонид (Буденофальк) назначают в дозе 9 мг в сутки, когда доза преднизолона составляет 30 мг. После этого системные стероиды снижают и отменяют в течение месяца, оставляя будесонид. Расчетная доза будесонида — 3 мг соответствуют 10 мг преднизолона. Проведено исследование, включавшее 120 больных с болезнью Крона, которые не могли снизить дозу преднизолона без обострений после 2 попыток. Больные были рандомизированы на получение плацебо или будесонида 6 мг/сут. Системные стероиды снижались до отмены. Как показали результаты исследования, к 13 неделе обострения заболевания на фоне приема будесонида развились у 32% больных, тогда как в группе плацебо их испытывали 65% [9].
Азатиоприн, 6-меркаптопурин. Национальный обзор консультативных членов Британского общества гастроэнтерологов, проведенный в 1999 году, показал, что азатиоприн наиболее популярное средство для поддержания ремиссии язвенного колита [39]. Любопытно, но врачи, имеющие опыт ведения воспалительных заболеваний толстой кишки, используют более высокие поддерживающие дозы в течение длительного времени и рекомендуют это лечение больным с менее обширным заболеванием. Протокол применения азатиоприна и 6-МП предполагает однократный прием препаратов в дозе соответственно 2,0–2,5 мг/кг/сут и 1,5 мг/кг/сут. Ожидаемый эффект наступает в среднем через 3 месяца. Общий анализ крови осуществляют еженедельно в течение первого месяца лечения, затем 1 раз в 2 недели еще 2 месяца и потом 1 раз в 2–3 месяца. В случае умеренной или выраженной лейкопении ( 5 /л) или тромбоцитопении ( 9 /л) препарат временно отменяют и возобновляют после нормализации показателей в более низкой индивидуально подобранной дозе. По возможности рекомендуется определить уровень типурин метилтрансферазы для предупреждения миелосупрессии. Азатиоприн эффективно поддерживает ремиссию до 4 лет у многих больных [5]. На сегодняшний день не вызывает сомнений ГК-спарринг-эффект азатиоприна, который, вероятно, убывает со временем. Если в индукции ремиссии язвенного колита роль азатиоприна сомнительна, то в качестве поддерживающего лечения этот препарат выглядит достаточно убедительно. После достижения ремиссии активный прием азатиоприна в течение года снижал частоту обострений язвенного колита с 59% до 36% [18]. Эти же тенденции прослеживались и в других исследованиях, причем дополнительное назначение 5-АСК не повышало эффективности поддерживающей терапии. Азатиоприн сохранял протективное действие и после многолетнего применения.
Метотрексат. В отношении применения метотрексата для индукции и поддерживающего лечения язвенного колита нет доказательной базы. Дело в том, что дозы, успешно применяемые в терапии болезни Крона (25 мг в неделю внутримышечно), никогда не проверялись у больных язвенным колитом в соответствующих исследованиях. Имеется лишь одно сообщение об использовании метотрексата 25 мг/нед внутримышечно у 8 больных язвенным колитом, рефрактерных к ГК и иммуномодуляторам, которое было безуспешным [15]. Последнее ретроспективное исследование перорального метотрексата (ср. доза 19,9 мг/нед) демонстрирует ремиссию у 42% больных с сохранением ее у 38% в течение 6 месяцев [10]. Вполне возможно, что результаты применения метотрексата при язвенном колите были бы лучше, если бы препарат оценивали при внутримышечном и подкожном введении. Небольшое пилотное исследование у больных с непереносимостью или устойчивых к азатиоприну вселяет надежды [30]. В любом случае следует иметь в виду такую резервную возможность. Протокол применения метотрексата позаимствован из опыта лечения болезни Крона. Он предполагает парентеральное введение метотрексата 25 мг/нед до достижения ремиссии с последующим снижением дозы до 15 мг/нед в качестве поддерживающей терапии [1]. Оптимальная длительность лечения не известна, предполагается, что это 3–4 года. При проведении терапии метотрексатом рекомендуется сразу назначать фолиевую кислоту 1–2 мг/сут с целью минимизировать побочные эффекты. Больные предупреждаются о необходимости предохранения от беременности, запрещается прием алкоголя, миело- и гепатотоксичных препаратов. Лечение должно быть временно прекращено при лейкопении ( 9 /л), нейтропении ( 9 /л), тромбоцитопении ( 9 /л) и трехкратном повышении АЛТ и возобновляться с большой осторожностью после нормализации показателей. Следует быть особенно внимательным к больным с повышенным риском гепатотоксичности — злоупотребляющих алкоголем, с избыточной массой тела и сахарным диабетом. Существует точка зрения, что азатиоприн предпочтителен у больных с ГК-зависимостью, когда для поддержания ремиссии требуются дозы преднизолона менее 20 мг/сут, а метотрексат — при вспышке язвенного колита на более высоких дозах преднизолона. Его эффект быстрее азатиоприна — 4–8 недель.
Инфликсимаб. Инфликсимаб может быть успешно применен не только для индукции ремиссии ГК-рефрактерного язвенного колита, но и в ведении гормонально-зависимых форм заболевания. С этой целью используется трехкратная инфузия инфликсимаба на 0, 2 и 6 неделях с последующим поддерживающим лечением однократной инфузией 5 мг/кг/сут каждые 8 недель в сочетании с азатиоприном. Доказательной основой могут служить два последних рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования — АСТ 1 и АСТ 2 [33, 34, 36]. В исследование АСТ 1 были включены 164 больных язвенным колитом с умеренным и тяжелым течением, которые сохраняли активность, несмотря на прием ГК и типуринов. Инфликсимаб вводили в дозе 5 мг/кг/сут и 10 мг/кг/сут на 0, 2, 6 неделях и далее с интервалом 8 недель. К 30 неделе клинический ответ был достигнут у 52,1% в группе инфликсимаба 5 мг/кг/сут, 50,8% в группе 10 мг/кг/сут против 29,8% в группе плацебо (p
В. Г. Румянцев, доктор медицинских наук, профессор
ММЦ «ОН-КЛИНИК», Москва