Полиморфизм опухоли что это
Интерпретация клеточного состава, особенности изменений в клетках при различных патологических процессах
Основу цитологической диагностики составляет изучение клеток, изменений в их расположении и строении. Критерии цитологической диагностики включают анализ клеточного и неклеточного состава: количество клеток, наличие клеток разного типа, их расположение в структурах или разрозненно, вид структур, размер, форма, строение клеток и ядер, наличие или отсутствие клеточного и ядерного полиморфизма и другие параметры. По характеру и степени выраженности отклонения от нормального клеточного состава судят о природе патологического процесса. По признакам, характерным для определенных тканей, судят о тканевой принадлежности опухоли. При этом учитывают фон препарата — элементы крови, бесструктурное вещество, коллоид, жир и др.
Количество клеток в мазке определено прочностью межклеточных связей и обилием стромы. Богатый клеточный состав бывает в низкодифференцированных опухолях, гемато- и лимфосаркоме, нейроэндокринных опухолях. Скудный материал и даже единичные клетки встречают, в частности, при скиррозном и дольковом раке молочной железы.
Расположение клеток. Клетки в мазке могут располагаться разрозненно или в виде структур. Для доброкачественных поражений характерно правильное, упорядоченное расположение клеток, одинаковое расстояние между ними, сходные размеры клеток и ядер, образующих структуру. Для злокачественных новообразований характерны структуры (комплексы, пучки) с неупорядоченным расположением клеток.
Размеры клеток и ядер. Размеры клеток по возможности оценивают в сравнении с размерами нормальных клеток того же типа. Размеры ядер обычно сравнивают с размером эритроцита (в норме достаточно стабильным, примерно 7 мкм). Соотношение размера ядра и цитоплазмы (ядерно-цитоплазматическое соотношение) также весьма различно в разных клетках, и при его оценке учитывают степень отклонения этого параметра от нормальной клетки того же типа.
Фон препарата часто имеет большое диагностическое значение. Фоном могут быть элементы периферической крови или воспаления, связанного с инфекцией, сопровождающего опухолевый и другие процессы, клеточный детрит, межуточное вещество. Фон препарата может иметь диагностическое значение при определении тканевой принадлежности или гистологической формы опухоли.
При реактивных и фоновых поражениях чаще всего увеличено число клеток (гиперплазия, пролиферация), размер ядер и отмечается их более интенсивная окраска (гиперхромия). Хроматин распределен сравнительно равномерно. В некоторых ядрах (особенно характерно для железистого эпителия) увеличен размер ядрышек. При некоторых состояниях изменен размер клеток и наблюдаются особенности окрашивания цитоплазмы.
Изменения в клеточном составе мазка при злокачественной опухоли характеризуются клеточным и ядерным полиморфизмом (различием характеристик разных клеток), образованием структур, отличающихся от нормальных, изменением фона препарата; для многих злокачественных опухолей характерен так называемый опухолевый диатез — реакция соединительной ткани на инвазию (прорастание опухоли).
Если количество материала достаточное, клетки сохранены, хорошо приготовлен и окрашен препарат, то можно без характеристики микроскопической картины формулировать цитологический диагноз с указанием на гистологическую форму опухоли и степень дифференцировки (низкодифференцированная аденокарцинома, плоскоклеточный рак с ороговением, фиброаденома).
Морфологическая диагностика опухолей: сдвиг в сторону молекулярно-генетического анализа
Александр Иванцов, кандидат медицинских наук,
Максим Клещёв, кандидат медицинских наук,
Екатерина Кулигина, кандидат биологических наук,
НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова МЗ РФ (Санкт-Петербург)
«Природа» №6, 2018
Диагностика онкологических заболеваний начинается с морфологического анализа фрагмента пораженного органа, который зафиксирован в формалине, обезвожен в спиртах восходящей плотности и заключен в парафин. Данная процедура позволяет выполнить срез толщиной 3 мкм и поместить его на стекло, затем окрасить ядра клеток и другие базофильные структуры ярко-синим щелочным красителем гематоксилином, а цитоплазму — розовым кислым красителем эозином. Окрашивание позволяет четко визуализировать основные элементы клетки. Затем сопоставляют микроскопический «пейзаж» исследуемого образца с эталонным, на котором зафиксирована характерная для конкретной анатомической области гистологическая структура. О присутствии инвазивного неопластического процесса свидетельствуют утрата типичной гистоархитектоники и клеточных молекулярных структур, наличие полиморфных неорганизованных клеток (рис. 1).
Рис. 1. Рак толстой кишки: утрата типичной гистологической структуры в ходе неопластического процесса
Помимо установления самого факта злокачественной трансформации для назначения индивидуализированной терапевтической схемы важно как можно раньше определить гистологический тип опухоли и оценить стандартные маркеры агрессивности (степень дифференцировки, митотическая активность и т. д.). В пределах одного органа патологический процесс может развиваться по совершенно разным сценариям, вовлекать разнообразные клетки и структуры. Например, среди злокачественных новообразований легкого насчитывают, по современным представлениям, более шести гистологических типов, для каждого из которых необходимы свои терапевтические подходы (рис. 2) [1]. Мелкоклеточный рак легкого отличается стремительным течением, ранним метастазированием и очень плохим прогнозом. Карциноидные опухоли, происходящие из клеток диффузной нейроэндокринной системы, имеют наилучший прогноз; это единственный тип карцином легкого, который, как ныне считается, никак не связан с курением. Саркома легких — агрессивная опухоль, развившаяся из клеток соединительнотканных структур легкого. Аденокарциномы состоят преимущественно из железистых клеток и имеют периферическую локализацию. Опухоли этого типа зачастую развиваются у некурящих людей. Они могут нести активирующие мутации в генах EGFR, ALK и ROS1, которые являются терапевтической мишенью для действия таргетных препаратов — ингибиторов тирозинкиназ.
Рис. 2. Гистологические типы рака легкого: мелкоклеточный рак (14%); плоскоклеточный (эпидермоидный) рак (20%); аденокарцинома (38%); крупноклеточный рак (3%); карциноид (5%); мезенхимальные, в том числе саркомы и лимфомы (5%); опухоли смешанных типов — плоскоклеточный и аденокарцинома, аденокарцинома и мелкоклеточный и т.д. (15%)
Чтобы безошибочно установить гистологический тип опухоли в затруднительных ситуациях, вызванных, к примеру, маленьким размером образца или утратой опухолевыми клетками способности к образованию специфических структур (низкая степень дифференцировки), или выявить некоторые специфические характеристики новообразования, морфологи используют иммуногистохимическое окрашивание (ИГХ). Этот метод сформировался еще в середине 1980-х годов [2] и сразу стал одним из наиболее востребованных в клинической онкологии (рис. 3). Появление такого диагностического теста, например, существенно изменило роль патоморфологического исследования в лечении рака молочной железы: именно от результатов ИГХ-анализа на рецепторы к эстрогенам (ER) и прогестерону (PgR), которые синтезируется опухолевыми клетками при этом заболевании, зависит назначение эндокринной терапии. В настоящее время антагонисты эстрогенов, замедляющих деление клеток рака молочной железы, принимают примерно 70% пациенток [3]. С помощью ИГХ можно также обнаружить увеличение синтеза онкобелка HER2/neu (от англ. human epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста, или трансмембранная рецепторная тирозинкиназа). Опухоли, вырабатывающие HER2/neu, оказались чувствительными к терапевтическим ингибиторам этой тирозинкиназы, и назначение соответствующих лекарственных препаратов (например, трастузумаба) основано на результатах тестов, в числе которых и ИГХ-анализ [4].
Рис. 4. Низкодифференцированная аденокарцинома легкого (а, среди фиброзной ткани отдельно расположенные опухолевые клетки) и положительная ИГХ-реакция с антителом к TTF-1 в ядрах опухолевых клеток (б)
В клиническом исследовании изучали эффективность EGFR-ингибитора (гефитиниба) на самом первом этапе лечения пациентов с мутацией EGFR [6]. Чтобы включить в исследование 25 больных, нам потребовалось проанализировать образцы тканей более 500 пациентов с раком легкого, что связано с низкой частотой этой мутации, которая в общей выборке больных не превышает 6–7%. Результаты исследования поражают воображение: эффект от препарата наблюдался у всех без исключения пациентов, в то время как аналогичный показатель при назначении стандартной терапии обычно не составляет 20–30% (рис. 5).
Рис. 5. Снижение размеров опухолевых очагов (%) в ответ на применение EGFR-ингибитора (гефитиниба) у пациентов с активирующими мутациями в гене EGFR: делецией 19-го экзона (19del) и заменой в 21-м экзоне (L858R) [6]
В настоящее время патоморфология переживает фундаментальные изменения. В стройную систему знаний, накопленных десятилетиями в рамках классической цитологии, гистологии и патологической анатомии, интегрируются новейшие представления о молекулярной патологии раковых клеток. Все это дает основания говорить о появлении новой дисциплины — молекулярной патологии [7]. Многие современные алгоритмы принятия врачебных решений уже ориентируются не столько на гистологические разновидности рака, сколько на молекулярные характеристики клеток. Однако роль патолога по-прежнему остается ведущей, поскольку именно он интегрирует все полученные сведения (микроскопические и молекулярные) в общий «портрет» опухоли.
Важность молекулярной морфологии в онкологии будет возрастать в ближайшем будущем, поскольку молекулярная диагностика больше не представляет собой однократное исследование, выполняемое только на этапе постановки диагноза. Многие современные технологии лечения рака предусматривают мониторинг характеристик опухолевых клонов на протяжении всех этапов онкологической медицинской помощи. В этом десятилетии большую популярность приобрели методы «жидкой биопсии», основанные на идентификации фрагментов опухолевых клеток в периферической крови. Другой важный аспект развития морфологии — ее интеграция с различными методами компьютерного анализа, искусственного интеллекта. На наших глазах морфология опухолей превращается из относительно консервативного раздела онкологии в одну из самых динамично развивающихся дисциплин современной медицины.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 16-04-00921).
Литература
1. Wistuba I., Brambilla E., Noguchi M. Chapter 17: Classic Anatomic Pathology and Lung Cancer // IASLC Thoracic Oncology. Pass H. I., Ball D., Scagliotti G. V. (eds) Aurora, Colorado, 2014; 217–240.
2. Taylor C. R., Burns J. The demonstration of plasma cells and other immunoglobulin-containing cells in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues using peroxidase-labelled antibody // J. Clin. Pathol. 1974; 27(1): 14–20.
3. Pertschuk L. P., Tobin E. H., Gaetjens E. et al. Histochemical assay of estrogen and progesterone receptors in breast cancer: correlation with biochemical assays and patients’ response to endocrine therapies // Cancer. 1980; 46(12 Suppl): 2896–2901.
4. Pegram M. D., Lipton A., Hayes D. F. et al. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment // J. Clin. Oncol. 1998; 16: 2659–2671.
5. Stenhouse G., Fyfe N., King G. et al. Thyroid transcription factor 1 in pulmonary adenocarcinoma // J. Clin. Pathol. 2004; 57(4): 383–387. DOI: 10.1136/jcp.2003.007138.
6. Moiseyenko V. M., Procenko S. A., Levchenko E. V. et al. High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma // Onkologie. 2010; 33(5): 231–238. DOI: 10.1159/000302729.
7. Birner P., Prager G., Streubel B. Molecular pathology of cancer: how to communicate with disease // ESMO Open. 2016; 1(5): e000085. DOI: 10.1136/esmoopen-2016-000085.
ГБУЗ ЛО «Тосненская клиническая межрайонная больница»
Лен. область г. Тосно ш. Барыбина д.29, телефон: (81361) 29943, факс (81361) 28139
Круглосуточная горячая линия ГБУЗ ЛО «Тосненская КМБ» +7-981-704-83-00
Горячая линия инфекционного отделения для пациентов с «COVID-19» +7-911-960-32-28
Телефон колл-центра 8(81361) 33-898; WhatsApp-приемная обращений 8 (981) 841-10-63
Наша группа вконтакте
Доброкачественные и злокачественные опухоли
Любая опухоль, по своему происхождению, представляет собой патологическое новообразование, которое возникает вследствие нарушения механизмов деления, роста, а также дифференцировки клеток. Опухолевые клетки, в сравнении с нормальными клетками, имеют ряд особенностей: склонность к неконтролируемому и хаотичному делению, потеря присущей здоровым клеткам структуры и функции, преобразование состава антигенов, склонность к агрессивному росту и разрушению окружающих тканей. Процесс приобретения клеткой вышеизложенных характеристик именуется опухолевой конверсией (трансформация). Клинически опухоль представляет собой источник роста аномальной ткани в разных органах и тканях человеческого организма.
Если же обратиться к статистическим сведениям, то можно увидеть, что частота возникновения доброкачественных опухолей намного выше, чем злокачественных, хотя количество последних так же не мало.
Прежде чем сравнивать доброкачественные и злокачественные опухоли, давайте попробуем, насколько это возможно, дать определение этим двум понятиям. Итак:
— Доброкачественная опухоль
Это образование, клетки которого во время онкологической трансформации утрачивают способность контролировать свое деление, но, при этом, не теряют способность (частично или почти полностью) к дифференцировке. Но что касается строения, доброкачественное новообразование напоминает собой ткань, из которой оно происходит (эпителиальная, мышечная, соединительная ткань). Также, для этого вида опухоли, характерно частичное сохранение особых функций ткани. Клинически такая опухоль проявляется в виде медленно растущего новообразования различных локализаций. В процессе роста опухоль постепенно отодвигает и сдавливает структуры и ткани, которые её окружают, но, при этом, никогда не прорастает в них.
Лечение доброкачественных опухолей, в большинстве случаев, не вызывает больших затруднений и такие новообразования эффективно удаляются хирургическим путем. Доброкачественные опухоли не склонны рецидивировать.
— Злокачественная опухоль
Это новообразование, клетки которого претерпевают серьезные изменения, которые приводят к полной утрате способности контролировать свое деление и дифференцировку (степень развития клеток). По степени дифференцировки различают высоко-, средне-, мало- и недифференцированные опухоли. Иногда, вследствие низкого уровня дифференцировки клеток, опухоль может становиться настолько атипичной и неузнаваемой, что становится совершенно невозможным определить источник, из которого она возникла. Даже гистологическое исследование не всегда дает возможность определить ткань-источник такой опухоли. Клинические проявления злокачественной опухоли довольно разнообразны. Такие новообразования склонны к очаговому росту и к прорастанию в окружающие ткани и органы. Они обладают чрезвычайно быстрым и агрессивным ростом, а также способны провоцировать образование метастазов, прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды.
Лечение злокачественных опухолей весьма непросто, — оно требует особого индивидуального подхода и применения агрессивных методов терапии. Часто рецидивируют. При наличии метастазов в отдаленных органах, прогноз, как правило, неблагоприятный.
Так в чем же все таки главное отличие доброкачественной опухоли от злокачественной? Есть несколько важных отличий, которые определяют природу опухоли.
Отличия доброкачественной опухоли от злокачественной
1. Атипия (нетипичность) и полиморфизм (разнообразие структуры) клеток
Клетки доброкачественных опухолей схожи по структуре и функциям с нормальными клетками тканей организма. Отличия от здоровых клеток все же присутствуют, но они минимальны. Клетки доброкачественных опухолей бывают только высокодифференцированными.
Клетки злокачественных опухолей выразительно отличаются по структуре и функциям от нормальных клеток. Они являются средне- или низкодифференцированными. В описанных выше случаях, когда нет возможности гистологически определить происхождение опухоли, клетки такой опухоли считают недифференцированными. Они склонны к очень быстрому и частому делению, поэтому не успевают приобрести схожие черты с нормальными клетками и внешне напоминают стволовые (клетки, которые считаются «материнскими» и из которых развиваются здоровые клетки, пройдя при этом несколько этапов деления). Для того чтобы провести диагностику злокачественных опухолей в случае невозможности идентифицировать недифференцированные клетки, прибегают к применению биохимических, цитогенетических методов диагностики.
Как уже было сказано, доброкачественные опухоли обладают возможностью экспансивного роста: опухоль растет медленно, увеличиваясь и раздвигая окружающие ткани и органы. А злокачественные опухоли имеют инфильтрирующий рост, что означает быстрое развитие и инфильтрацию в соседние ткани, которыми окружено новообразование, при этом прорастая в нервы и кровеносные сосуды.
Метастазы — это участки отсева клеток опухоли, метастазирование — собственно процесс образования метастазов. В процессе роста опухоли ее клетки могут от нее отрываться, и, с током крови или лимфы, переноситься в другие органы и ткани. Там они провоцируют рост вторичной (дочерней) опухоли, которая по своей структуре будет идентична родительской опухоли. Свойством метастазировать обладают только злокачественные новообразования.
Рецидив опухоли — это повторное развитие опухоли в той же анатомической зоне после ее успешного удаления или уничтожения. Свойство рецидивировать имеется только у злокачественных опухолей, а также у тех доброкачественных опухолей, у которых есть основание, так называемая «ножка».
О рецидиве говорят только в том случае, если опухоль была полностью удалена и на её месте остались отдельные раковые клетки, которые и спровоцировали повторное развитие образования. В случаях частичного удаления опухоли, её повторное развитие не считается рецидивом, а именуется в онкологии, как прогрессирование патологического процесса.
Это еще одно существенное отличие между двумя видами онкообразований.
Злокачественные опухоли, в первую очередь, проявляются системной реакцией организма. Это случается потому, что злокачественные новообразования вызывают раковую интоксикацию (отравление), которая может быть настолько сильной, вплоть до раковой кахексии (истощение). Это происходит по двум причинам: во-первых, быстро размножающимся клеткам опухоли необходимы питательные вещества, которые они активно расходуют, при этом здоровые ткани организма начинают, в буквальном смысле, «голодать». Второй причиной служит распад опухоли, вследствие недостатка её кровоснабжения, ведь кровеносные сосуды просто не успевают расти в одном темпе с развитием патологических клеток. Продукты распада просто напросто отравляют организм человека.
Все эти факторы, безусловно, истощают организм, вызывают воспалительные процессы в организме. Отсюда и симптомы злокачественной опухоли: слабость, вялость, общее недомогание, повышение температуры, тела. Вследствие снижения иммунитета больной становится уязвимее к различным инфекциям.
Также выделяют стадии злокачественных опухолей, которые характеризуют степень развития процесса и дают врачам представление о возможных методах лечения такого пациента и прогнозах.
Стадии злокачественных опухолей
1-я стадия: образование небольшого размера, расположена на ограниченном участке, не прорастает в стенку соседнего органа, не имеет метастазов.
2-я стадия: образование большого размера, не выходит за пределы органа, возможно наличие одиночных метастазов в регионарные лимфатические узлы.
3-я стадия: образование большого размера, с участком распада, прорастает сквозь всю стенку органа; либо образование небольших размеров с наличием множественных метастазов в регионарных лимфатических узлах.
4-я стадия: опухоль проросла в окружающие ткани, в том числе в те, которые невозможно удалить хирургическим путем (аорта, полая вена и др.); либо любая опухоль с отдаленными метастазами.
Что касается видов опухолей, то виды доброкачественных опухолей, как и виды злокачественных, именуются и различаются по типу ткани, из которой они произошли, например: доброкачественная опухоль, произошедшая из жировой ткани называется липома (от греч. жир), а злокачественная опухоль, произошедшая из соединительной ткани, называется саркома (от др.-греч. — «плоть», «мясо»).
Для того, чтобы максимально обезопасить себя от образования опухолевых процессов в организме нужно вести здоровый образ жизни, правильно питаться, ограничить стрессовые факторы в жизни, а также обязательно раз в год проходить профилактические осмотры, чтобы убедиться, что с вашим организмом все в порядке или в случае обнаружения недуга, вовремя начать лечение!
Полиморфизм опухоли что это
«Нет сомнения, что раковые клетки столь же разнообразны, как и сами опухоли. Ввиду чрезвычайной сложности каждой отдельной клетки можно даже полагать, что каждая раковая клетка, вероятно, отличается от любой другой»,— так писал В Бернар еще в 50-е годы. Действительно, полиморфизм опухолевых клеток — одна из их характерых черт, однако, степень полиморфизма в одной и той же и в разных опухолях колеблется в очень широких пределах и касается как формы, так и размеров клеток. Клеточный состав опухолей может быть представлен также и однообразными мономорфными клетками.
Принято считать, это следует подчеркнуть, что чем более резко выражен клеточный полиморфизм, тем злокачественнее опухоль и хуже прогноз. Однако полного соответствия между этими признаками нет, н нередко как раз наиболее злокачественные новообразования отличаются мономорфностью.
Для новообразований также характерно значительное варьирование формы, размеров и плотности ядер опухолевых клеток, высокое ядерно-цитоплазматическое отношение. Нередко ядра бывают крупные, резко полиморфные, гиперхромные. Они могут содержать несколько ядрышек, иногда гипертрофированных.
Изменения хроматина в опухолевых клетках могут характеризоваться нарастанием процесса его гетерохроматизации, при этом интенсивно окрашивающийся гетерохроматин имеет мелко- или круиноглыбчатое строение, занимает периферические или центральные участки ядра или распределяется диффузно по нему. Соответственно варьируют светлоокрашенные участки, содержащие эухроматин. Следует сказать, что соотношение в ядрах гетерохроматина, являющегося более инертной (конденсированной) частью хроматина, и эухроматяна, содержащего основную массу активно функционирующих генов, значительно варьирует от опухоли к опухоли н от одной клетки к другой в одном и том же новообразовании, отражая степень дифференцнровки ядра. На гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, степень гиперхромиости ядер обусловлена выраженностью в них гетерохроматизации.
Специализированной разновидностью гетерохроматина является так называемый половой хроматин, иногда встречающийся в виде отдельной глыбки, часто расположенной под ядерной мембраной н образующейся за счет инактивации целой Х-хромосомы или ее части. Некоторые исследователи считают, что, во-первых, чем ниже содержание полового хроматина, в частности при раке молочной железы, тем выше степень злокачественности опухоли, и, во-вторых, они видят прямую связь между содержанием полового хроматина и гормональной чувствительностью опухоли. Обе эти точки зрения о значении полового хроматина не без основания оспариваются. При определении гормональной чувствительности опухоли предпочтение следует отдавать высокоспецифичным и высокочувствительным методам определения рецепторов гормонов, расположенных на поверхности опухолевых клеток и определяющих «поведение» последних.
Каждая конкретная опухоль обычно представляет собой популяцию клеток с изменчивым числом хромосом, т. е. неравномерным содержанием ДНК. Однако в опухоли при этом можно обычно выделить одну, две или несколько модальных линий со стабильно повышенным содержанием ДНК, соответствующим определенной плоидности числа хромосом. Гистограммы, построенные на основании цитоспектрометрни, цитоспектрофлуориметрии, импульсной цитофотометрии или иных способов, отражают модальную линию или линии и все варианты содержания ДНК в данной опухоли. Их анализ может иметь важное практическое значение для дифференциальной диагностики предопухолевых и опухолевых процессов, так как при последних количество ДНК увеличено.
Морфологическая катаплазия опухолевых клеток значительно варьирует от новообразования к новообразованию, в связи с чем делались многочисленные попытки найти корреляцию между ее выраженностью и степенью злокачественности опухоли.
Распространение получило исследование степени злокачественности плоскоклеточного рака гортани на основании определения различных сторон клеточной катаплазии (расположения клеток, степени их кератинизации, ядерного полиморфизма, митозов и др. ).
Разбирая значение клеточной катаплазии в определении степени злокачественности опухоли с точки зрения ее прогноза, следует подчеркнуть два обстоятельства. Во-первых, использование электронной микроскопии в диагностике опухолей человека позволяет, как никогда раньше, объективно оценивать степень дифференцировки опухолевых клеток и их гистогенетическую (точнее цитогенетическую) принадлежность, о чем подробнее будет изложено в следующем разделе. Во-вторых, важным является определение не одного, а суммы факторов (признаков), определяющих в своей совокупности степень злокачественности и прогноз для конкретного вида опухоли, в связи с чем наибольшие перспективы имеет многофакторный анализ с использованием электронно-вычислительной техники.
В определении степени злокачественности опухоли и ее прогноза важное значение имеют не только признаки клеточной катаплазни, но и другие факторы, как, например, состояние стромы, лимфоидная инфильтрация, глубина инвазии и многие иные клинико-анатомические проявления опухолевого роста, которых мы в рамках данной статьи не касаемся, но учитывать которые необходимо.