Полигландулярная дисфункция что это такое
Аутоиммунный полигландулярный синдром
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, иначе именуемый кандидополиэндокринным синдромом или синдромом Уайтекера, характеризуется многообразием клинических проявлений из-за множественного аутоиммунного поражения различных органов и тканей. Патологическая триада, состоящая из кандидоза кожных покровов и слизистых оболочек, гипопаратиреоза и признаков первичной надпочечниковой недостаточности, позволяет диагностировать аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа. Чаще всего заболевание возникает у детей 10-12 лет, поэтому иногда его называют ювенильной семейной полиэндокринопатией. Распространенность заболевания довольно низкая, за исключением представителей мужской популяции Ирана, Финляндии, Сардинии и ряда других стран с генетически обособленным народом.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа возникает чаще у женщин в возрасте 20-33 лет и представляет собой сочетание первичной хронической надпочечниковой недостаточности с аутоиммунным тиреотоксикозом или диффузным токсическим зобом (так называемый синдром Шмидта), либо с сахарным диабетом 1 типа (синдром Карпентера).
Причины и механизм развития аутоиммунного полигландулярного синдрома
Заболевание передается из поколения в поколение, то есть можно говорить о его наследственной природе. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа является единственным атоиммунным заболеванием моногенной природы, так как известно, что его развитие связано с мутацией гена, который кодирует белок аутоиммунного регулятора. Данный ген расположен на длинном плече 21 хромосомы и ответственен за формирование клеточного иммунитета и механизмов иммунотолерантности. Наследование патологии происходит по аутосомно-рецессивному типу, а поражению часто подвержены братья и сестры одного поколения.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа относят к разряду многофакторых патологических процессов с наследственной предрасположенностью, связанных с дефектной экспрессией антигенов системы HLA на клетках эндокринных желез, возникающей под влиянием факторов внешней среды. Патологический процесс может наследоваться представителями одной семьи на протяжении нескольких поколений.
Симптоматика аутоиммунного полигландулярного синдрома
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, развивающийся обычно в первые десять лет жизни, характеризуется первым признаком в виде хронического грибкового поражения кожи и слизистых оболочек (кандидоз), следом за которым развиваются гипопаратиреоз (снижение функции околощитовидных желез), первичная надпочечниковая недостаточность. Кандидомикоз при аутоиммунном полигландулярном синдроме имеет генерализованный характер, поражая слизистые оболочки полости рта, наружных половых органов, органов дыхания и пищеварения, кожные покровы и ногти. Гипопластические деформации ногтей и дисплазия эмали зубов служат признаками гипопаратиреоза. У ряда больных может отмечаться выпадение или поседение волос, воспаления век и роговицы глаз в виде кератоконъюнктивита и сухого кератита.
Изредка у больных диагностируют васкулит, ревматоидный артрит, нефрит с развитием хронической почечной недостаточности и различные типы анемий.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа чаще всего проявляется в возрасте 30 лет хронической надпочечниковой недостаточностью. В течение последующего десятилетия присоединяются сахарный диабет 1 типа и аутоиммунный тиреоидит. Изредка встречаются случаи, когда функция щитовидной железы повышается, а не снижается, что приводит к развитию диффузного токсического зоба. Помимо вышеперечисленных патологий у больных могут наблюдаться воспалительные процессы в плевре и перикарде, поражения зрительных нервов, целиакия, опухолевые процессы в гипофизе.
Диагностические критерии аутоиммунного полигландулярного синдрома
Диагностика заболевания складывается из комплекса данных анамнеза, физикального обследования, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования.
Из анамнеза больного можно выяснить, встречалось ли подобное заболевание у кого-то из членов семьи, каким образом изменяется клиническая картина болезни, как часто присоединяются новые симптомы. При физикальном обследовании важно обратить внимание на кожные покровы для выявления отсутствия пигментации, гиперпигментации, сухости, бледности. Внимательному осмотру также подвергают ногти, волосы и слизистые оболочки для выявления признаков кандидомикоза и алопеции. Измерение массы тела и роста, а также оценка полового развития по шкале Таннера позволят оценить степень эффективности заместительной гормональной терапии, если таковая уже проводится, или степень тяжести течения аутоиммунного полигландулярного синдрома.
Так как для аутоиммунного полигландулярного синдрома характерно вовлечение в процесс и других органов, нелишней для постановки окончательного диагноза будет оценка функции половых желез. С этой целью исследуют уровень лютеотропного и фолликулостимулирующего гормона, а также тестостерона и эстрадиола.
Сахарный диабет 1 типа, входящий в аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа, выявляется измерением уровня сахара в крови, гликозилированного гемоглобина и при проведении перорального глюкозотолерантного теста. Для подтверждения того, что патологический процесс носит аутоимммунный характер, у больных исследуют наличие антител к органам-мишеням.
Молекулярно-генетическая диагностика предполагает проведение ДНК-диагностики аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа всем пациентам, страдающим хроническим кандидомикозом, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью с неясной этиологией. Этому же виду диагностики должны быть подвергнуты сестры и братья больного. Выявление мутировавшего гена может помочь в постановке окончательного диагноза на клиническом этапе или позволит выявить заболевание до появления клинических признаков.
Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома
Так какаутоиммунный полигландулярный синдром сочетает в себе сразу несколько патологических процессов в различных органах, есть определенные особенности лечения, несмотря на то, что основной целью его является устранение симптомов заболевания. В случае, если одновременно выявляются надпочечниковая недостаточность и гипотиреоз, для адекватной коррекции необходимо назначение заместительной гормональной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Важно следить за дозировкой вводимых препаратов во избежание развития острого адреналового криза.
Пациенты должны употреблять в пищу продукты, богатые аскорбиновой кислотой и кальцием, в рационе увеличивают содержание хлорида натрия и запрещают прием алкогольных напитков.
Так как аутоиммунный полигландулярный синдром является хронической эндокринной патологией, больные должны находиться под наблюдением врача, проходить регулярное обследование дважды в год для выявления новых симптомов, достижения состояния компенсации и профилактики развития острых кризовых состояний.
Хроническая надпочечниковая недостаточность
Надпочечниковая недостаточность (недостаточность коры надпочечников) является одним из наиболее тяжелых заболеваний эндокринной системы, которое характеризуется снижением выработки гормонов корой надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов)
Гормон Т4
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ, тиреоидит Хашимото)
Гипотиреоз
Гипотиреозом называется состояние, отличающееся недостатком гормонов щитовидной железы. При длительном существовании нелеченного гипотиреоза возможно развитие микседемы («слизистого отека»), при котором развивается отечность тканей пациента в сочетании с основными признаками недостаточности гормонов щитовидной железы.
Гормоны щитовидной железы
Гормоны щитовидной железы делятся на два различных класса: йодитиронины (тироксин, трийодтиронин) и кальцитонин. Из двух этих классов гормонов щитовидной железы тироксин и трийодтиронин регулируют основной обмен организма (тот уровень энергозатрат, который необходим для поддержания жизнедеятельности организма в состоянии полного покоя), а кальцитонин участвует в регуляции обмена кальция и развития костной ткани.
Гипопаратиреоз
Псевдогипопаратиреоз
Анализы в СПб
Одним из важнейших этапов диагностического процесса является выполнение лабораторных анализов. Чаще всего пациентам приходится выполнять анализ крови и анализ мочи, однако нередко объектом лабораторного исследования являются и другие биологические материалы.
Анализ на гормоны щитовидной железы
Консультация эндокринолога
Специалисты Северо-Западного центра эндокринологии проводят диагностику и лечение заболеваний органов эндокринной системы. Эндокринологи центра в своей работе базируются на рекомендациях Европейской ассоциации эндокринологов и Американской ассоциации клинических эндокринологов. Современные диагностические и лечебные технологии обеспечивают оптимальный результат лечения.
Экспертное УЗИ щитовидной железы
УЗИ щитовидной железы является главным методом, позволяющим оценить строение этого органа. Благодаря своему поверхностному расположению, щитовидная железа легко доступна для проведения УЗИ. Современные ультразвуковые аппараты позволяют осматривать все отделы щитовидной железы, за исключением расположенных за грудиной или трахеей.
Анализ на АКТГ
Анализ на АКТГ применяется для диагностики заболеваний, связанных с нарушением работы коры надпочечников, а также в ходе наблюдения после оперативного удаления опухолей
Консультация детского эндокринолога
Очень часто на прием к специалистам Северо-Западного центра эндокринологии обращаются пациенты, не достигшие 18 лет. Для них в центре работают специальные врачи – детские эндокринологи
Отзывы
Истории пациентов
Видеоотзывы: опыт обращения в Северо-Западный центр эндокринологии
Аутоиммунный полигландулярный синдром
Аутоиммунный полигландулярный синдром – эндокринопатия аутоиммунного генеза, протекающая с одновременным первичным множественным поражением желез внутренней секреции и других органов. При аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа отмечается надпочечниковая недостаточность, кандидоз кожи и слизистых, гипопаратиреоз; аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа протекает с развитием надпочечниковой недостаточности, гипер- или гипотиреоза, инсулинозависимого сахарного диабета, первичного гипогонадизма, миастении, стеатореи и др. нарушений. Диагностика включает определение комплекса лабораторных показателей (биохимического анализа, гормонов крови и мочи), УЗИ и КТ надпочечников, УЗИ щитовидной железы. Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома требует назначения заместительной терапии гормонами (кортикостероидами и минералокортикоидами, L-тироксином).
Общие сведения
Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС) – иммуноэндокринное нарушение, характеризующееся первичной функциональной недостаточностью нескольких желез внутренней секреции, а также неэндокринными органоспецифическими заболеваниями. В эндокринологии различают аутоиммунный полигландулярный синдром 1 и 2 типов (АПГС-1, 2), которые имеют свои генетические, иммунологические и клинические особенности.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа обычно манифестирует в детском возрасте (10-12 лет) и иногда обозначается в литературе термином «ювенильная семейная полиэндокринопатия». В целом распространенность АПГС-1 невелика, однако заболевание несколько чаще встречается в мужской популяции, преимущественно у жителей Финляндии, Сардинии, Ирана, что объясняется длительной генетической обособленностью этих народов. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа включает триаду признаков: надпочечниковую недостаточность, гипопаратироз и кандидамикоз.
Наиболее частым вариантом множественной эндокринопатии аутоиммунной природы является аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа, который развивается у взрослых (старше 20-30 лет); среди заболевших преобладают женщины. Компонентами АПГС-2 являются надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунное поражение щитовидной железы по типу первичного гипотиреоза или тиреотоксикоза. Кроме эндокринных нарушений, аутоиммунному полигландулярному синдрому 1 и 2 типов сопутствуют другие органоспецифические проявления.
Причины аутоиммунного полигландулярного синдрома
Оба типа аутоиммунного полигландулярного синдрома являются генетически детерминированными, на что указывает семейно-наследственный характер заболевания. При этом АПГС-1 поражаются братья и сестры одного поколения; аутоиммунным полигландулярным синдромом 2 типа – представители одной семьи на протяжении нескольких поколений.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа – единственное известное аутоиммунное заболевание, имеющее моногенную природу. К развитию АПГС-1 приводит мутация гена аутоиммунного регулятора (AIRE), расположенного на длинном плече 21 хромосомы (21q22.3). Аутоиммунный полигландулярный синдром-1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу и не связан с гаплотипами HLA.
Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа ассоциирован с HLA-гаплотипом (антигенами DR3, DR4, DR5, В8, Dw3). Вероятно, что механизм развития АПГС-2 связан с аномальной экспрессией антигенов HLA-системы на клеточных мембранах желез внутренней секреции, которая запускается под воздействием каких-либо внешних факторов.
Симптомы аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа
Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа обычно впервые заявляет о себе в первые 10 лет жизни развитием гранулематозного кандидоза (кандидамикоза кожи и слизистых) и гипопаратиреоза. В дальнейшем (часто спустя десятилетия) присоединяется хроническая надпочечниковая недостаточность (аддисонова болезнь). Клиническими критериями установления диагноза синдрома служит сочетание двух из трех упомянутых эндокринных нарушений.
Кандидоз при АПГС-1 носит генерализованный характер и поражает слизистые оболочки полости рта, гениталий, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а также кожу, ногтевые валики, ногти. Гипопаратиреоз проявляется судорогами мышц конечностей, парестезией кожи, ларингоспазмом, судорожными припадками, напоминающими эпилепсию. Надпочечниковая недостаточность при аутоиммунном полигландулярном синдроме нарастает скрыто и может впервые проявится аддисоническим кризом на фоне стрессового состояния.
На фоне аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа у женщин отмечается гипоплазия яичников (аутоиммунный оофорит), сопровождающийся первичной или вторичной аменореей. Мужской гипогонадизм проявляется снижением либидо, импотенцией, бесплодием.
Симптомы аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа
Манифестация аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа приходится на зрелый возраст (около 30 лет). Первым проявлением эндокринопатии обычно служит хроническая надпочечниковая недостаточность. Другие аутоиммунные компоненты (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит), как правило, присоединяются через 7-10 и более лет.
У пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 2 типа часто развивается первичный гипогонадизм, миастения, витилиго, дерматит, алопеция, аутоиммунный гастрит, целиакия, стеаторея, полисерозиты (плеврит, перикардит, асцит), тимома. При аутоиммунном полигландулярном синдроме могут наблюдаться атрофия зрительных нервов, опухоли гипофиза, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и т. д.
Диагностика аутоиммунного полигландулярного синдрома
Критериями для постановки клинического диагноза служат подтвержденные лабораторным и инструментальным путем изолированные компоненты аутоиммунного полигландулярного синдрома (кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и ХНН при АПГС-1; ХНН, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет при АПГС-2). При АПГС 1 типа наиболее показательно проведение молекулярно-генетического анализа, позволяющего выявить характерную генную мутацию.
Лабораторное обследование при аутоиммунном полигландулярном синдроме включает определение биохимических показателей крови (уровня общего и ионизированного кальция, фосфора, калия, натрия, билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего белка, мочевины, креатинина, глюкозы), КОС крови и др. Важные диагностические сведения дают результаты исследований гормонов: ТТГ, свободного тироксина, паратгормона, АКТГ, инсулина, С-пептида, кортизола, ренина, альдостерона, соматомедина С, АТ-ТПО, АТ к бета-клеткам поджелудочной железы и GAD, тестостерона, ЛГ, ФСГ и др.
Инструментальные исследования включают УЗИ брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза (у женщин) и мошонки у мужчин, ЭхоКГ, КТ надпочечников. При наличии показаний проводятся консультации узких специалистов – диабетолога, гастроэнтеролога, гепатолога, дерматолога, миколога, невролога, гематолога, офтальмолога, гинеколога-эндокринолога, андролога, ревматолога.
Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома
При кандидамикозе, сопровождающем аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, используются противогрибковые препараты. При сахарном диабете на фоне аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа может потребоваться иммуносупрессивная терапия циклоспорином. Пациентам рекомендуется употребление повышенного количества аскорбиновой кислоты и соли. Запрещается прием алкоголя, некоторых лекарственных препаратов.
Прогноз аутоиммунного полигландулярного синдрома
Раннее выявление аутоиммунного полигландулярного синдрома и проведение адекватной заместительной терапии позволяют контролировать течение заболевания. Однако трудоспособность, как правило, снижается – пациентам присваивается II-III группа инвалидности.
Пациенты с аутоиммунным полигландулярным синдромом подлежат диспансерному наблюдению эндокринолога и других специалистов. При стрессовых состояниях, интеркуррентных инфекциях, физическом или умственном перенапряжении больным необходимо увеличение дозы гормонов. Необходимо немедленное обращение к врачу при любом ухудшении самочувствия. Летальный исход при аутоиммунном полигландулярном синдроме может наступать от ларингоспазма, висцерального кандидамикоза, острой надпочечниковой недостаточности.
Аутоиммунный полигландулярный синдром, синдром Шмидта
Полигландулярная дисфункция — это состояние, объединяющее ряд расстройств эндокринных желез и неэндокринных органов, причем дисфункция может произойти как одновременно, так и последовательно.
Причины развития данного расстройства часто остаются неустановленными, но наиболее вероятными из всех возможных факторов ученые называют пищевые продукты или вирусы.
Природа заболевания преимущественно аутоиммунная, вот почему к полигландулярной дисфункции относится аутоиммунный полигландулярный синдром, в том числе синдром Шмидта, с симптомами и методами лечения которых можно ознакомиться далее.
Типы полигландулярной дисфункции
Существует три типа полигландулярной дисфункции: 1, 2 и 3.
Тип 1, как правило, развивается в детстве и определяется наличием каких-либо из следующих состояний:
Первые проявления кандидоза появляются у больных старше 5 лет, гипопаратиреоза — у больных старше 10 лет и недостаточность надпочечников — у больных старше 15 лет.
Эндокринные расстройства проявляются, по меньшей мере, до возраста 40 лет.
Тип 2, или синдром Шмидта, развивается у взрослых в возрасте от 30 лет, причем чаще у женщин, чем у мужчин. Проявляется в виде следующих симптомов:
Тип 3 характеризуется следующими симптомами:
Аутоиммунный полигландулярный синдром. Синдром Шмидта
Аутоиммунный полигландулярный синдром — это заболевание, которое характеризуется одновременным или последовательным расстройством эндокринных желез. Классификация заболевания зависит от типа расстройства. Для точной диагностики необходимо измерение уровней гормонов и антител затронутых эндокринных желез. Основными методами лечения является прием гормональных препаратов и иммунодепрессантов.
Синдром Шмидта также известен как аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа, или синдром полигландулярной недостаточности 2 типа. Это редкое аутоиммунное заболевание, для которого характерно резкое снижение производства гормонов надпочечников и щитовидной железы, а также гормонов поджелудочной и паращитовидных желез.
Синдром Шмидта часто встречается в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, а также сахарным диабетом 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет). Женщины болеют этим расстройством чаще, чем мужчины.
Синдром Шмидта приводит к резкому падению производства нескольких основных гормонов — щитовидного, андрогенов и других. При первичном обнаружении данного состояния медики полагали, что оно связано только с недостаточностью надпочечников (болезнь Аддисона) и тиреоидитом Хашимото, то есть недостаточностью тиреоидных гормонов. Однако при более детальном изучении заболевания оказалось, что другие эндокринные железы также задействованы, а именно:
Неспособность эндокринных желез выполнять свою непосредственную функцию приводит к резкому снижению способностей желудочно-кишечного тракта поглощать питательные вещества. Поэтому для синдрома Шмидта характерна недостаточность веса, похудение. В зависимости от степени повреждения разных типов желез симптомы могут изменяться.
Симптомы полигландулярного синдрома
Основные симптомы полигландулярного синдрома:
Симптомы зависят от степени недостаточности функции определенной эндокринной железы. Дополнительные симптомы:
Синдром Шмидта сопровождается более чем 23 симптомами. Но чаще всего больные чувствуют усталость, гипотонию, увеличивается потребность в инсулине.
Лечение полигландулярного синдрома
Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома зависит от степени поражения эндокринных желез.
Дисфункция поджелудочной железы лечится приемом кортизола, гормона щитовидной железы. При первичном гипотиреозе требуется физиологическая замена гормона щитовидной железы левотироксином. Начальная доза составляет 1,6 мкг/сутки.
При болезни Аддисона назначаются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Применяются в дозировке 15-25 мг в день в течение 2-3 дней.
Симптомы синдрома Шмидта корректируются пробиотиками, противовоспалительной диетой, приемом витаминов, физической активностью. Пациенты, страдающие аутоиммунной полигландулярной недостаточностью, должны носить специальный браслет и иметь при себе экстренный комплект для самостоятельной инъекции. Особенно это касается пациентов с диабетом 1 типа.
5 вариантов завтрака, которые помогут избавиться от жира на животе
Неправильные формы микропластика разрушают клетки человека и вызывают аллергию
Бег в районах с плохой экологией так же опасен, как и низкий уровень физической активности
Ученые: Из-за устойчивости к антибиотикам будет ежегодно погибать 10 млн человек
Деятельность, которая может спровоцировать инсульт в течение следующих 60 минут
Исследование: Человек эволюционировал и стал жить долго благодаря постоянной физической нагрузке
Полигландулярная дисфункция что это такое
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва
Аутоиммунные полигландулярные синдромы взроcлых: генетические и иммунологические критерии диагностики
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(3): 43-52
Ларина А. А., Трошина Е. А., Иванова О. Н. Аутоиммунные полигландулярные синдромы взроcлых: генетические и иммунологические критерии диагностики. Проблемы эндокринологии. 2014;60(3):43-52.
Larina A A, Troshina E A, Ivanova O N. Autoimmune polyglandular syndromes in the adults: the genetic and immunological diagnostic criteria. Problemy Endokrinologii. 2014;60(3):43-52.
https://doi.org/10.14341/probl201460343-52
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва
Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение двух эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности и сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными аутоиммунными заболеваниями.
Первое упоминание АПС относится к 1855 г., когда Т. Аддисон [1] описал витилиго и пернициозную анемию у пациента с идиопатической надпочечниковой недостаточностью.
В 1957 г. E. Witebsky [2] сформулировал критерии аутоиммунной природы заболеваний: 1) присутствие циркулирующих аутоантител и/или клеточноопосредованной аутоиммунной реакции;
2) распознавание и выделение специфических антигенов, против которых направлены антитела;
3) продукция антител при иммунизации экспериментальных животных данными антигенами; 4) появление патологических изменений в тканях сенсибилизированных экспериментальных животных, аналогичных таковым у человека.
Также были описаны комбинации различных аутоиммунных заболеваний. Сочетание болезни Аддисона и хронического лимфоцитарного тиреоидита у 2 пациентов было впервые зафиксировано
Типы АПС
АПС 2-го типа встречается чаще. Распространенность его в популяции составляет около 1,4-4,5 на 100 000 населения. Манифестация заболевания происходит в возрасте 20-60 лет и наиболее часто приходится на 30-40 лет. АПС этого типа преобладает среди женщин (3-4:1) и крайне редко встречается у детей [8, 11]. АПС 2-го типа представляет собой сочетание ХНН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и/или СД1. Синдром является многофакторным, имеет наследственную предрасположенность и может иметь семейный характер, присутствуя у родственников пациентов с АПС в виде сочетанной аутоиммунной патологии или отдельных компонентов синдрома [7].
К. Boelaert и соавт. [25], при обследовании пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (n=3286, из них 2791 с болезнью Грейвса и 495 с АИТ) другие аутоиммунные заболевания были диагностированы в 9,67% случаев у пациентов с болезнью Грейвса и в 14,3% у пациентов с АИТ. Относительные риски развития почти всех других аутоиммунных заболеваний у данных пациентов были значительно повышены ( 
Одну из ключевых ролей в развитии АПС взрослых играет экспрессия соответствующих аллелей генов HLA II класса, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы [33, 34]. В работах отдельных авторов у пациентов с АПС 2-го типа определена ассоциация со специфичностью HLA-DR3 и, в частности, с гаплотипом DRB1*0301- DQA1*0501- DQB1*0201, тогда как ассоциация со специфичностью HLA-DR4 представляется сомнительной и встречается лишь при сочетании болезни Аддисона с СД1 или антителами к ткани поджелудочной железы [14, 35-40].
Так, некоторые исследователи [9] полагают, что в связи с ассоциацией обоих аутоиммунных заболеваний (СД1 и первичной надпочечниковой недостаточности) с одинаковыми гаплотипами нет необходимости проводить поиск генетических предикторов развития болезни Аддисона у пациентов с СД1. Однако в крупных зарубежных исследованиях подтверждено значимое увеличение частоты встречаемости гаплотипов DRB1*0301- DQA1*0501- DQB1*0201 и DRB1*0404- DQA1*0301- DQB1*0302 у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, в том числе в составе АПС 2-го типа независимо от присутствия СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Ассоциация с данными гаплотипами, в особенности наличие гетерозиготного генотипа DR3/DR4, является независимым фактором риска развития ХНН 43.
С болезнью Аддисона, как с изолированной, так и в составе АПС, также ассоциированы полиморфные маркеры генов HLA I класса: HLA- В8, MICA5.1. Особое значение имеет выявление гомозиготности по аллелю 5.1 гена MICA 45. Однако Z. Gombos и соавт. [47] не обнаружили независимого от специфичности HLA-DR3 влияния гена MICA на развитие первичной надпочечниковой недостаточности в российской и финской популяциях.
Генетическую предрасположенность к развитию АПС 3-го типа (аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в сочетании с СД1) определяет прежде всего наличие гаплотипа DR3-DQB1*0201. Взаимосвязь подтверждена как при наличии изолированных СД1 или аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, так и при их сочетании. В отношении гаплотипа DR4-DQB1*0302 установлена стойкая взаимосвязь с СД1, но не с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [49].
Предрасположенность к развитию целиакии, аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии в рамках АПС 3-го типа определяется в первую очередь наличием аллеля DQA1*0501 [23, 49, 50].
При исследовании влияния отдельных аллелей на развитие АПС как 2-го, так и 3-го типа выявлена повышенная встречаемость аллеля DQA1*0301 по сравнению с изолированными аутоиммунными заболеваниями [51].
Большое значение в развитии АПС взрослых имеет ряд генов, не относящихся к комплексу HLA. К таким генам–кандидатам относят ген CTLA-4 (citotoxic T-lymphocyte antigen gene), кодирующий поверхностные антигены цитотоксических Т-лимфоцитов и замедляющий активацию эффекторных Т-клеток. Снижение экспрессии или активности этого гена, вызванное его полиморфизмом, предрасполагает к развитию аутоиммунных заболеваний [23, 52].
Метаанализ европейских исследований подтвердил роль аллеля G полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 для развития надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза, в том числе в составе АПС 2-го типа 53. Наличие данного аллеля полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 также достоверно увеличивает риск развития АПС 3-го типа (аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с СД1) по сравнению с изолированными формами заболеваний (p=0,02 для аллеля G +49 A/G и p=0,016 для гаплотипа G-G) [23].
Ген FOXP3 (forkhead box P3) кодирует фактор транскрипции, непосредственно и косвенно регулирующий более 300 генов, интенсивность экспрессии которых определяет супрессивную активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток) в отношении эффекторных Т-лимфоцитов. Достоверное снижение интенсивности экспрессии гена FOXP3 определяется при СД1 и LADA. В ряде исследований установлена взаимосвязь гаплотипа 10-T полиморфизма FOXP3(TC)n с развитием СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы при АПС 3-го типа. При этом взаимосвязи полиморфизмов гена FOXP3 с первичной надпочечниковой недостаточностью не выявлено [23, 49, 56, 57].
Помимо вышеупомянутых, геном-кандидатом для развития АПС взрослых является ген PTPN22 (the protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22), кодирующий тирозинфосфатазу 22, которая ингибирует активацию эффекторных Т-клеток. Наличие аллеля Т полиморфизма 1858C/T гена PTPN22 ассоциировано с развитием как изолированных аутоиммунных заболеваний (СД1), так и с АПС 2-го и 3-го типа [23, 58-61].
Полиморфизм VNTR (number tandem repeat gene) гена инсулина (INS) ассоциирован с развитием СД1, однако не влияет на возникновение болезни Аддисона, целиакии, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и АПС 2-го типа в целом [62, 63].
Иммунологическая диагностика и субклинические формы АПС взрослых
В клинической практике у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием другие компоненты АПС чаще проявляются лишь после различного по продолжительности латентного периода [12]. Поскольку развитию клинической картины заболевания предшествует длительная фаза скрытых изменений на клеточном уровне, то наиболее эффективным является скрининг на наличие циркулирующих антител, релевантных для других компонентов АПС [65].
Исследование антител к 21-гидроксилазе на предмет наличия ХНН у пациентов с СД1 проводится в момент установления диагноза, затем каждый год в течение 3 лет и далее 1 раз в 5 лет или при подозрении на развитие данного заболевания. При повышении уровня антител к 21-гидроксилазе необходимо исследование уровня базального кортизола, АКТГ и активности ренина плазмы, а также проведение стимулирующего теста с синактеном. В отсутствие симптомов ХНН, а также при невозможности оценки уровня антител, достаточным является ежегодное определение уровня базального кортизола и АКТГ [68].
При изолированной надпочечниковой недостаточности исследование тиреоидных антител и антител к ткани поджелудочной железы (GADA и/или ICA, IA 2), антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе должно проводиться в дебюте заболевания и в последующем регулярно каждые 2-3 года. При обнаружении повышенного уровня антител рекомендовано выполнение дополнительных тестов (исследование тиреоидной функции, пероральный глюкозотолерантный тест, диагностическая биопсия стенки тонкого кишечника и т.д.) [13].
Особенности лечения пациентов с АПС взрослых
Терапия эндокринных аутоиммунных заболеваний одинакова вне зависимости от того, является ли оно изолированным или компонентом АПС. Тем не менее не следует забывать, что начало терапии препаратами левотироксина у пациентов с аутоиммунным гипотиреозом и недиагностированной болезнью Аддисона может спровоцировать манифестацию надпочечниковой недостаточности и развитие адреналового криза вследствие способности гормонов щитовидной железы усиливать метаболизм кортикостероидов в печени [69].
Кроме того, у некоторых пациентов с впервые выявленной или декомпенсированной надпочечниковой недостаточностью может отмечаться компенсаторное изолированное повышение уровня ТТГ независимо от наличия антител к ткани щитовидной железы, которое не следует расценивать как проявление первичного гипотиреоза; в таких случаях назначения тироксина не требуется. Данные изменения связаны с выпадением ингибирующего действия глюкокортикоидов на секрецию ТТГ [70].
При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза в первую очередь назначается терапия минерало- и глюкокортикоидами. Препараты левотироксина присоединяются при необходимости после полной компенсации ХНН.
У пациентов с СД1 тенденция к учащению гипогликемических состояний, требующая уменьшения дозы инсулина, может быть первым признаком декомпенсации первичного гипотиреоза или манифестации болезни Аддисона. При этом по мере компенсации глюкокортикоидной недостаточности потребность в инсулине увеличивается 73.
С другой стороны, манифестация тиреотоксикоза у пациентов с СД1 может приводить к ухудшению метаболического контроля, лабильному течению заболевания, развитию кетоацидоза. При тиреотоксикозе происходит увеличение потребности в инсулине, что требует увеличения суточной дозы инсулина [71].
При появлении нетипичных симптомов у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием из группы риска АПС целесообразно исключить другие компоненты АПС.
Таким образом, исследование генетических и иммунологических маркеров, а также систематическое обследование на предмет остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов в группах риска АПС взрослых, позволит выявить латентные формы заболевания. Полученные результаты будут способствовать оптимизации методов лечения и динамического наблюдения за пациентами этих групп, своевременному старту терапии и улучшению качества и продолжительности жизни больных, предотвращению внезапного развития жизнеугрожающих состояний (кетоацидотическая кома, адреналовый криз) и тем самым уменьшению смертности.