Полифенолы что это такое для женщин
Владимир Анисимов: «Лекарство от старости. Какие вещества позволят нам жить дольше»
Статья из газеты: АиФ Здоровье №4 28/01/2016
Хорошо было бы выпить «живой воды» или съесть «молодильных яблок», на крайний случай принять какие-нибудь таблетки и надолго остаться молодым. Не стареть. Скажете, сказка?
На самом деле «таблетки от старости» уже изобретены, и недалёк тот день, когда врачи будут их нам назначать.
Против диабета и не только
В 70?х годах прошлого века наши учёные выдвинули идею, что препараты из группы бигуанидов, которые прописывают больным диабетом, могут продлевать жизнь. Были проведены исследования на лабораторных крысах, и оказалось, что у лекарства есть ещё один эффект – оно тормозит развитие опухолей.
Спустя четверть века сотрудники НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова установили, что препарат из этой группы метформин увеличивает продолжительность жизни мышей и тормозит развитие у них рака молочной железы. В это же время американские и английские учёные объявили результаты своих исследований. Они проанализировали состояние здоровья и продолжительность жизни 70 тысяч пациентов с диабетом, которые принимали метформин. Риск развития рака у них был ниже на 35–40% по сравнению с теми, кто этот препарат не принимал, а жили они на 15% дольше.
Недавно американские учёные объявили о планах исследовать, как метформин влияет на пожилых людей без диабета, но с другими болезнями: атеросклерозом, раком… Наблюдение будет идти над 3 тысячами добровольцев старше 70 лет в 15 медицинских центрах. Но метформин уже признан Американским управлением по контролю за лекарственными препаратами (аналог нашего Фармкомитета) геропротектором. И в США уже назначается как лекарство, отодвигающее старение.
Кто на очереди?
Еще одно вещество – мелатонин – можно назвать геропротектором. Его открыли в 1958 году. Это гормон, который вырабатывается в нашем организме ночью, в тёмное время, и является регулятором сна и биоритмов. В 70?х годах прошлого века наши учёные установили, что мелатонин, введённый в виде препарата крысам и мышам, продлевает им жизнь.
Как средство, предупреждающее старение, мелатонин уже назначается в США. В России его, так же как и метформин, уже применяют в лечении онкологических заболеваний. А использование мелатонина как геропротектора, отодвигающего старение, – дело ближайшего будущего.
Питерские учёные испытывают сейчас ещё ряд препаратов, которые могут продлить нам жизнь. Среди них – аспирин в малых дозах, ресвератрол – полифенол, который содержится в виноградных косточках и красном вине… Такие же исследования идут и в США и других странах. Люди теперь живут дольше, и надо продлить их работоспособный период, а старость отодвинуть на самый край жизни.
Терапевтический потенциал ресвератрола при эндометриозе
Эндометриозом страдают до 15% женщин репродуктивного возраста. В статье рассмотрены данные клинических исследований о терапевтическом потенциале природного полифенола ресвертарола и его влиянии на воспаление, ангиогенез и болевой синдром при эндометриозе.
Введение
Эндометриоз представляет собой гинекологическое заболевание, которым страдает почти 15% женщин репродуктивного возраста [1]. При эндометриозе фрагменты ткани эндометрия чаще всего присутствуют на яичниках, брюшине малого таза, в Дугласовом пространстве и ректовагинальной перегородке [2]. В зависимости от локализации различают три типа эндометриоза: брюшной, яичниковый и ректовагинальный. Клинические проявления эндометриоза разнообразны и включают диспареунию, хроническую тазовую боль, дисменорею, сниженную фертильность или бесплодие [3]. Выраженность симптомов увеличивается с возрастом [4].
Теории эндометриоза
Распространение клеток эндометрия объясняется теорией ретроградной менструации, впервые описанной Сэмпсоном в 1927 году [5]. Согласно данной теории, менструальная кровь забрасывается в брюшную полость через маточные трубы. Определенные гормональные колебания и некоторые иммунологические факторы способствуют имплантации клеток эндометрия вне матки и их росту [6].
Однако истинный патогенез и механизмы начального развития и последующего прогрессирования эндометриоза до сих пор не ясны. Имеются доказательства, что это заболевание является воспалительным процессом органов малого таза, а хроническое воспаление играет важную роль в развитии и прогрессировании патологии [7]. По данным клинических исследований, в перитонеальной жидкости пациентов с эндометриозом выявлено повышение количества активированных макрофагов, цитокинов, ангиогенных факторов и факторов роста [8], вызванное изменением регуляторной активности перитонеальных клеток [9]. Перитонеальный оксидативный стресс также является компонентом воспаления, связанного с эндометриозом, и играя важную роль в регуляции генов, кодирующих иммунорегуляторы, цитокины и молекулы клеточной адгезии [10].
Развитие эндометриоза: роль воспаления
Важным этапом в прогрессировании эндометриоза является развитие воспаления, которое приводит к активации гена ароматазы в эндометрии и усиления местного синтеза эстрогенов [11]. Эстрогены и хроническое воспаление способствуют росу гетеротопных клеток эндометрия [12]. Связующим звеном между экспрессией ароматазы и воспалением при эндометриозе является NF-kB – универсальный фактор транскрипции. Активация и перемещение NF-kB из цитоплазмы клетки в ядро является первым шагом к индукции процесса воспаления [13].
Развитие эндометриоза: роль ангиогенеза
Также предполагают, что важной причиной развития эндометриоза является сосудисто-нервное образование или ангиогенез [14]. Ангиогенез – это сложный процесс образования новых кровеносных сосудов. Одним из звеньев патогенеза эндометриоза является развитие новых кровеносных сосудов [15, 16] и активация ряда факторов, связанных с ангиогенезом, таких как VEGFR, VEGF, ангиопоэтин и др. [17]. Ангиопоэтин стимулирует ангиогенез, VEGF и VEGFR влияют на пролиферацию, миграцию и проницаемость клеток.
Факторы прогрессирования эндометриоза
Матриксные металлопротеиназы (MMP), циклооксигеназа (ЦОГ), фактор некроза опухоли (TNF-α) и другие факторы вносят значительный вклад в развитие и прогрессирование этого хронического заболевания [18]. ММP участвуют в адгезии эндометрия и ангиогенезе, TNF-α способствует ангиогенезу, а ЦОГ – имплантации гетеротопных клеток эндометрия [19, 20].
Лечение эндометриоза
Целью лечения эндометриоза является уменьшение хронической боли в животе и успешное достижение беременности у бесплодных женщин. При этом лечение проводится как медикаментозно, так и хирургически. Что касается консервативного лечения, оно включает широкий спектр терапевтических агентов, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, блокаторы TNF-α, ингибиторы NF-kB, статины, иммуномодуляторы, ингибиторы ММП, метформин, антиангиогенные средства, антиоксиданты [21].
В настоящее время выявлены природные соединения, содержащиеся в продуктах питания и различных растениях, называемые фитохимическими веществами, применение которых будет полезно при эндометриозе.
Полифенолы
Проведено множество исследований, подчеркивающих важность диеты и ее влияния на профилактику и лечение широкого спектра заболеваний, что вызывает все больший интерес к изучению терапевтических пищевых полифенолов [22], в особенности содержащихся в растительных продуктах [23]. Доказано, что некоторые из них обладают противовоспалительным действием и могут снизить частоту хронических воспалительных патологий [24]. Одним из наиболее изученных полифенолов является ресвератрол.
Ресвератрол
Ресвератрол – природный фитоалексин (транс-3,5,40-тригидроксистильбен), синтезируемый растениями [25, 26]. Ресвератрол в большом количестве содержится в винограде, ягодах, орехах; в вине его концентрация достигает примерно 1.52 мг/л, а в кожуре винограда – 50–100 мкг/г [27].
Исследования показывают, что ресвератрол обладает широким спектром полезных свойств, включая противоопухолевые, противовоспалительные, антиоксидантные, антимикробные, антиатерогенные и антиангиогенные [26, 28].
Противовоспалительная активность ресвератрола проявляется в ингибировании синтеза простагландинов через подавление синтеза фермента ЦОГ, активированных иммунных клеток и провоспалительных цитокинов [29].
Доклинические исследования ресвератрола при эндометриозе
В исследовании, опубликованном в 2011 году, Bruner-Tran et al. [30] показали, что ресвератрол способен подавлять эндометриоидные поражения. Эффект ресвератрола проявлялся в снижении пролиферативного действия и повышении регуляции процесса апоптотической гибели клеток в очагах поражения. Явуза С. и соавт. [31] продемонстрировали, что ресвератрол значительно уменьшил объем эндометриоидных гетеротопий.
Лейпрорелин и ресвератрол
Другая экспериментальная модель эндометриоза была использована в проспективном исследовании Tekin et al. [32]. Авторы поставили цель сравнить биологическую активность ресвератрола у пациенток, страдающих эндометриозом, с эффектами лейпрорелина, и пришли к выводу, что ресвератрол сам по себе может быть эффективной альтернативой лейпролид ацетату при лечении эндометриоза. Amaya et al. отметил, что низкие концентрации ресвератрола обладают выраженной эстрогенной активностью, действуя как агонист эстрогена, а в высоких дозах – как антагонист эстрогена, отметив, что ресвератрол можно рассматривать как новый подход к лечению этого заболевания [33, 34].
Cenksoy et al. исследовали действие ресвератрола и лейпрорелина как антиангиогенных и противовоспалительнх средств при эндометриозе [29]. Средняя площадь и объем эндометриоидных гетеротопий уменьшились после лечения и ресвератролом, и ацетатом лейпролида. Сывороточные и перитонеальные уровни MCP-1 и VEGF достоверно снизились в обеих группах, а эффективность ресвератрола оказалась сопоставима с эффективностью лейпролида ацетата. Cenksoy et al. продолжили исследования и установили, что ресвератрол действует как синтетические эстрогены, связывая и активируя рецепторы эстрогена [35].
Клинические исследования ресвератрола
Ресвератрол и КОК
Гипотеза большинства клинических испытаний, связанных с приемом ресвератрола, заключалась в том, что комбинация оральных контрацептивов с естественным ингибитором ароматазы – ресвератролом – может оказывать потенциирующее действие при лечении эндометриоза. Ресвератрол может усиливать действие оральных контрацептивов в купировании симптомов, связанных с эндометриозом (таких как дисменорея). Механизм действия в этом случае заключается в снижении экспрессии ЦОГ-2 и ароматазы [36].
Подавление экспрессии ароматазы и ЦОГ-2 в эндометрии является необходимым условием для контроля хронической тазовой боли.
Поскольку избыток эстрогена при эндометриозе возникает в очагах поражения как следствие экспрессии фермента ароматазы p450, резистентность к прогестерону может развиться как следствие этой гиперэстрогенной среды. Следовательно, гиперэкспрессия ароматазы может сохраняться в эндометрии пациентов, принимающих оральные контрацептивы в течение первых месяцев лечения, а боль в области таза и кровотечение могут продолжаться, несмотря на лечение [37]. В этом отношении противовоспалительный эффект ресвератрола будет способствовать уменьшению боли, связанной с эндометриозом, и усилению терапевтического воздействия дроспиренона [38, 39].
Майя Х. и др. [40] обследовали пациентов с дисменореей, ассоциированной с эндометриозом, у которых не удалось добиться положительных результатов после приема орального контрацептива, содержащего дроспиренон + этинилэстрадиол. Они добавили 30 мг ресвератрола к стандартной гормональной терапии и пришли к выводу, что выраженность боли значительно снизилась после двух месяцев лечения. Другое исследование тех же авторов показало, что ингибирование ароматазы и ЦОГ-2 было выше в группе пациентов с ресвератролом и КОК по сравнению с группой, принимающей только КОК [41].
Ресвератрол и индол-3-карбинол
Учитывая все представленные исследования, ресвератрол можно назвать многообещающим средством против эндометриоза. Было показано, что он подавляет экспрессию различных воспалительных биомаркеров (TNF-α, COX-2), активирует факторы транскрипции (NF-kB, PPAR-gamma) и индуцирует ферменты антиоксидантной системы (каталаза, супероксиддисмутаза) [42]. Таким образом, ресвератрол является перспективным природным терапевтическим агентом, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить наиболее эффективные дозы.
Для потенциации терапевтических эффектов растительных экстрактов, в клинической практике часто используют их комбинации. В частности, заслуживает внимания новая БАД Имастон (АО «Аквион»). В состав 1 таблетки препарата входят 60 мг ресвератрола и 200 мг индол-3-карбинола. Подробнее про Имастон.
Индол-3-карбинол выделяют из экстракта растений семейства крестоцветных. Это соединение применяется в лечении и профилактике гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы. Индол-3-карбинол оказывает положительное воздействие на течение эндометриоза, подавляя внутриклеточную передачу сигналов пролиферативных факторов, ингибируя факторы роста и цитокины, стимулирующие пролиферацию тканей, а ингибирование индол-3-карбинолом экспрессии генов, кодирующих антиапоптотические белки Bcl-2, PI3K и ген белка сурвивина, регулирует способность апоптотическую активность клеток [43, 44].
Применение индол-3-карбинола в комбинации с антиоксидантом при эндометриозе продемонстрировало купирование тазовых болей, уменьшение гетеротопических очагов аденомиоза и уменьшение их васкуляризации, снижение выраженности метроррагий, дисменореи, гиперполименореи, диспареунии и психоэмоциональных нарушений, улучшение иммунологических показателей с нормализацией процессов иммуносупрессии, снижение уровня провоспалительных цитокинов [45–47].
Вывод
В статье обобщены результаты доклинических и клинических исследований, подтверждающих положительный эффект ресвератрола при эндометриозе. Ресвератрол продемонстрировал свою эффективность как отдельно, так и в сочетании с другими классическими терапевтическими агентами, используемыми при лечении эндометриоза, таким как ацетат лейпролида. Также перспективно применение и изучение БАД «Имастон» при эндометриозе в составе нутритивной поддержки в комплексе с гормональной терапией с целью более эффективного купирования болевого синдрома или после проведенного оперативного лечения для снижения риска рецидивирования. В целом, роль ресвератрола в уменьшении объема эндометриоидных поражений и хронической боли в животе – доказанный факт. Однако требуются более глубокие знания механизмов действия ресвератрола, в частности его роли в уменьшении эндометриоидных поражений, поэтому дальнейшие исследования по этой теме имеют решающее значение.
Полифенолы что это такое для женщин
Значимость состава пищи для поддержания здоровья человека подтверждена многочисленными современными исследованиями [26, 42]. Например, по данным [23], употребление в достаточном количестве ягод, овощей и фруктов способно снизить риск заболевания раком молочной железы. Установлено, что употребление ягод, которые многими исследователями называются «супер – фруктами», оказывает глубокое положительное влияние на здоровье человека, как продуктов, содержащих природные антиоксиданты в максимальном количестве, превышающем таковое в других видах пищевых продуктов [30, 48]. Ягоды содержат широкий спектр как нутритивных (сахара – глюкоза и фруктоза, органические кислоты – лимонная и яблочная, эфирные масла, каротиноиды, витамины и минералы), так и ненутритивных компонентов (клетчатка), а также биологически активных веществ, в частности, полифенольных соединений – флавоноидов, являющихся производными L – фенилаланина и состоящими из двух ароматических колец. В составе ягод флавоноиды представлены антоцианами, флавонолами, флаванолами, а также стильбенами, таннинами, фенольными кислотами, лигнанами [45]. Флавоноиды выполняют важную роль в растении, защищая его от целого ряда как биотических, так и абиотических стрессов. Некоторые флавоноиды синтезируются в хлоропластах, предотвращая оксидативное повреждение тканей в процессе фотосинтеза [5], другие – в органах размножения растения, для защиты от солнечного излучения [35], а также в корнях, предотвращая инфицирование вирусами, бактериями и грибами [55]. Причем, содержание полифенолов в дикорастущих видах ягод, по данным [34], в 2 – 5 раз превышает таковое в культивируемых сортах. Флавоноиды, будучи коньюгированными с сахарами, химически стабильны, и сохраняются в высоких концентрациях в вакуолях и хлоропластах растения. Полифенолы, наряду с выраженными антиоксидантными свойствами, способны, через комплексные воздействия на клеточные сигнальные пути, оказывать влияние на процессы воспаления, экспрессии генов, жизнеспособности клеток. Попадая в организм в составе пищи, большинство флавоноидов расщепляются в тонком кишечнике с участием микрофлоры, и абсорбируются там в виде агликонов. Лишь проантоцианидины, высокомолекулярные полимеры, не абсорбируются в своей нативной форме. Далее флавоноиды метаболизируются на уровне энтероцитов, подвергаясь метилированию, сульфатированию или глюкуронидированию. Эти производные поступают в кровяное русло через портальную вену, достигают печени, вновь транспортируются в кровь, и экскретируются почками [31].
Учитывая, что несостоятельность организменных механизмов защиты от окислительного стресса ассоциирована с такими патологическими процессами, как хроническое воспаление, нарушение обмена веществ, рост опухолей [39], важность включения ягод, богатых полифенолами, в пищевой рацион современного человека не вызывает сомнений. Наличием наибольшего разнообразия полифенольных соединений среди ягод характеризуется черника [51], которая, по данным [65], характеризуется и наиболее высокой антиоксидантной активностью среди фруктов и овощей.
Черника – растение рода Vaccinium семейства вересковые (Ericaceae). На Кавказе, в Болгарии и Северном Иране распространена черника кавказская (Vaccinium arctostaphylos L.), представляющая собой крупный листопадный кустарник высотой до 3 м. На острове Мадейра произрастает черника черемухолистная (Vaccinium padifolium L.). Черника обыкновенная (Vaccinium myrtillus L., V. myrtillus), преобладающая на территории России – это невысокий листопадный кустарник с деревянистыми побегами, покрытыми мелкими кожистыми листьями. Плод черники обыкновенной – шаровидная черная ягода с сизым налетом. Ареал распространения данного растения включает холодные области Евразии и Северной Америки. Черника растет в хвойных и смешанных лесах, а также в тундре и в высокогорье. Известна также черника многощитковая (Vaccinium corymbosum L.), произрастающая в Словении, Северной Америке, и относящаяся к наиболее экономически значимым ягодным культурам [66]. Ягоды черники обыкновенной издавна применяются в народной медицине, как средство для снижения артериального давления.
Полифенольные соединения черники.
В ягодах черники идентифицировано три основных вида флавоноидов: антоцианы, флавонолы и проантоцианидины.
Антоцианы.
Для ягод черники характерно высокое содержание антоцианов – цианидина, делфинидина, петундина, паонидина, пеларгонидина и малвидина [58]. Согласно данным [15, 37], в чернике преобладают петунидин, делфинидин (делфинидин-3-О-глюкопиранозид и делфинидин-3-О-галактопиранозид), цианидин (цианидин-3-О-арабинопиранозид) и малвидин (малвидин-3-О-арабинопиранозид), причем общее содержание антоцианов в соке черники составляет от 152,9 до 360,0 мг/100 мл, и до 2762 мг/100 г сухой массы, что превышает таковое, например, в ежевике. Общее же содержание полифенолов составляет 711,3 ± 0,82/100 мл сока. Количество антоцианов в свежих ягодах значительно превышает таковое в коммерческих соках и нектарах [52]. Согласно данным [44], содержание антоцианов в чернике (V. myrtillus) составляет 568,8 ± 8,8 мг\100 г сухого порошка. По данным других авторов, содержание антоцианов в различных культиварах черники, произрастающих на территории Румынии, составляет 101,88 – 195,01 мг/100 г массы свежих ягод [13].
Антоцианы, класс полифенольных соединений, синтезирующихся только в растениях. Они являются преобладающими среди флавоноидов фруктов и овощей, и представляют собой гликозиды, содержащие в своем составе глюкозу, галактозу, рамнозу, ксилозу или арабинозу, связанную с агликоном через С3 гидроксильную группу в углеродном кольце. Антоцианы водорастворимы, и, в зависимости от кислотности и присутствия хелатированных ионов металлов, интенсивно окрашиваются в голубой, малиновый или красный цвет [60]. Для антоцианов характерна слабая химическая стабильность, но биодоступность их достаточно высока – после употребления человеком 0,33 л сока с содержанием антоцианов 841 мг/л, как в плазме крови, так и в моче обнаруживаются антоцианы – малвидин и пеонидин, как в нативной форме, так и в виде глюкуронированных метаболитов, тогда как другие представители этого класса – делфинин, цианидин и петундин – только в виде нативных гликозидов [25].
Антоцианам присущи антиоксидантные свойства. Благодаря своей фенольной структуре они напрямую способны связывать активные кислородные радикалы: супероксид-радикал (О2-), синглетный кислород (‘О2), пероксид-радикал (ROO-), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН). Антиоксидантная активность антоцианов обусловлена преимущественно присутствием гидроксильных групп в их углеродных кольцах [61]. При исследовании в культуре ткани было установлено, что антоцианы черники значительно снижают уровень активных радикалов кислорода в LPS-стимулированных макрофагах [27].
Антоцианы также способны опосредованно влиять на оксидативный статус организма. Так, они индуцируют активацию детоксикантных энзимов II фазы антиоксидантного ответа клетки (глютатион-редуктазу, глютатион-пероксидазу, глютатион-S-трансферазу), снижающих образование оксидированных участков ДНК, перекисное окисление липидов, подавляющих мутагенез и клеточную пролиферацию. Наряду с антиоксидантными свойствами, антоцианы способны влиять на опухолевый рост, воздействуя на несколькие основные механизмы.
Антипролиферативный эффект антоцианов в отношении опухолевых клеток был продемонстрирован на целом ряде опухолевых клеточных линий [2, 3, 49]. Причем высокое содержание антоцианов в ягодах черники коррелировало с выраженной антиоксидантной активностью сока, а также дозозависимым антипролиферативным эффектом в отношении клеток опухолевых линий. Антоцианы черники способствовали также поддержанию стабильности ДНК [52]. Механизмом антипролиферативного действия антоцианов является влияние на протеины – регуляторы клеточного цикла (р53, р21, р27, циклин D1, циклин А), в результате чего подавляется рост и стимулируется апоптоз опухолевых клеток [53]. Гибель опухолевых клеток при воздействии антоцианов может происходить и по механизму аутофагии [4]. Кроме того, антоцианы способны связываться с рецепторами эстрогена ERα и β в клетках опухоли, оказывая воздействие, сходное с таковым официнального препарата тамоксифена, селективного модулятора рецепторов эстрогена, применяемого для лечения эстроген – зависимых опухолей молочной железы [4].
Антоцианы также обладают противовоспалительным действием, механизмами которого является подавление активности ключевых провоспалительных протеинов – NF-kappaB и циклооксигеназы – 2, а также синтеза провоспалительных цитокинов [10, 21]. При изучении провоспалительных свойств антоцианов черники, было выявлено снижение уровня экспрессии мРНК ИЛ-1β и ФНО-α в LPS-стимулированных макрофагах линии RAW 264,7, а также уменьшением LPS-индуцированной транслокации р65 NF-kappaB в ядро, по механизму, независимому от NRF2 (ядерный фактор Е2) [27].
Антиангиогенный эффект антоцианов опосредуется также несколькими механизмами: подавлением экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулирующего рост кровеносных сосудов, васкуляризацию опухолей и их метастазирование и подавлением экспрессии рецептора VEGF в эндотелиальных клетках [8].
Антиинвазивное действие, представляющее собой предотвращение деградации коллагена базальной мембраны путем протеолиза, также присуще антоцианам. Известно, что опухолевые клетки секретируют протеолитические ферменты, вызывающие деградацию внеклеточного матрикса, для своей инвазии. Причем, деградация базальной мембраны зависит не от количества протеолитических ферментов, а от баланса активированных протеаз и их ингибиторов [60]. Матриксные металлопротеиназы и активаторы плазминогена – это ферменты, регулирующие деградацию базальной мембраны. Подавление инвазии опухолевых клеток антоцианами осуществляется путем снижения ими экспрессии металлопротеиназ и урокиназного активатора плазминогена, а также стимуляции экспрессии тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 и ингибитора активатора плазминогена [12].
Кроме того, антоцианы способны стимулировать дифференцировку опухолевых клеток. Так, стимуляция дифференцировки клеток меланомы антоцианами сопровождалась ремоделированием системы микротрубочек и значительным увеличением экспрессии таких компонентов цитоскелета, как протеинов нейрофиламентов NF-160 и NF-200, характерных для ткани мозга [50].
Проантоцианидины.
Проантоцианидины, известные также как конденсированные танины, и представляющие собой группу вторичных метаболитов полифенолов, синтезируются в растениях в виде олигомеров или полимеров флаван-3-жиров. Эти соединения наиболее распространены в дикорастущих растениях, но встречаются и в культивируемых видах. По распространенности среди натуральных фенолов они занимают 2 место после лигнинов. Предполагается, что проантоцианидины обладают меньшей биодоступностью, чем антоцианы [4], они участвуют в антибактериальной, противогрибковой защите растения, а также в формировании устойчивости к различным стрессорным воздействиям [20, 33]. На основании различий в стереохимической структуре, выделяют проантоцианидины А-типа и В-типа. Согласно современной классификации, среди проантоцианидинов выделяют: пропеларгонидины, процианидины, проделфинидины, проробинетинидины, проапигениндины, пролютеолинидины и ряд других [16]. Следует отметить, что, несмотря на общий путь биосинтеза антоцианов и проантоцианидинов и сходство химической структуры, их биологическая роль в растении оппозитна. Если антоцианы, обеспечивая яркую окраску зрелых ягод, овощей и фруктов, привлекают животных и насекомых, то проантоцианидины, содержащиеся преимущественно в незрелых плодах, их отпугивают [66]. Проантоцианидины черники представлены гидролизованными танинами (эквивалентами эпикатехина). Было установлено, что они способны снижать LPS – индуцированный воспалительный ответ в макрофагах мышей, через подавление активности NF-kappaB [21].
Флавонолы.
Флавонолы – кампферол, кверцетин и мирицетин, содержатся в растениях в гликозилированной форме. Причем метаболизм ди- и трисахаридов флавонолов происходит значительно медленнее, чем моносахаридов [31]. В спектре биологической активности флавонолов преобладает противовирусная, в частности, подавление вирус-индуцированного накопления активных радикалов кислорода и блокирование как окисления цитоплазматических лизисом, так и атерификации легкой цепи протеина 1, ассоциированного с микротрубочками, что приводит к подавлению репликации вируса гриппа и снижению смертности экспериментальных животных [1]. Антимикробные свойства флавонолов выявлены в отношении возбудителя гингивита Porphyromonas gingivalis [19]. Кроме того, как и для других флавоноидов, для флавонолов характерна антиоксидинтная, противовоспалительная, гиполипидемическая и антиагрегантная активность [40].
Флавонолы черники, как и проантоцианидины, накапливаются преимущественно в незрелых ягодах и локализуются внутри плода [66]. По данным [44], содержание флавонолов и фенольных кислот в чернике (V. myrtillus) составляет 13,7 ± 0,2 мг/100 г сухого порошка.
Терапевтические свойства черники.
Спектр терапевтической эффективности ягод черники включает снижение риска развития заболеваний нервной системы, сердечно – сосудистых, онкологических заболеваний, а также гиполипидемические, иммуномодулирующие и гепатопротекторные свойства [9, 17, 38].
Сердечно – сосудистые заболевания.
При изучении влияния водного экстракта ягод черники in vitro на функцию кардиомиоцитов крыс с экспериментальным кардитом, было выявлено, что инкубация клеток с полифенольными фракциями экстракта черники предотвращала клеточную гибель и гипертрофию кардиомиоцитов, а также снижала степень конденсации их ядра и активность калпаина, супероксиддисмутазы и каталазы, уменьшая таким образом выраженность оксидативного стресса в этих клетках [28].
Антигипертензивные свойства черники были выявлены при исследовании индуцированной N-нитро-l-аргинин метиловым эфиром гипертензии у крыс. Авторы [6] обнаружили, что употребление порошка черники в течение 4 недель сопровождалось нормализацией повышенного давления крови. Гипотензивный и ангиопротекторный эффект черники был исследован в группе женщин в периоде постменопаузы, с гипертонией 1 степени. Ежедневное употребление 22 г сухого порошка ягод черники в течение 8 недель приводило к нормализации артериального давления, а также уровня оксида азота в сыворотке [22].
Известно, что дисфункция эндотелия сопровождает большинство сердечно – сосудистых заболеваний, наблюдается также и на ранних стадиях развития атеросклероза. При исследовании влияния ежедневного, в течение 6 недель, употребления 45 г порошка черники на функцию эндотелия у пациентов с метаболическим синдромом было установлено увеличение индекса реактивной гиперемии в данной группе, что свидетельствовало об улучшении эндотелиальной функции [54]. Так как сахарный диабет также сопровождается развитием патологии сосудов в виде микро- и макроангиопатии, изучали влияние ягод черники на показатели давления крови, метаболизм глюкозы и липидный профиль на модели сахарного диабета у экспериментальных животных. Авторы [11] установили, что употребление черники приводило к снижению как общего, так и холестерина низкой плотности, при этом увеличивалось содержание холестерина высокой плотности в сыворотке крови; данный эффект был опосредован изменением экспрессии печеночного Х рецептора-α под действием ягод.
Заболевания печени.
В настоящее время установлено, что оксидативный стресс – важное звено патогенеза заболеваний печени, вызывающее повреждение гепатоцитов путем активации перекисного окисления липидов и алкилирования протеинов [64]. Такое состояние возникает, например, при воздействии ксенобиотиков. Авторы [62] изучали влияние черники у экспериментальных животных с гепатитом, индуцированным ксенобиотиками (per os, 0,6 г/10 г, 21 день) на уровень экспрессии в гепатоцитах эритроидного ядерного фактора (Nrf2) и двух энзимов – антиоксидантов: гемоксигеназы 1 (НО-1) и Nqo1. Они обнаружили увеличение экспрессии как Nrf2, ключевого фактора цитопротекции, так и антиоксидантных энзимов, что свидетельствовало о гепатопротекторной роли черники при оксидативном стрессе. Эти данные подтверждены исследованием [64], которые выявили активацию металлотионеина, еще более эффективного скавенджера радикалов кислорода, и супероксиддисмутазы, но при этом снижение уровней экспрессии α-SMA и Col III (маркеров фиброза и активации звездчатых клеток печени) при употреблении сока из замороженных при – 20 °С ягод черники. Авторы выявили, наряду с инактивацией звездчатых клеток печени, снижение экстрацеллюлярной аккумуляции коллагена. Кроме того, на модели экспериментального фиброза печени у крыс, индуцированного подкожным введением 40 % CCl4, было продемонстрировано, что употребление ими сока черники (1,5 г/100 г массы тела) сопровождалось активацией Nrf2, который при воздействии кислородных радикалов транслоцировался в ядро гепатоцита и способствовал экспрессии антиоксидантных энзимов и энзимов детоксикации II фазы; данный эффект сопровождался уменьшением массы печени, снижением количества гиалуроновой кислоты и аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, а также уменьшением морфологических признаков фиброза; увеличением количества супероксиддисмутазы и уменьшением малондиальдегида, что является маркерами снижения активности воспаления и перекисного окисления липидов в печени [63].
Другими авторами [41], был установлен гепатопротекторный эффект черники, которая использовалась совместно с пробиотиками, при остром экспериментальном гепатите, индуцированном d-галактозамином и липополисахаридом. При применении черники происходило снижение продукции провоспалительных цитокинов, улучшение детокицирующей функции гепатоцитов. Сок черники с пробиотиками также оказался эффективным при экспериментальном неалкогольном жировом гепатозе у крыс. Употребление сока приводило к снижению накопления жира в гепатоцитах, снижением АСТ, АЛТ, триглицеридов; активации SIRT1- опосредованного сигнального пути [46].
Таким образом, ягоды и сок черники обладают гепатопротекторными свойствами, за счет антиоксидантной, противовоспалительной и антифибротической активности.
Заболевания нервной системы.
Экстракт черники значительно снижал связанный со старением моторный и когнитивный дефицит у экспериментальных животных, улучшал кратковременную память, способность к распознаванию объекта. Включение ягод черники в диету улучшало моторную функцию – координацию движений и способность к сохранению баланса. Кроме того, было установлено, что антоцианы черники способны проникать в мозг, и их концентрация коррелировала с усилением когнитивной функции у стареющих животных. Данные свойства черники, наряду с антиоксидантной активностью, были обусловлены и рядом других возможных механизмов – прямым действием на сигнальные пути, обеспечивающие нейрональное взаимодействие, способностью предотвращать накопление кальция, увеличением выработки нейропротекторных протеинов стрессового шока, подавлением продкуции NF-κB [7, 18].
Нейропротекторные свойства черники были исследованы на модели повреждения мозга при старении, вызванного введением D-галактозы, у крыс [14]. Было установлено повышение концентрации малондиальдегида, протеин-карбонила, ацетилхолинэстеразы, но снижение глютатиона, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и выраженности структурных изменений в мозге при употреблении свежей черники в течение 2 месяцев. Авторы заключают, что черника корректирует прооксидативный статус, восстанавливая повреждения в мозговой ткани, индуцированные D-галактозой.
Cпособность к пространственной ориентации при кормлении пищей с экстрактом черники (200 мг/кг) в течение 8 недель исследовали [56] у мышей с ускоренным старением (линии SAMP8). В группе животных, получавших экстракт черники, отмечалось увеличение жизнеспособности нейронов гиппокампа, уменьшение повреждения клеток мозга, в частности, клеток пирамидального слоя, а также увеличение экспрессии в гиппокампе фосфорилированной экстрацеллюлярной регулируемой протеинкиназы (ERK). Следовательно, по мнению авторов, экстракт черники способен предотвратить снижение когнитивной и поведенческой функции у стареющих мышей, благодаря антиоксидантным свойствам и регуляции ERK-сигнального пути, вовлеченного в стрессовое реагирование.
В экспериментах на молодых здоровых животных также были выявлены нейротропные свойства черники. Так, добавление в пищу 2 % от ее массы ягод черники в течение 7 недель сопровождалось улучшением пространственной ориентации, более быстрой обучаемости. Изменение поведения ассоциировалось с активацией внеклеточной сигнал-связанной киназы (ERK1/2), увеличением продукции сАМФ-элемент-связывающего протенина (CREB), и повышением уровня, как предшественника, так и зрелого мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе. Причем, накопление CREB в гиппокампе коррелировало с улучшением памяти у этих животных [47].
Прямые нейропротекторные свойства ягод и листьев черники были исследованы в культуре клеток мозга, обработанных глютаматом, вызывающим гибель до 23 % этих клеток. Экстракт ягод и листьев черники предотвращал цитотоксическое действие глютамата, причем выраженность данного эффекта с концентрацией полифенольных соединений в растительном сырье [59]. Нейропротекторные свойства черники изучали также при кормлении ягодами животных, подвергнутых иррадиации. Известно, что при облучении происходят нейрохимические изменения, например, накопление PHF-tau белка, в различных областях мозга – гиппокампе, мозжечке, фронтальной коре, полосатом теле, которые приводят к нарушению функции нейронов, сходной с таковой, наблюдающейся при старении. Включение черники в диету этих животных оказывало нейропротекторный эффект – снижало количество PHF-tau белка [43].
Онкологические заболевания.
Разработка способов адьювантной терапии и профилактики рака с использованием натуральных продуктов привлекает все большее внимание исследователей. Так, при изучении антиканцерогенного эффекта порошка черники на рост клеток рака молочной железы MDA-MB-231, характеризующегося отсутствием экспрессии рецептора эстрогена, прогестерона, HER-2 рецептора эпидермального фактора роста (семейства рецепторов тирозинкиназы), высокой резистентностью к традиционной химиотерапии, а также негативным прогнозом, быстрым формированием метастазов в мозг и висцеральнеые органы, было обнаружено, что у мышей nude употребление экстракта черники (5 и 10 % порошка от массы тела) оказывало противоопухолевое и антиметастатическое действие, уменьшая объем опухоли на 75 % и 60 %, соответственно. У мышей, в составе пищи которых присутствовал порошок черники, снижалось количество метастазов MDA-MB-231 в печени (на 70 %) и лимфоузлах (на 25 %), а также изменялась экспрессия ИЛ-13, ИФН – γ и тромбоспондина-2 [2, 24]. Снижение метастатического потенциала клеток MDA-MB-231 под действием черники сопровождалось снижением подвижности клеток, активности матриксной металлопротеиназы 9 и секреции активатора плазминогена урокиназного типа, но при этом повышением продукции тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 и ингибитора активатора плазминогена, ингибированием фосфатидилинозитол- 3-киназного сигнального клеточного пути [3].
Кроме того, экстракт черники обладал антипролиферативными свойствами в отношении клеток линий рака полости рта KB, CAL-2, молочной железы MCF-7, толстого кишечника HT-29, HCT116, простаты LNCaP в концентрациях 25 – 200 мкг/мл, и вызывал апоптоз в COX-2 экспрессирующих клетках рака толстого кишечника [49]. Фракция антоцианов черники ингибировала рост клеток мышиной меланомы B16-F-10 в концентрациях 500 мг/мл, и стимулировала их апоптоз [13].
Иммунотропные свойства черники.
Иммунотропные свойства черники изучали и у экспериментальных животных, которым в течение 35 дней в пищу добавляли чернику из расчета 0,4 – 0,8 г/10 г массы тела. Авторы обнаружили увеличение массы тимуса и селезенки, повышение пролиферативной активности спленоцитов, а также количества CD3+, CD4+ лимфоцитов и соотношения CD4+/CD8+ у мышей под действием черники [62].
Таким образом, приведенные выше данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что биологически активные полифенольные компоненты ягод черники обладают широким спектром биологической активности, определяющим возможность ее широкого применения в медицине, как для лечения, так и для профилактики многих заболеваний человека.