После приема антибиотиков болит печень что делать

12.09.202212.09.2022 admin 0 Comments

Восстановление организма после приёма антибиотиков

Сейчас практически всё человечество переживает непростой период — страны охвачены новой, малоизученной инфекцией — COVID-19. Большое количество людей уже столкнулись с этим недугом и благополучно поправились — но не без помощи антибиотиков. Ни для кого не секрет, что прием антибиотиков не только избавляет человека от болезнетворных бактерий, но и, к сожалению, наносит здоровью некоторый сопутствующий вред.

Нежелательные последствия приёма антибиотиков заключаются в том, что антибактериальные препараты убивают не только патогенные микроорганизмы, но и полезную микрофлору, населяющую кишечник. К тому же от химических составляющих таблеток страдает и печень, поскольку через неё происходит процесс вывода лекарственных средств из организма.
Именно поэтому после приёма антибиотиков нужно помочь своему организму в восстановлении.

Восстановление микрофлоры кишечника и иммунитета

Длительный приём антибиотиков значительно ухудшает микрофлору кишечника. Последствиями такого нарушения могут быть запоры, боль в животе, чрезмерное газообразование и, как следствие, вздутие живота. Из-за нарушения работы кишечника происходит и снижение иммунитета, т. к. 60% иммунных клеток производится именно в кишечнике.

Для предотвращения нарушений микробиоты кишечника следует принимать пробиотики. Это нужно делать как во время лечения антибиотиками, так и после, ведь лакто- и бифидобактерии повышают неспецифическую резистентность организма, активизируют иммунную систему, синтезируют в кишечнике витамины группы K, B, аминокислоты, усиливают пристеночное кишечное пищеварение, процессы всасывания кальция, железа, витамина D.

Рекомендуем следующие препараты:

• БАК-СЕТ Колд/Флю* — новинка английского производства, содержащая в себе 17 штаммов полезных бактерий, которые усиливают действие друг друга. Не содержит лактозу, ГМО, искусственные красители, поэтому может быть предложена взрослым и детям с 2 лет.

• Иммуцил* — помимо бифидобактерий содержит в составе витамин C и цинк — неотъемлемых соратников крепкого иммунитета. Удобная форма выпуска (порошок, растворяемый в полости рта) позволит получать лечение без отрыва от повседневных дел.

• Синобактин Forte* — это зарубежное средство производства Канады. Доступная цена, удобный прием (1 капсула 1 раз в день), не требует хранения в холодильнике.

• Флорасан-D* — препарат, входящий в отраслевой стандарт лечения синдрома раздраженного кишечника (утвержден Российской гастроэнтерологической ассоциацией). Не содержит генетически модифицированных микроорганизмов, лактозу, глютен и сахарозу, поэтому может быть рекомендован покупателям, страдающим непереносимостью этих
веществ.

• Бифицин* — препарат произведен по стандартам GMP в США. Благодаря особенности капсул, изготовленных по технологии Bifi Guard®, полезные бактерии защищены от кислого содержимого желудочного сока, солей желчи и пищеварительных ферментов. Такая защита позволяет им беспрепятственно пройти желудок, адаптироваться и прижиться в просвете кишечника, сохранив высокую биологическую активность. Восстановление микрофлоры влагалища Попадая в организм, антибиотики борются с возбудителем инфекции, но одновременно губят и другие микроорганизмы, полезные, в том числе — лактобактерии. Именно лактобактерии защищают вагинальную среду от активации патогенов.

При снижении концентрации полезных лактобактерий происходит разрастание вредных микроорганизмов, вызывающих нежелательную симптоматику. Как правило, патогены более активны и агрессивны, они успевают размножиться раньше, чем приходит в норму содержание «хороших» бактерий. В итоге возникает дисбиоз влагалища.

Одним из самых распространенных результатов такого дисбиоза после приема антибиотиков является кандидоз. Его симптомы: появление нетипичных выделений, которые отличаются по плотности, консистенции, цвету и запаху, зуд, жжение и раздражение. Точный диагноз может поставить только врач, — но в связи со сложившейся неблагоприятной эпидемиологической обстановкой покупатель может обратиться к фармацевту за рекомендацией и покупкой безрецептурных препаратов. Это препараты на основе флуконазола:
Дифлюкан и Флуконазол Медисорб. Если течение заболевания не очень тяжелое, достаточно будет однократного приема 150 г. препарата. При рецидивирующем хроническом течении нужно немедленно обратиться к врачу.

Если же покупательнице более привычна такая лекарственная форма, как вагинальные суппозитории, рекомендуем препараты на основе натамицина (Пимафуцин, Экофуцин, Примафунгин) или сертаконазола (Залаин). Последний станет настоящим спасением для женщин, не любящих длительное лечение.

Также не стоит забывать, что микрофлора влагалища нуждается в восстановлении. Приём Синобактин Forte* отлично скажется на женском здоровье — он содержит штамм Lactobacillus сasei HA-108,который не только способствует восстановлению микробиома, но и помогает снизить риск повторного возникновения молочницы.

Восстановление печени
Печень выполняет множество функций, в том числе нейтрализует токсичные вещества, которые попали в наш организм. Приём антибиотиков, особенно длительный, может привести к развитию острого токсического гепатита и печеночного холестаза, кроме того, может негативно влиять на желчные протоки. Исходя из этого можно с уверенностью сказать, что после приёма антибиотиков печень нуждается в восстановлении, причём даже в том случае, если негативные последствия незаметны.

Для поддержания работы печени следует обратить внимание на следующие средства:

• Комплекс экстрактов овса и расторопши*. Экстракт расторопши способствует регенерации клеток печени и скорейшей замене гибнущих клеток молодыми. Экстракт овса полезен при интоксикации организма, так как способствует выведению из печени вредных веществ. Также он улучшает процессы образования желчи и её выведения, тем самым ускоряя разложение токсинов и последующее их удаление из организма.

• Катрилан* содержит силимарин, при помощи которого происходит активация синтеза белков в повреждённых клетках печени — это способствует их восстановлению. Одной упаковки препарата хватает на курс приёма.

• Эсфолил* — богатый источник эссенциальных фосфолипидов, которые способны восстанавливать повреждённые стенки клеток, тем самым защищая печень от вредных воздействий.

• Лецират* содержит экстракт артишока, который улучшает дезинтоксикационную функцию печени, и лецитин — вещество, из которого строятся стенки клеточных мембран, поэтому его приём стимулирует регенерацию повреждённых клеток печени.

После перенесённого заболевания организм человека ослаблен и уязвим для новых инфекций, поэтому ему требуется определенная поддержка, а значит, следует позаботиться о приёме таких средств, как витамин C, цинк, витамин D и витаминно-минеральные комплексы (ВМК).

• Verrum-Vit* — в серии представлены ВМК для детей и взрослых, а новая форма выпуска (шипучие таблетки) позволит удовлетворить запросы всех покупателей.

• Цинк* и Цинкорол*. Исследования показывают, что цинк может препятствовать молекулярному процессу, который вызывает образование слизи и размножение бактерий в носовых проходах. Цинк оказывает антивирусное действие, присоединяясь к рецепторам в носовых эпителиальных клетках и блокируя их влияние.

Вовремя принятые меры помогут вам не только перенести лечение с наименьшими последствиями, но и защитить свое здоровье в будущем!

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ДОБАВКА. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ.

Источник

Сюрпризы желчного пузыря

Гастроэнтеролог, гепатолог GMS Clinic Сергей Вялов дал интервью интернет-порталу stopkilo.net и рассказал о проблемах и лечении желчного пузыря.

Введение

Желчный пузырь является одним из «особенных» органов, способных в прямом смысле готовить сюрпризы. Такие сюрпризы представляют собой неожиданный приступ сильных болей в животе справа где-то под ребрами, который мы называем «желчная колика».

Желчный пузырь служит чем-то вроде резервуара, собирающего и хранящего желчь до нужного момента, а затем выбрасывает ее для нужд пищеварения. Если желчь начинает плохо «храниться» или «застаиваться», то изменяется ее состав. Дальше все зависит от того, насколько далеко зашел процесс.

Но начинается все с нарушения нормальных сокращений желчного пузыря — он сокращается либо слишком быстро и сильно, либо слишком слабо и медленно. Оба этих нарушения приводят к неправильному желчевыделению и изменению состава желчи, а в долгосрочной перспективе — к образованию камней.

Ощущения, расположенные вверху живота (в области желудка) или под ребрами справа чаще всего связаны с заболеванием желудка или желчного пузыря, а в редких случаях даже кишечника. Отличить их друг от друга самостоятельно очень сложно. При осмотре живота врач с легкостью определяет, что именно привело к появлению симптомов. Подсказать может связь с приемом пищи: при появлении симптомов после еды вероятнее всего проблема связана с желчным пузырем или желудком. Если симптомы с приемом пищи четкой связи не имеют, есть основания предполагать проблему с кишечником.

Симптомы

Типичными симптомами заболевания желчного пузыря являются дискомфортные или болезные ощущения вверху живота или под ребрами справа, чаще связанные с приемом пищи. У многих людей появляются легкая тошнота, горький привкус во рту, тяжесть под ребрами или ноющее ощущение. Наиболее часто они возникают при провокации желчного пузыря жирной, жареной, острой или копченой пищей. Однако могут развиваться и через несколько дней после приема антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов.

Хронический холецистит развивается долго и медленно, чаще проявляет себя дискомфортом и болями. Острый холецистит имеет более сильные симптомы, может даже подниматься температура, боли заставляют сидеть согнувшись и держаться за правый бок, иногда даже отдают в спинную. И хочется пойти ко врачу. Чаще всего эти симптомы достаточно типичны у большинства людей.

Холецистит, по своей сути, представляет собой воспаление желчного пузыря, которое сопровождается и нарушением его сокращений, и нарушением желчевыделения.

Именно нарушение нормального желчевыделения и приводит к повышению давления в пузыре, концентрированию и сгущению желчи. Она начинает собираться в сгустки, появляются хлопья и комки, которые кристаллизуются в виде камней в пузыре. Если холецистит не лечить, он может перейти в острый или в пузыре появятся камни. Мы называем эту последовательную смену стадий «желчным континуумом».

Образ жизни в значимой степени НЕ влияет на состояние желчного пузыря или развитие в нем воспалительного процесса. Большее значение имеет питание, а также прием лекарств, которые выводятся вместе с желчью.

Важным является взаимосвязь стресса и повышенной тревожности с сокращениями желчного пузыря. Очень часто эмоциональный срыв или нервный период могут приводить к развитию заболевания.

Когда и как защищать печень при приеме лекарств?

Что такое лекарственное поражение печени?

Одна из главных функций печени в организме человека – детоксикационная или обезвреживающая. Когда кровь поступает в печень через воротную вену, она несет питательные вещества, а также лекарства и другие вещества, которые человек употребляет.

Вещества, поступающие в кровь из кишечника и из других органов, а также из внешней среды, токсичны для организма, и клетки печени (гепатоциты) при помощи биохимических реакций осуществляют их преобразование в конечные малотоксичные для организма продукты, которые выводятся с желчью или мочой. Большинство лекарств являются жирорастворимыми, они не растворяются водой и их трудно вывести с мочой. Поэтому в этих сложных реакциях используются десятки печеночных ферментов. Ферменты в печени разрушают лекарства и превращают их в водорастворимые формы, которые затем могут выводиться желчью или мочой.

На практике гепатотоксическими свойствами преимущественно обладают лекарства, БАДы, лекарственные травы, химикаты, растворители и алкоголь. Все они могут приводить к различным поражениям печени. Под лекарственным поражением печени понимают повреждение печени в результате воздействия химических составляющих медикаментов, или их метаболитов, образующихся в процессе их утилизации в печени, при приеме в обычных дозировках.

Лекарственные поражения печени до недавнего времени регистрировались редко, но с увеличением количества людей, имеющих несколько различных хронических заболеваний и вынужденных принимать большое количество лекарств одновременно, а также тех, кто принимает препараты, БАДы или лекарственные травы бесконтрольно без назначения врача случаи развития токсического гепатита значительно участились.

Симптомы лекарственного поражения печени

В большинстве случаев существенное повреждение печени развивается еще до появления симптомов. В этом периоде в зависимости от степени и вида поражения печени наблюдается бессимптомное повышение биохимических показателей крови. Биохимическими маркерами лекарственного поражения печени являются:

По мере прогрессирования токсического гепатита к повышению биохимических показателей присоединяются клинические симптомы:

Если на фоне лекарственного поражения печени отмечается нарушение свертываемости крови и головные боли пациент нуждается в срочной госпитализации в стационар.

Симптомы лекарственного поражения печени могут появиться сразу через несколько часов после приема препарата или биодобавки. Также может быть постепенное ухудшение самочувствия в течение нескольких дней или недель регулярного приема, иногда лекарственный гепатит развивается спустя несколько недель после приема медикаментов.

Какие лекарства, травы и БАДы могут вызвать повреждение печени?

Более 1000 лекарственных препаратов, необходимых для лечения различных заболеваний, от антибиотиков до болеутоляющих могут вызвать лекарственное поражение печени. Оно может усугубляться дополнительными обстоятельствами, например, одновременным приемом сразу нескольких лекарств или параллельным употреблением алкоголя.

На основании полученного опыта врачи разделили все лекарственные препараты на несколько категорий по степени гепатотоксичности. Высокую и среднюю степень гепатотоксичности имеют по мере убывания следующие препараты:

Несмотря на устоявшееся мнение, что натуральные средства не вредят печени, БАДы и лекарственные травы могут быть более опасными для печени, чем химически синтезированные лекарства, из-за отсутствия клинических испытаний их безопасности, неизвестного состава активных веществ и наличия опасных примесей вследствие отсутствия очистки. Например, в Азии, где более распространено лечение травами, поражения печени связанные с их приемом преобладают над лекарственными поражениями печени.

Кто в зоне высокого риска по лекарственному поражению печени?

Во многих случаях печень способна метаболизировать лекарственные препараты (и другие токсины) без существенного повреждения самого органа. Однако когда на этот орган возлагаются постоянные задачи по детоксикации – например, когда лекарства принимаются в избытке, ежедневно и длительно, или когда одновременно принимается несколько лекарств, – все это может нанести значительный ущерб печени.

На вероятность поражения печени лекарствами влияет скорость их метаболизма в организме человека. Оказалось, что метаболизм лекарств происходит с разной скоростью, которая зависит от индивидуальных генетических и физиологических характеристик. Среди этих характеристик: пол, возраст, унаследованный состав печеночных ферментов, скорость тока желчи, состав кишечной микрофлоры и рацион. Также метаболизм лекарственных средств замедляют заболевания почек и печени, сердечная недостаточность, нарушение кровообращения.

Различные лекарственные средства могут изменять скорость метаболизма сами по себе. Так некоторые препараты ускоряют метаболизм, в то время как другие стимулируют выработку ферментов, которые уменьшают скорость расщепления препарата.

Риск лекарственного поражения печени усугубляют следующие факторы:

Диагностика и лечение лекарственного поражения печени

Для диагностики лекарственного поражения печени используются биохимические анализы крови, УЗИ гепатобилиарной зоны и эластография печени сдвиговой волной, биопсия печени. Для диагностики очень важно выявление препарата, вызвавшего поражение печени. Поэтому обязательно проинформируйте своего врача о том, какие препараты принимаете, в том числе БАД и натуральные.

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача. Главным условием для успешного лечения является своевременное выявление лекарственного препарата, его вызвавшего и прекращение его приема, если это возможно.

Как предотвратить повреждение печени лекарствами?

Гепатологи ГЦ Эксперт перед назначением курса лечения, включающего препараты, обладающие высокой гепатоксичностью, рекомендуют проверить здоровье вашей печени. Особенно это касается людей с ожирением и регулярно употребляющих алкоголь или пациентов, постоянно принимающих лекарственные средства по поводу хронического заболевания.

Эффективная и быстрая проверка здоровья печени в Гастроэнтерологическом центре Эксперт осуществляется по программе ГепатоCheck.

Во время длительного приема лекарств необходимо контролировать биохимические показатели печени не реже одного раза в три месяца.

Также поможет предотвратить лекарственное повреждение печени назначение препарата в минимальной дозировке в начале лечения для проверки реакции организма на него.

Важное замечание по поводу самолечения: пациентам строго не рекомендуется принимать лекарства без назначения врача. Врачи в свою очередь должны учитывать риски поражения печени во время лечения, особенно в группах риска.

При приеме биодобавок и лекарственных трав необходимо соблюдать те же меры предосторожности, что и при приеме медикаментов. Даже витаминные, диетические добавки, БАДы для похудения, могут сказаться гепатотоксичными именно для вас. Избыток железа или витамина А, возникающий на фоне приема профилактических препаратов может привести к значительному повреждению печени. Никогда не стоит принимать добавки, содержащие железо, если не диагностирован его дефицит. Доза витамина А никогда не должна превышать 5000 единиц в день.

Пять советов по сохранению здоровья печени в эпоху бессистемного применения лекарственных средств

Если у вас остались вопросы после прочтения этой статьи, задавайте их наших врачам-гепатологам или записывайтесь на консультацию.

Источник

Лекарственные поражения печени при применении антибактериальных средств

Рассмотрена эпидемиология, механизмы и факторы риска гепатотоксических реакций на лекарственные средства, клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами.

Epidemiology, mechanisms and risk factors of hepatotoxic reactions on drugs, clinical and morphological presentations of medicinal liver injuries caused by drugs have been reviewed.

Гепатотоксические реакции на лекарственные средства (ЛС) занимают важное место в структуре лекарственно обусловленной заболеваемости и смертности населения и являются основной причиной принятия регуляторных решений в отношении ЛС, включая их отзыв с рынка [1, 2]. Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) могут вызывать более 1200 ЛС [3], 200 из которых потенциально гепатотоксичны [4]. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто вызывают парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антимикробные препараты и ЛС, влияющие на ЦНС, что обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением [5, 6]. В последние годы, в связи с повышением роста потребления, во всем мире наблюдается рост ЛПП, вызываемых растительными препаратами и биологически активными добавками [5–7].

Эпидемиология ЛПП при применении антибактериальных препаратов

В США 45,5% всех ЛПП и 46,0% случаев лекарственно индуцированной недостаточности печени вызывают антимикробные препараты [5, 9]. Среди них ведущее место в качестве причин ЛПП принадлежит широко применяемым антибактериальным средствам, в том числе противотуберкулезным, амоксициллину/клавуланату и флуклоксациллину [9].

Большинство антибиотикоиндуцированных гепатотоксических реакций носят бессимптомный и транзиторный характер [10]. Частота серьезных гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств в целом составляет меньше 5 на 100 000 назначений [11]. Случаи печеночной недостаточности при лечении большинством препаратов, за исключением отозванного с рынка тровафлоксацина и телитромицина, развиваются крайне редко.

Механизмы и факторы риска гепатотоксичности

Ряд антибактериальных препаратов способны вызывать дозозависимые токсические поражения печени, которые могут возникать как на фоне приема высокой однократной дозы, так и высокой кумулятивной дозы, накапливающейся в организме при длительном применении препарата. Дозозависимые ЛПП наиболее часто наблюдались при внутривенном введении высоких доз тетрациклинов, особенно во время беременности или в послеродовом периоде [12], однако собственная гепатотоксичность в определенной степени характерна и для других групп антибактериальных препаратов. Тем не менее, большинство ЛПП, развивающихся при применении антибактериальных средств, носят идиосинкратический характер [5].

Считают, что в основе идиосинкратических реакций лежит генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом множественных генов, регулирующих активность ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте ЛС, наличием определенных антигенов класса HLA, гиперпродукцией цитокинов и мутаций митохондриальной ДНК [13]. В частности, это предположение подтверждается сильной корреляцией между наличием аллеля HLA-B*5701 и флуклоксациллин-индуцированным поражением печени [14]. Однако для развития ЛПП, по-видимому, необходимо сочетание нескольких факторов риска, включая негенетические. К последним относятся пол, возраст, нутриционный статус пациента, потребление алкоголя, наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета и ВИЧ-инфекции), степень и путь метаболизма ЛС, лекарственные взаимодействия [13, 15]. Следует отметить, что не все вышеперечисленные факторы риска идиосинкратических ЛПП (иЛПП) являются общепризнанными, роль ряда из них, например, хронического потребления алкоголя, наличия сопутствующих заболеваний и даже исходного поражения печени, продолжает дискутироваться.

Идиосинкратические реакции в отличие от реакций, вызванных собственным токсическим действием препарата, принято считать независимыми от дозы. Однако это верно лишь в определенных пределах. Зависимость между суточной дозой ЛС и частотой развития иЛПП была выявлена, по крайней мере, в двух исследованиях [16]. В частности, было показано, что ЛС, назначаемые в дозах менее 10 мг/сут, крайне редко вызывают иЛПП [17], а результаты анализа 598 случаев иЛПП позволяют предположить, что частота развития этого осложнения, а также его неблагоприятных исходов существенно снижается в случае, если суточная доза препарата не превышает 50 мг [18]. Более того, 81% всех случаев острой лекарственно индуцированной печеночной недостаточности (исключая случаи, связанные с применением парацетамола) в США, потребовавших трансплантации печени, был обусловлен ЛС, применяемыми в дозе свыше 50 мг/сут [19].

Одним из главных механизмов развития ЛПП считается образование реактивных метаболитов ЛС, способных связываться с эндогенными макромолекулами и оказывать непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое действие на печень [10]. Это подтверждается результатами недавно проведенного в США исследования, проанализировавшего риск гепатотоксичности при применении 207 наиболее часто назначаемых пероральных препаратов [18, 20]. Оказалось, что применение ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируется с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем применение ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в печени, включая антибиотики цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а также фатальных ЛПП. Кроме того, есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Некоторые препараты могут изменять гепатотоксический потенциал других ЛС путем индукции или ингибирования ферментов цитохрома P450, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [2]. Наиболее сильными индукторами ферментов являются рифампицин и противоэпилептические препараты, а также алкоголь и курение. Угнетение ферментов печени могут вызывать 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства и антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеаз. Классическим примером ЛПП, возникающего на фоне такого лекарственного взаимодействия, является гепатит при совместном применении изониазида и рифампицина [22]. При применении комбинации двух гепатотоксических ЛС риск ЛПП может повышаться в 6 раз [23].

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами

Клинико-морфологические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до фульминантной недостаточности и декомпенсированного цирроза печени. Острые ЛПП принято подразделять на три основные формы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Согласно данным Шведского регистра нежелательных реакций ЛС, наиболее высокая смертность (12,7%) характерна для гепатоцеллюлярной формы поражения, далее следует холестатическая форма (7,8%) и смешанная (2,4%) [24]. Cледует отметить, что один и тот же препарат может вызывать разные формы ЛПП. Проспективный анализ 69 случаев гепатотоксичности, вызванной амоксициллином/клавуланатом, показал, что форма ЛПП может зависеть от продолжительности применения: в первую неделю лечения преобладает гепатоцеллюлярный тип поражения, во вторую-третью — холестатический, при более длительной терапии — смешанный [25].

У 5–6% пациентов может развиваться хроническое поражение печени [26]. В ряде случаев хронизация наблюдается даже в случае своевременной отмены ЛС, однако основным фактором риска, по-видимому, является продолжающийся прием ЛС при наличии признаков нарушения функции печени [27].

Бета-лактамные антибиотики

Пенициллины вызывают преимущественно гепатоцеллюлярные поражения печени, хотя при их применении описаны и случаи холестаза с дуктопенией [10]. Холестатический гепатит более характерен для полусинтетических антистафилококковых оксипенициллинов (флуклоксациллина, оксациллина и др.). ЛПП чрезвычайно редко возникают при лечении ампициллином и редко — при лечении бензилпенициллином, феноксиметилпенициллином и амоксциллином [10]. Согласно данным фармаконадзора Великобритании, частота гепатотоксических реакций на амоксициллин колеблется от 0,1–0,2 до 3,0 на 100 000 назначений [12, 40].

Наиболее высоким потенциалом гепатотоксичности среди пенициллинов обладают амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин. Риск гепатотоксичности при применении амоксициллина/клавуланата в 5–9 раз превышает таковой для амоксициллина [40–42], с его применением связано 13–23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных поражений печени [1, 25, 42, 43]. В большом популяционном исследовании типа «случай–контроль» в Великобритании скорректированное отношение шансов (ОШ) развития гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата (по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии) составило 94,8 (95% ДИ 27,8–323,0) [23]. По оценке австрийских экспертов частота гепатотоксических реакций амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений и превышает таковую для отозванного с рынка тровафлоксацина (5,6:100 000) и телитромицина и (5,5:100 000), применение которого в связи с гепатотоксичностью ограничено регуляторными органами многих стран [2]. Основными факторами риска развития ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом являются возраст старше 65 лет, а также длительные и повторные курсы лечения [25, 40]. В случае сочетания обоих факторов риска частота острых ЛПП может достигать 1 на 1000 пациентов [40]. Амоксициллин/клавуланат также лидирует среди антибиотиков по частоте госпитализаций, связанных с ЛПП [1]. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений [44]. К факторам риска ее развития относятся женский пол и пожилой возраст.

Клинико-морфологические проявления ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом, как указывалось выше, могут зависеть от продолжительности лечения, а также от возраста — для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в то время как для пожилых — холестатические или смешанные [25]. В двух исследованиях выявлена ассоциация между гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602 и амоксициллин-индуцированным холестатическим гепатитом [45, 46].

Несмотря на то, что у большинства пациентов прогноз при поражениях печени, вызванных амоксициллина/клавуланатом, хороший, неблагоприятные исходы (персистирующее поражение, трансплантация печени или смерть), по результатам проспективного исследования, могут наблюдаться у 7% больных [25]. Поскольку риск гепатотоксичности связан, прежде всего, с клавулановой кислотой, ее максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет ограничена 600 мг/сут, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела [47].

Частота флуклоксацаллин-индуцированных поражений печени по данным британского популяционного исследования составляет 1,8 на 100 000 назначений (или 2,6 на 100 000 потребителей) [23], по расчетам австрийских экспертов — 8,5 на 100 000 назначений [2], частота желтухи — 3,6 на 100 000 назначений [44]. Как указывалось выше, флуклоксациллин-индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA-B*5701. Однако ЛПП при приеме флуклоксациллина развивается только у одного из 500–1000 носителей HLA-B*5701, что подтверждает предположение о том, что для возникновения гепатотоксичности необходимо комплексное воздействие генетических и других факторов риска [14].

Применение цефалоспоринов, за исключением цефтриаксона, вызывающего псевдолитиаз (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33), крайне редко ассоциируется с гепатотоксическими реакциями.

Отдельные случаи острой печеночной недостаточности описаны при лечении цефтриаксоном, цефуроксимом, цефазолином, цефотаксимом, а также карбапенемами и азтреонамом [2]. Риск развития ЛПП для препаратов, не метаболизирующихся в печени, низкий [21].

Макролиды и кетолиды

Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительный прием могут увеличить риск развития дисфункции печени [48]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на три основные группы: 1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин); 2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин) и 3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [49]. Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N-деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом. Считают, что риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [48].

Разные эфиры эритромицина имеют разный потенциал гепатотоксичности и в зависимости от этого показателя располагаются в следующем порядке: этилсукцинат > эстолат > стеарат > пропионат [2]. В целом риск гепатотоксических реакций при применении эритромицина оценивается как достаточно высокий [50]. В ряде исследований повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 15% пациентов, получавших эритромицин более 2 недель, гепатит — у 2% [51, 52]. В некоторых странах с развитой системой фармаконадзора эритромицин, согласно результатам анализа спонтанных сообщений, опережает по частоте гепатотоксических реакций амоксициллин/клавуланат, флуклоксациллин и другие антибактериальные средства [53]. Анализ базы фармаконадзора ВОЗ, получающей спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на ЛС со всего мира, также показал, что эритромицин, наряду с цефтриаксоном и миноциклином, входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет, и находится на втором месте (после рифампицина) среди антибиотиков, наиболее часто вызывающих ЛПП у новорожденных [54].

Частота развития ЛПП под влиянием эритромицина, рассчитанная на основании результатов клинических исследований и данных фармаконадзора, составила 3,6 на 100 000 назначений [2, 11]. Аналогичные данные были получены в ретроспективном когортном исследовании, оценивавшем риск развития холестатической желтухи, связанной с применением эритромицина (3,6 на 100 000 потребителей) [55].

Прогноз при ЛПП, вызванном эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [24, 53]. По результатам британского исследования в госпитализации по поводу острого гепатита нуждаются 2,28 из 1 млн пациентов, получавших 10-дневный курс препарата [56].

Данных о кларитромицине меньше, однако опубликованные случаи позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [57, 58]. В частности, в британском популяционном исследовании скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина (6,1 против 5,3) [23]. Аналогичные результаты получены и австрийскими экспертами при расчете частоты гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений [2]. Она составила 3,8 (по сравнению с 3,6 для эритромицина). У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз препарата может развиваться обратимый холестатический гепатит [57]. Описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [57–60], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатического поражения печени у 59-летней женщины с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г/сут в течение 3 дней) [61]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может существенно повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также на фоне исходных заболеваний печени [60].

Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Наряду с эритромицином и кларитромицином он относится к самым широко используемым препаратам этой группы в мире, а в ряде стран значительно опережает по уровню потребления другие макролиды. Например, в США в 2009 г. азитромицин по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС (53,8 млн рецептов) [62].

По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина — 7 000–10 000 мг, джозамицина — 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина — 1500 мг.

Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье Chang C. Y. и Schiano T. D. приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [63]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [64–67]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [68].

В базе данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместного с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВС) [69]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 000 назначений (менее 1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [54]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь два макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин.

На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) также расположен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных явлений при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. В период с 10.06.2005 г. по 30.09.2009 г. в AERS поступили сообщения о трех случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с препаратом не удалось ни в одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.

Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [71–73].

Среди родственных макролидам соединений наибольшее беспокойство с точки зрения риска гепатотоксичности вызывает единственный представитель группы кетолидов телитромицин. Небольшое и умеренное повышение уровня АЛТ при применении этого препарата было зарегистрировано еще на стадии домаркетинговых испытаний. В частности, в III фазе клинических исследований повышение уровня АЛТ в группе пациентов, получавших телитромицин, наблюдалось достоверно чаще, чем в группе плацебо. При применении препарата в медицинской практике были зарегистрированы серьезные гепатотоксические реакции, в том числе потребовавшие трансплантации печени и с летальным исходом. На основании анализа постмаркетинговых данных, содержащихся в базе данных FDA, была рассчитана частота сообщений о печеночной недостаточности при применении телитромицина, которая составила 167 случаев на 1 млн человеко-лет [74]. По данным производителя, телитромициноиндуцированный гепатит встречается с частотой 7 случаев на 10 000 пролеченных пациентов [75]. Анализ спонтанных сообщений, поступающих в базу данных нежелательных реакций FDA, показал, что риск гепатотоксичности при применении телитромицина на 82% выше, чем при применении других ЛС [76]. ЛПП, вызываемое телитромицином, характеризуется быстрым появлением симптомов, в том числе желтухи, лихорадки, боли в животе и в некоторых случаях асцита [10]. Из 42 недавно опубликованных случаев гепатотоксичности в 25 развилась желтуха, в 32 — понадобилась госпитализация, в 14 были диагностированы тяжелые ЛПП (степень 4 и 5), одному пациенту была пересажена печень, четверо пациентов умерли [77]. При повторном введении телитромицина больному, у которого во время предыдущего курса лечения наблюдались нежелательные эффекты со стороны печени, развился рецидив острого гепатита [78]. В связи с гепатоксичностью в США и Евросоюзе применение препарата ограничено случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам.

Фторхинолоны

Умеренное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови рассматривается как групповой эффект фторхинолонов. Тяжелые ЛПП, наблюдавшиеся при применении отозванных с рынка тровафлоксацина и темафлоксацина, связывают с наличием в их структуре дифторфенилового радикала. Другие фторхинолоны даже при применении у пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе при длительном лечении в составе противотуберкулезных схем, крайне редко вызывали выраженные гепатотоксические реакции [12, 79, 80],

Учитывая большой объем потребления препаратов этой группы, считается, что частота гепатотоксических реакций, особенно тяжелых, при применении фторхинолонов очень низкая [11]. Например, по данным фармаконадзора во Франции, частота гепатита, некроза и печеночной недостаточности составляет для левофлоксацина менее 1 случая на 5 млн назначений [81]. Риск гепатотоксических реакций при применении моксифлоксацина может быть выше. Данные клинических исследований и фармаконадзора позволяют предположить, что повышение уровня печеночных ферментов наблюдается примерно у 1–5% пациентов [82]. В литературе описано не менее 9 летальных исходов, обусловленных ЛПП при применении данного препарата [10]. Случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами, описаны и при применении других фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина и левофлоксацина. Гепатоцеллюлярных поражений при применении гемифлоксацина до сих пор не описано, однако считают, что это связано, прежде всего, с его недолгим пребыванием на рынке [10].

Аминогликозиды

Потенциал собственной гепатотоксичности у аминогликогликозидов низкий или полностью отсутствует [10], однако есть сообщения о единичных случаях серьезных ЛПП при их применении [83]. У пациентов с заболеваниями печени повышается риск развития нефротоксических реакций аминогликозидов [84].

Тетрациклины и глицилциклины

Внутривенное введение высоких доз тетрациклинов, как указывалось выше, ассоциируется с высоким риском гепатотоксичности, однако при приеме низких доз внутрь препараты этой группы очень редко вызывают ЛПП. В одном исследовании частота ЛПП составила 1 случай на 18 миллионов суточных доз, в другом — 3,7 случая на 100 000 потребителей или 1,5 случая на 100 000 назначений [23, 85]. Характерным поражением печени, обусловленным высокими внутривенными дозами, является микровезикулярный стеатоз, низкими пероральными дозами — холестаз [10]. Незарегистрированный в РФ миноциклин, наряду с нитрофурантоином, наиболее часто среди антибактериальных препаратов вызывает хронический аутоиммунный гепатит [86].

При применении недавно появившегося на рынке представителя близкой к тетрациклинам группы глицилциклинов тигециклина ЛПП пока не описано [10].

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол могут вызывать холестаз и некроз клеток печени. В исследовании типа «случай–контроль» отношение шансов развития ЛПП при применении сульфаниламидов составило 11,4, число госпитализаций на миллион пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая [56]. Самый гепатотоксичный препарат этой группы — сульфасалазин [10]. Согласно результатам британского исследования, частота нежелательных реакций со стороны печени при его применении составляет 1 на 1000 потребителей и аналогична таковой для амоксициллина/клавуланата [23]. Большинство гепатотоксических реакций сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких недель после отмены, однако описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении ко-тримоксазола [87, 88]. Риск гепатотоксических реакций сульфаниламидов выше у медленных ацетиляторов [89].

Линкосамиды

Наиболее хорошо изученный препарат в группе линкосамидов — клиндамицин. Для него характерен смешанный тип поражений печени [10]. У 50% больных наблюдается бессимптомное повышение уровня АЛТ, который возвращается к норме, несмотря на продолжающееся лечение [2]. Тяжелые ЛПП наблюдаются редко [90].

Оксазолидиноны

При длительном лечении линезолидом описан единственный случай тяжелой печеночной недостаточности и лактоацидоза, при биопсии печени был выявлен микровезикулярный стеатоз [91]. Это поражение связывают с нарушением функции митохондрий под влиянием препарата [92].

Нитрофураны

Наиболее хорошо изученный препарат данной группы — нифурантоин. Он может вызывать острый (холестатический или грануломатозный) гепатит [56] или хронический аутоиммунный гепатит с образованием антиядерных антител, антител к гладким мышцам, гипергаммаглобулинемией и типичной гистологической картиной [86]. Частота ЛПП низкая — около 0,0003% [2]. Одним из главных факторов риска считается длительное применение препарата (более 10 дней). Прогноз в целом хороший, как правило, отмена препарата приводит к быстрому улучшению. Гепатоксические реакции описаны в основном у женщин, однако это связывают с преимущественным применением нитрофурантоина для профилактики и лечения неосложненных инфекций мочевых путей у этой категории пациентов.

Другие антибактериальные препараты

Гипербилирубинемия является наиболее частым побочным эффектом при длительном применении фузидиевой кислоты [93]. Она может вызывать дозозависимые холестатические реакции, особенно при внутривенном введении. В основе этих поражений могут лежать два механизма нарушения выведения желчи под влиянием препарата [94].

Производные нитроимидазола, включая наиболее широко применяемый препарат этой группы метронидазол, крайне редко ассоциируются с гепатотоксичностью, особенно тяжелой. В доступной литературе имеется лишь одно сообщение о развитии фульминантной печеночной недостаточности при применении у молодой женщины с желтухой в анамнезе на прием этого препарата [95], а также четыре сообщения об умеренной или тяжелой гепатотоксичности, включая случай, потребовавший трансплантации печени вследствие массивного подострого некроза, у пациентов, получавших комбинированный препарат метронидазола и спирамицина [73].

При применении хлорамфеникола описаны редкие случаи холестаза и желтухи. Поскольку применение препарата на протяжении нескольких десятилетий строго ограничено в большинстве стран из-за серьезных гематологических реакций, оценить риск его гепатотоксических реакций в фармакоэпидемиологических исследованиях, проводимых преимущественно в Северной Америке и Западной Европе, не представляется возможным. Хлорамфеникол является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому риск гепатотоксичности может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий.

Более подробная характеристика гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств, представлена в таблице. (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33).

Таким образом, антибактериальные препараты, несмотря на относительную низкую частоту гепатотоксических реакций, особенно серьезных, в целом могут быть причиной ЛПП. При назначении антибиотиков следует учитывать известные факторы риска, в том числе характерные для конкретных препаратов (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33). Во многих случаях гепатотоксические реакции антибиотиков имеют идиосинкратическую природу и не могут быть предусмотрены, поэтому до того, как будут определены генетические факторы, способствующие их развитию, и разработаны доступные для рутинного применения фармакогенетические тесты, основной мерой профилактики тяжелых ЛПП является бдительность врачей и пациентов в отношении признаков гепатотоксичности и в случае их появления — быстрая отмена препарата [10].

Литература

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

Е. А. Ушкалова*, доктор медицинских наук
Э. А. Коровякова**, кандидат медицинских наук, доцент

*ФГБУ НЦ АГиП имени академика В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ,
**РУДН, Москва

Источник

Онлайн портал 18pohd.ru

После приема антибиотиков болит печень что делать

Восстановление организма после приёма антибиотиков

Сюрпризы желчного пузыря

Введение

Симптомы

Рекомендации

Данная рекомендация не является руководством по лечению — лечение должен назначить врач после осмотра!