Полиэндокринопатия что это такое

Полиэндокринопатия что это такое

Комплексное исследование основных аутоантител, обнаруживаемых при аутоиммунных полиэндокринопатиях, которое используется для диагностики этих заболеваний.

Антитела при аутоиммунных полиэндокринопатиях; антитела при аутоиммунных полигландулярных синдромах.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

• Тип I : гипопаратиреоз, недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона), хронический кожно-слизистый кандидоз и эктодермальная дистрофия. Этот редкий вариант АПЭ чаще возникает в детстве (ювенильный тип АПЭ). Заболевание характеризуется моногенным, аутосомно-рецессивным типом наследования. Считается, что мутация в гене AIRE приводит к нарушению нормального механизма толерантности иммунной системы, активации Т-клеток и образованию целого спектра аутоантител к различным органам и тканям. Часто мишенью этих аутоантител являются эндокринные органы (например, надпочечники). Однако при АПЭ I типа также обнаруживаются аутоантитела и к неэндокринным органам (например, париетальные клетки желудка, меланоциты, компоненты синовиальной оболочки суставов и другие).

• Тип II : недостаточность надпочечников, гипотиреоз и/или сахарный диабет 1 типа. Это самый распространенный вариант АПЭ. Как правило, он возникает в возрасте 30-40 лет (взрослый тип АПЭ). Заболевание характеризуется полигенным типом наследования. Этиология и патогенез АПЭ II типа менее ясны, хотя вероятно, нарушение иммунной толерантности также играет определенную роль в развитии этого заболевания.

Диагностика АПЭ носит комплексный характер, при этом лабораторные методы исследования играют ведущую роль. Как правило, лабораторные исследования при АПЭ проводят в 2 этапа.

• оценка функции щитовидной железы: ТТГ, свободный Т4;

• оценка функции половых желез: ФСГ, ЛГ, тестостерон, эстрадиол;

• оценка функции поджелудочной железы: глюкоза, С-пептид;

• оценка функции надпочечников: кортизол, АКТГ, уровень натрия и калия, общий анализ крови.

Такой двухэтапный диагностический подход применяется при обследовании пациентов, у которых подозревается АПЭ, и у их ближайших родственников, даже при отсутствии у них клинических симптомов заболевания. Это связано с тем, что появление аутоантител в крови предшествует развитию эндокринной недостаточности. Анализ на аутоантитела позволяет выявить родственников, у которых с большой вероятностью разовьется АПЭ в будущем, обеспечить им более внимательное наблюдение, вовремя начать специфическое лечение и избежать серьезных проявлений болезни (например, адреналового криза). Кроме того, показано, что 1 из 7 родственников первой линии родства пациента с АПЭ уже имеет какое-либо нераспознанное эндокринное заболевание (чаще иммунный треоидит), протекающее субклинически.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:

Что может влиять на результат?

Присутствие в крови антинуклеарных антител препятствует проведению анализа.

Кто назначает исследование?

Терапевт, врач общей практики, эндокринолог, педиатр.

Источник

Аутоиммунный полигландулярный синдром

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, иначе именуемый кандидополиэндокринным синдромом или синдромом Уайтекера, характеризуется многообразием клинических проявлений из-за множественного аутоиммунного поражения различных органов и тканей. Патологическая триада, состоящая из кандидоза кожных покровов и слизистых оболочек, гипопаратиреоза и признаков первичной надпочечниковой недостаточности, позволяет диагностировать аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа. Чаще всего заболевание возникает у детей 10-12 лет, поэтому иногда его называют ювенильной семейной полиэндокринопатией. Распространенность заболевания довольно низкая, за исключением представителей мужской популяции Ирана, Финляндии, Сардинии и ряда других стран с генетически обособленным народом.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа возникает чаще у женщин в возрасте 20-33 лет и представляет собой сочетание первичной хронической надпочечниковой недостаточности с аутоиммунным тиреотоксикозом или диффузным токсическим зобом (так называемый синдром Шмидта), либо с сахарным диабетом 1 типа (синдром Карпентера).

Причины и механизм развития аутоиммунного полигландулярного синдрома

Заболевание передается из поколения в поколение, то есть можно говорить о его наследственной природе. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа является единственным атоиммунным заболеванием моногенной природы, так как известно, что его развитие связано с мутацией гена, который кодирует белок аутоиммунного регулятора. Данный ген расположен на длинном плече 21 хромосомы и ответственен за формирование клеточного иммунитета и механизмов иммунотолерантности. Наследование патологии происходит по аутосомно-рецессивному типу, а поражению часто подвержены братья и сестры одного поколения.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа относят к разряду многофакторых патологических процессов с наследственной предрасположенностью, связанных с дефектной экспрессией антигенов системы HLA на клетках эндокринных желез, возникающей под влиянием факторов внешней среды. Патологический процесс может наследоваться представителями одной семьи на протяжении нескольких поколений.

Симптоматика аутоиммунного полигландулярного синдрома

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, развивающийся обычно в первые десять лет жизни, характеризуется первым признаком в виде хронического грибкового поражения кожи и слизистых оболочек (кандидоз), следом за которым развиваются гипопаратиреоз (снижение функции околощитовидных желез), первичная надпочечниковая недостаточность. Кандидомикоз при аутоиммунном полигландулярном синдроме имеет генерализованный характер, поражая слизистые оболочки полости рта, наружных половых органов, органов дыхания и пищеварения, кожные покровы и ногти. Гипопластические деформации ногтей и дисплазия эмали зубов служат признаками гипопаратиреоза. У ряда больных может отмечаться выпадение или поседение волос, воспаления век и роговицы глаз в виде кератоконъюнктивита и сухого кератита.

Изредка у больных диагностируют васкулит, ревматоидный артрит, нефрит с развитием хронической почечной недостаточности и различные типы анемий.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа чаще всего проявляется в возрасте 30 лет хронической надпочечниковой недостаточностью. В течение последующего десятилетия присоединяются сахарный диабет 1 типа и аутоиммунный тиреоидит. Изредка встречаются случаи, когда функция щитовидной железы повышается, а не снижается, что приводит к развитию диффузного токсического зоба. Помимо вышеперечисленных патологий у больных могут наблюдаться воспалительные процессы в плевре и перикарде, поражения зрительных нервов, целиакия, опухолевые процессы в гипофизе.

Диагностические критерии аутоиммунного полигландулярного синдрома

Диагностика заболевания складывается из комплекса данных анамнеза, физикального обследования, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования.

Из анамнеза больного можно выяснить, встречалось ли подобное заболевание у кого-то из членов семьи, каким образом изменяется клиническая картина болезни, как часто присоединяются новые симптомы. При физикальном обследовании важно обратить внимание на кожные покровы для выявления отсутствия пигментации, гиперпигментации, сухости, бледности. Внимательному осмотру также подвергают ногти, волосы и слизистые оболочки для выявления признаков кандидомикоза и алопеции. Измерение массы тела и роста, а также оценка полового развития по шкале Таннера позволят оценить степень эффективности заместительной гормональной терапии, если таковая уже проводится, или степень тяжести течения аутоиммунного полигландулярного синдрома.

Так как для аутоиммунного полигландулярного синдрома характерно вовлечение в процесс и других органов, нелишней для постановки окончательного диагноза будет оценка функции половых желез. С этой целью исследуют уровень лютеотропного и фолликулостимулирующего гормона, а также тестостерона и эстрадиола.

Сахарный диабет 1 типа, входящий в аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа, выявляется измерением уровня сахара в крови, гликозилированного гемоглобина и при проведении перорального глюкозотолерантного теста. Для подтверждения того, что патологический процесс носит аутоимммунный характер, у больных исследуют наличие антител к органам-мишеням.

Молекулярно-генетическая диагностика предполагает проведение ДНК-диагностики аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа всем пациентам, страдающим хроническим кандидомикозом, гипопаратиреозом и надпочечниковой недостаточностью с неясной этиологией. Этому же виду диагностики должны быть подвергнуты сестры и братья больного. Выявление мутировавшего гена может помочь в постановке окончательного диагноза на клиническом этапе или позволит выявить заболевание до появления клинических признаков.

Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома

Так какаутоиммунный полигландулярный синдром сочетает в себе сразу несколько патологических процессов в различных органах, есть определенные особенности лечения, несмотря на то, что основной целью его является устранение симптомов заболевания. В случае, если одновременно выявляются надпочечниковая недостаточность и гипотиреоз, для адекватной коррекции необходимо назначение заместительной гормональной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Важно следить за дозировкой вводимых препаратов во избежание развития острого адреналового криза.

Пациенты должны употреблять в пищу продукты, богатые аскорбиновой кислотой и кальцием, в рационе увеличивают содержание хлорида натрия и запрещают прием алкогольных напитков.

Так как аутоиммунный полигландулярный синдром является хронической эндокринной патологией, больные должны находиться под наблюдением врача, проходить регулярное обследование дважды в год для выявления новых симптомов, достижения состояния компенсации и профилактики развития острых кризовых состояний.

Хроническая надпочечниковая недостаточность

Надпочечниковая недостаточность (недостаточность коры надпочечников) является одним из наиболее тяжелых заболеваний эндокринной системы, которое характеризуется снижением выработки гормонов корой надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов)

Гормон Т4

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ, тиреоидит Хашимото)

Гипотиреоз

Гипотиреозом называется состояние, отличающееся недостатком гормонов щитовидной железы. При длительном существовании нелеченного гипотиреоза возможно развитие микседемы («слизистого отека»), при котором развивается отечность тканей пациента в сочетании с основными признаками недостаточности гормонов щитовидной железы.

Гормоны щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы делятся на два различных класса: йодитиронины (тироксин, трийодтиронин) и кальцитонин. Из двух этих классов гормонов щитовидной железы тироксин и трийодтиронин регулируют основной обмен организма (тот уровень энергозатрат, который необходим для поддержания жизнедеятельности организма в состоянии полного покоя), а кальцитонин участвует в регуляции обмена кальция и развития костной ткани.

Гипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз

Анализы в СПб

Одним из важнейших этапов диагностического процесса является выполнение лабораторных анализов. Чаще всего пациентам приходится выполнять анализ крови и анализ мочи, однако нередко объектом лабораторного исследования являются и другие биологические материалы.

Анализ на гормоны щитовидной железы

Консультация эндокринолога

Специалисты Северо-Западного центра эндокринологии проводят диагностику и лечение заболеваний органов эндокринной системы. Эндокринологи центра в своей работе базируются на рекомендациях Европейской ассоциации эндокринологов и Американской ассоциации клинических эндокринологов. Современные диагностические и лечебные технологии обеспечивают оптимальный результат лечения.

Экспертное УЗИ щитовидной железы

УЗИ щитовидной железы является главным методом, позволяющим оценить строение этого органа. Благодаря своему поверхностному расположению, щитовидная железа легко доступна для проведения УЗИ. Современные ультразвуковые аппараты позволяют осматривать все отделы щитовидной железы, за исключением расположенных за грудиной или трахеей.

Анализ на АКТГ

Анализ на АКТГ применяется для диагностики заболеваний, связанных с нарушением работы коры надпочечников, а также в ходе наблюдения после оперативного удаления опухолей

Консультация детского эндокринолога

Очень часто на прием к специалистам Северо-Западного центра эндокринологии обращаются пациенты, не достигшие 18 лет. Для них в центре работают специальные врачи – детские эндокринологи

Отзывы

Истории пациентов
Видеоотзывы: опыт обращения в Северо-Западный центр эндокринологии

Источник

Аутоиммунный полигландулярный синдром

Аутоиммунный полигландулярный синдром – эндокринопатия аутоиммунного генеза, протекающая с одновременным первичным множественным поражением желез внутренней секреции и других органов. При аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа отмечается надпочечниковая недостаточность, кандидоз кожи и слизистых, гипопаратиреоз; аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа протекает с развитием надпочечниковой недостаточности, гипер- или гипотиреоза, инсулинозависимого сахарного диабета, первичного гипогонадизма, миастении, стеатореи и др. нарушений. Диагностика включает определение комплекса лабораторных показателей (биохимического анализа, гормонов крови и мочи), УЗИ и КТ надпочечников, УЗИ щитовидной железы. Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома требует назначения заместительной терапии гормонами (кортикостероидами и минералокортикоидами, L-тироксином).

Общие сведения

Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС) – иммуноэндокринное нарушение, характеризующееся первичной функциональной недостаточностью нескольких желез внутренней секреции, а также неэндокринными органоспецифическими заболеваниями. В эндокринологии различают аутоиммунный полигландулярный синдром 1 и 2 типов (АПГС-1, 2), которые имеют свои генетические, иммунологические и клинические особенности.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа обычно манифестирует в детском возрасте (10-12 лет) и иногда обозначается в литературе термином «ювенильная семейная полиэндокринопатия». В целом распространенность АПГС-1 невелика, однако заболевание несколько чаще встречается в мужской популяции, преимущественно у жителей Финляндии, Сардинии, Ирана, что объясняется длительной генетической обособленностью этих народов. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа включает триаду признаков: надпочечниковую недостаточность, гипопаратироз и кандидамикоз.

Наиболее частым вариантом множественной эндокринопатии аутоиммунной природы является аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа, который развивается у взрослых (старше 20-30 лет); среди заболевших преобладают женщины. Компонентами АПГС-2 являются надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунное поражение щитовидной железы по типу первичного гипотиреоза или тиреотоксикоза. Кроме эндокринных нарушений, аутоиммунному полигландулярному синдрому 1 и 2 типов сопутствуют другие органоспецифические проявления.

Причины аутоиммунного полигландулярного синдрома

Оба типа аутоиммунного полигландулярного синдрома являются генетически детерминированными, на что указывает семейно-наследственный характер заболевания. При этом АПГС-1 поражаются братья и сестры одного поколения; аутоиммунным полигландулярным синдромом 2 типа – представители одной семьи на протяжении нескольких поколений.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа – единственное известное аутоиммунное заболевание, имеющее моногенную природу. К развитию АПГС-1 приводит мутация гена аутоиммунного регулятора (AIRE), расположенного на длинном плече 21 хромосомы (21q22.3). Аутоиммунный полигландулярный синдром-1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу и не связан с гаплотипами HLA.

Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа ассоциирован с HLA-гаплотипом (антигенами DR3, DR4, DR5, В8, Dw3). Вероятно, что механизм развития АПГС-2 связан с аномальной экспрессией антигенов HLA-системы на клеточных мембранах желез внутренней секреции, которая запускается под воздействием каких-либо внешних факторов.

Симптомы аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа обычно впервые заявляет о себе в первые 10 лет жизни развитием гранулематозного кандидоза (кандидамикоза кожи и слизистых) и гипопаратиреоза. В дальнейшем (часто спустя десятилетия) присоединяется хроническая надпочечниковая недостаточность (аддисонова болезнь). Клиническими критериями установления диагноза синдрома служит сочетание двух из трех упомянутых эндокринных нарушений.

Кандидоз при АПГС-1 носит генерализованный характер и поражает слизистые оболочки полости рта, гениталий, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а также кожу, ногтевые валики, ногти. Гипопаратиреоз проявляется судорогами мышц конечностей, парестезией кожи, ларингоспазмом, судорожными припадками, напоминающими эпилепсию. Надпочечниковая недостаточность при аутоиммунном полигландулярном синдроме нарастает скрыто и может впервые проявится аддисоническим кризом на фоне стрессового состояния.

На фоне аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа у женщин отмечается гипоплазия яичников (аутоиммунный оофорит), сопровождающийся первичной или вторичной аменореей. Мужской гипогонадизм проявляется снижением либидо, импотенцией, бесплодием.

Симптомы аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа

Манифестация аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа приходится на зрелый возраст (около 30 лет). Первым проявлением эндокринопатии обычно служит хроническая надпочечниковая недостаточность. Другие аутоиммунные компоненты (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит), как правило, присоединяются через 7-10 и более лет.

У пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 2 типа часто развивается первичный гипогонадизм, миастения, витилиго, дерматит, алопеция, аутоиммунный гастрит, целиакия, стеаторея, полисерозиты (плеврит, перикардит, асцит), тимома. При аутоиммунном полигландулярном синдроме могут наблюдаться атрофия зрительных нервов, опухоли гипофиза, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура и т. д.

Диагностика аутоиммунного полигландулярного синдрома

Критериями для постановки клинического диагноза служат подтвержденные лабораторным и инструментальным путем изолированные компоненты аутоиммунного полигландулярного синдрома (кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и ХНН при АПГС-1; ХНН, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет при АПГС-2). При АПГС 1 типа наиболее показательно проведение молекулярно-генетического анализа, позволяющего выявить характерную генную мутацию.

Лабораторное обследование при аутоиммунном полигландулярном синдроме включает определение биохимических показателей крови (уровня общего и ионизированного кальция, фосфора, калия, натрия, билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего белка, мочевины, креатинина, глюкозы), КОС крови и др. Важные диагностические сведения дают результаты исследований гормонов: ТТГ, свободного тироксина, паратгормона, АКТГ, инсулина, С-пептида, кортизола, ренина, альдостерона, соматомедина С, АТ-ТПО, АТ к бета-клеткам поджелудочной железы и GAD, тестостерона, ЛГ, ФСГ и др.

Инструментальные исследования включают УЗИ брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза (у женщин) и мошонки у мужчин, ЭхоКГ, КТ надпочечников. При наличии показаний проводятся консультации узких специалистов – диабетолога, гастроэнтеролога, гепатолога, дерматолога, миколога, невролога, гематолога, офтальмолога, гинеколога-эндокринолога, андролога, ревматолога.

Лечение аутоиммунного полигландулярного синдрома

При кандидамикозе, сопровождающем аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа, используются противогрибковые препараты. При сахарном диабете на фоне аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа может потребоваться иммуносупрессивная терапия циклоспорином. Пациентам рекомендуется употребление повышенного количества аскорбиновой кислоты и соли. Запрещается прием алкоголя, некоторых лекарственных препаратов.

Прогноз аутоиммунного полигландулярного синдрома

Раннее выявление аутоиммунного полигландулярного синдрома и проведение адекватной заместительной терапии позволяют контролировать течение заболевания. Однако трудоспособность, как правило, снижается – пациентам присваивается II-III группа инвалидности.

Пациенты с аутоиммунным полигландулярным синдромом подлежат диспансерному наблюдению эндокринолога и других специалистов. При стрессовых состояниях, интеркуррентных инфекциях, физическом или умственном перенапряжении больным необходимо увеличение дозы гормонов. Необходимо немедленное обращение к врачу при любом ухудшении самочувствия. Летальный исход при аутоиммунном полигландулярном синдроме может наступать от ларингоспазма, висцерального кандидамикоза, острой надпочечниковой недостаточности.

Источник

Аутоиммунные полигландулярные синдромы

Полный текст:

Аннотация

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой первичное поражение аутоиммунным процессом 2 периферических эндокринных желез и более, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза.

Ключевые слова

Для цитирования:

Фадеев В.В., Шевченко И.В., Мельниченко Г.А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы. Проблемы Эндокринологии. 1999;45(1):47-54. https://doi.org/10.14341/probl11708

For citation:

Fadeev V.V., Shevchenko I.V., Melnichenko G.A. Autoimmune polyglandular syndromes. Problems of Endocrinology. 1999;45(1):47-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11708

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой первичное поражение аутоиммунным процессом 2 периферических эндокринных желез и более, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза.

В настоящее время на основании клинических и иммуногенетических особенностей выделяют АПС 1-го и 2-го типов (АПС-1 и АПС-2). Ряд авторов рассматривают и АПС 3-го типа (АПС-3), однако выделение этого синдрома как самостоятельного признается не всеми.

По данным разных авторов, частота встречаемости отдельных заболеваний в рамках АПС значительно варьирует, что, вероятно, связано с различным числом наблюдений, а также со значительным временном интервалом между возникновением отдельных компонентов синдромов (табл. 1).

АПС-2 — наиболее распространенный, но менее изученный вариант АПС. Впервые этот синдром был описан М. Schmidt в 1926 г. как сочетание болезни Аддисона нетуберкулезной этиологии и АИТ [68]. Позже, в 1964 г., С. Carpenter сообщил о частом сочетании первичной хронической надпочечниковой недостаточности (1-ХНН) и АИТ

Компоненты АПС (по данным разных авторов)

Примечание. АИТ — аутоиммунный тиреоидит; ДТЗ — диффузный токсический зоб; ИЗСД — инсулинзависимый сахарный диабет, ХАГ — хронический активный гепатит.

Сравнительная характеристика АПС (по данным разных авторов)

Пик манифестации 12 лет

При семейных формах проявляется только у сибсов

Отсутствие ассоциации с гаплотипом HLA

Пик манифестации 30 лет

При семейных формах может проявляться в нескольких поколениях

HLA В8, Dw3, Dr3, Dr4

Указанные заболевания не наблюдаются

с ИЗСД [18]. Термин «аутоиммунный полигланду- лярный синдром» был впервые введен в 1980 г. М. Neufeld [53], который определил АПС-2 как сочетание 1-ХНН с АИТ и/или ИЗСД при отсутствии гипопаратиреоза и хронического слизисто- кожного кандидоза, тем самым выделив кардинальные различия АПС-1 и АПС-2 (табл. 2).

В настоящее время описано большое количество заболеваний, которые могут встречаться в рамках АПС-2. К ним наряду с 1-ХНН [24], АИТ [41], ИЗСД относят ДТЗ, первичный гипогонадизм [38, 82], реже наблюдаются лимфоцитарный гипофизит [50], изолированная недостаточность АКТГ и/или ФСГ/ЛГ [9]. Среди неэндокринных заболеваний при АПС-2 встречаются витилиго [57, 79], алопеция, пернициозная анемия [28], миастения [44, 62], целиакия [66, 78], герпетиформный дерматит [78], ювенильный дерматомиозит, изолированный дефицит IgA [44, 79, 87], аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура [17, 70], болезнь Паркинсона, очень редко — полисерозит [80], stiff-man-синдром [72].

Многие заболевания, встречающиеся в рамках АПС-2, ассоциированы с гаплотипами HLA В8, DR3, DR4, DR5. Установлено, что 1-ХНН и ИЗСД в рамках АПС-2 строго ассоциированы с HLA DR3 и DR4 [13, 42, 47]. При обследовании 34 пациентов с изолированной 1-ХНН показано, что относительный риск развития заболевания при обнаружении HLA DR3 возрастает в 3,4 раза, при этом, если 1-ХНН встречается в рамках АПС- 2, этот риск возрастает до 10 раз [42]. ДТЗ ассоциирован с HLA DR3 и DR5 [6, 30, 75]. В ряде исследований сообщалось о связи АИТ с HLA DR4 и DR5 [29, 84, 87] и витилиго с HLA DR4 [32]. Однако в более поздних наблюдениях не обнаружено значительной ассоциации АИТ и витилиго с HLA DR [67, 76]. Кроме того, отмечена связь с HLA В8 и DR3 таких заболеваний, встречающихся в рамках АПС-2, как изолированный дефицит IgA [33, 43, 86], ювенильный дерматомиозит и герпетиформный дерматит.

При иммунологическом исследовании у больных с АПС-2 часто определяются органоспецифические аутоантитела. В целом при АПС-2 высокие титры антител к тиреоглобулину наблюдаются в 23,4% [92], к пероксидазе тиреоцитов — в 50— 58% [52, 92], к париетальным клеткам желудка — в 19,8—70% случаев [88, 92]. Гораздо реже встречаются антитела к островковым клеткам поджелудочной железы — в 6,2—8% случаев [71, 92]. Появление антител к островковым клеткам при наличии 1-ХНН имеет неблагоприятный прогноз, поскольку каждый год у 8% больных с 1-ХНН, имевших антитела к островковым клеткам, манифестирует ИЗСД [26, 77]. Антитела к ткани яичников, по данным разных авторов, встречаются в 3,7—29% случаев [52, 92].

В ряде работ [19, 27, 71] показано, что высокочувствительными и специфичными маркерами 1-ХНН аутоиммунной этиологии являются антитела к ферментам надпочечникового стероидогенеза — 21-гидроксилазе (Р450с21), Па-гидрокси- лазе (Р450с17), 20,22-десмолазе (P450scc). При исследовании титров этих антител у пациентов с АПС-2 [19] антитела к 21-гидроксилазе обнаружены у 96% больных, к 20,22-десмолазе — у 42% и к 17а-гидроксилазе — у 33%. В исследовании [60] проведен анализ сывороток больных ИЗСД на наличие надпочечниковых аутоантител. Несмотря на то что только у 2,3% больных ИЗСД были обнаружены аутоантитела к 21-гидроксилазе, их титр был значительно выше, чем у больных с изолированной 1-ХНН. В ряде работ [10, 11, 24] показано, что высокие уровни надпочечниковых аутоантител обнаруживаются в субклинической стадии 1-ХНН с последующим снижением их в период выраженных клинических проявлений, поэтому, возможно, больные ИЗСД с высоким уровнем аутоантител к 21-гидроксилазе могут иметь суб клиническую 1-ХНН. При длительном наблюдении за этими больными выяснили, что субклиническая фаза 1-ХНН может продолжаться несколько лет, при этом клиническая манифестация заболевания развивается в среднем через 5 лет после появления антител к ткани коры надпочечников.

В большинстве случаев АПС-2 встречается спорадически, однако описано немало случаев семейных форм, при которых заболевание наблюдается у разных членов семьи в нескольких поколениях. При этом характерен аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, т. е. может наблюдаться разное сочетание заболеваний, встречающихся в рамках АПС-2, у разных членов семьи больных АПС-2.

АПС-2 примерно в 8 раз чаще встречается у женщин, манифестирует в среднем в возрасте 20—50 лет, при этом интервал между клиническим дебютом его отдельных компонентов может составить более 20 лет. У 40—50% больных с исходно изолированной 1-ХНН рано или поздно развивается другая аутоиммунная эндокринопа- тия. В противоположность этому у лиц, страдающих аутоиммунной патологией щитовидной железы при отсутствии в семейном анамнезе АПС-2, риск развития сочетанной эндокринопатии относительно низок.

В некоторых работах [39, 45, 49] исследовали частоту выявления функциональных нарушений щитовидной железы, а также образования антител к ткани щитовидной железы у больных ИЗСД и у лиц с 1-ХНН. Нарушение функции щитовидной железы отмечено у 7,3% больных ИЗСД и у 23,7— 31,8% больных с 1-ХНН. При этом, по данным разных авторов [45, 49], у больных ИЗСД тиреотоксикоз наблюдался в 0,5—7%, гипотиреоз — в 1—3%, субклинический гипотиреоз — в 1,4—10% случаев, тогда как у больных с 1-ХНН тиреотоксикоз встречался в 7—14%, гипотиреоз — в 11 — 12%, субклинический гипотиреоз — в 5—5,7% случаев. У 46—93% больных с 1-ХНН были обнаружены антитела к тиреоглобулину, у 48,5—55% больных — к тиреоидной пероксидазе [39]. Антитела к ткани щитовидной железы выявлены у 19,1% больных ИЗСД. Антитела к пероксидазе тиреоцитов обнаружены у 15,9% обследованных, антитела к тиреоглобулину — у 7,5% больных. При этом вероятность функционального нарушения щитовидной железы при выявлении антител к ткани щитовидной железы составила 13%.

Наиболее распространенным вариантом АПС-2 является сочетание 1-ХНН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и/или ИЗСД. В исследовании [56] изучали частоту развития 1-ХНН, аутоиммунных тиреопатий и ИЗСД в рамках АПС-2, а также временную связь между началом 1-ХНН, аутоиммунных тиреопатий и ИЗСД. АПС-2 обнаружен у 22 (50%) из 44 пациентов с 1-ХНН (16 женщин и 6 мужчин), при этом 16 (73%) из 22 человек имели аутоиммунные тирео- патии, а 9 (41%) — ИЗСД. Показано, что ДТЗ чаще предшествовал 1-ХНН, и только в 2 случаях он развивался после 1-ХНН, в то время как появление АИТ во всех случаях наблюдалось после или одновременно с 1-ХНН. ИЗСД предшествовал 1-ХНН в большинстве случаев (7 из 9) и в 66% наблюдений развивался в возрасте до 25 лет. Однако в исследовании [25] показано, что при АПС-2 ИЗСД развивается в среднем через 7 лет после 1-ХНН.

В проведенном нами исследовании [1] при динамической оценке соотношения частоты изолированной 1-ХНН и 1-ХНН в рамках АПС выявлено, что если в 30-х — 50-х годах XX века 1-ХНН в рамках АПС встречалась в 13% случаев, то к 80-м — 90-м годам этот показатель увеличился до 34%, в связи с чем можно сделать вывод об очередном этапе патоморфоза болезни Аддисона, который заключается в постепенном переходе этой патологии в разряд АПС, в первую очередь АПС-2 (см. рисунок). Другими словами, АПС-2 на сегодняшний день встречается достаточно часто, и заболеваемость им продолжает расти.

В клинической картине у больных с АПС-2 превалируют проявления 1-ХНН. Гиперпигментация при этом может быть выражена слабо, особенно при сочетании 1-ХНН и гипотиреоза. Типичной ошибкой является интерпретация умеренного повышения уровня ТТГ в фазе декомпенсации 1-ХНН как первичного гипотиреоза. Такое повышение уровня ТТГ связывается с аденогипофизарной дисфункцией на фоне гипокортицизма [25]. Тест необходимо повторить после достижения клинико-лабораторной компенсации 1-ХНН, дополнив его исследованием уровня антител к ткани щитовидной железы и УЗИ щитовидной железы.

Типичными признаками развития 1-ХНН на фоне ИЗСД являются снижение дозы инсулина и склонность к гипогликемиям, сочетающиеся, несмотря на, казалось бы, более легкое течение ИЗСД, с похуданием, диспепсическими расстройствами, гипотонией.

В случае присоединения гипотиреоза к ИЗСД течение последнего утяжеляется. На развитие гипотиреоза могут указывать немотивированная

Динамика соотношения частоты изолированной идиопатической 1-ХНН и 1-ХНН в рамках АПС (ретроспективный анализ 298 случаев идиопатической болезни Аддисона за 1939— 1997 гг.) [1].

По оси ординат — доля каждой группы от общего числа больных (в %); по оси абсцисс — период установления диагноза 1-ХНН; над столбиками — процент данной группы от общего числа больных, а — 1-ХНН в рамках АПС; б — изолированная идиопатическая болезнь Аддисона.

прибавка в массе тела на фоне утяжеления течения сахарного диабета, склонность к гипогликемиям. Сочетание ИЗСД и ДТЗ взаимно отягощает течение этих заболеваний. При этом наблюдаются тяжелое, лабильное течение сахарного диабета, склонность к кетозу, который в свою очередь может провоцировать тиреотоксический криз.

Сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с какой-либо другой аутоиммунной эндокринопатией при отсутствии надпочечниковой недостаточности некоторые авторы выделяют в отдельный синдром — АПС-3 [14, 18]. Однако в настоящее время по этому вопросу нет единого мнения, и выделение данного синдрома многие считают неправомерным. Это связано с тем, что иммуногенетические различия, подобные таковым между АПС-1 и АПС-2, между АПС-2 и предполагаемым АПС-3 на сегодняшний день не выявлены.

АПС-1 (APECED — Autoimmune polyendocrin- opathy-candidiasis-ectodermai-dystrophy, MEDAC — Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidiasis, кандидополиэндокринный синдром) — редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования или (реже) встречающееся спорадически, для которого характерна классическая триада, описанная J. Whitaker и соавт. [89]: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреозе, 1-ХНН. Классической триаде могут сопутствовать первичный гипогонадизм [3, 91], значительно реже первичный гипотиреоз, ИЗСД [5]. Среди неэндокринных заболеваний при АПС-1 могут встречаться пернициозная анемия, витилиго, алопеция [35, 74], ХАГ [5], синдром мальабсорбции [69], гипоплазия зубной эмали [5], кератопатия [5], дистрофия ногтей [5], эктодермальная дисплазия [5], аспленизм [34], изолированный дефицит IgA, бронхиальная астма, гломерулонефрит.

АПС-1, в целом являясь редкой патологией, несколько чаще встречается в финской популяции, среди иранских евреев и сардинцев, что, вероятно, связано с длительной генетической изолированностью этих народов. Частота новых случаев в Финляндии составляет 1 на 25 тыс. населения [2].

АПС-1 дебютирует, как правило, в детском возрасте, несколько чаще встречается у мужчин. В описанных семейных случаях заболевание наблюдалось только у сибсов и никогда — у представителей разных поколений. В развитии АПС-1 отмечается определенная последовательность клинических проявлений.

В подавляющем большинстве случаев первым проявлением АПС-1 является слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2 лет [90], при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей, реже встречается поражение желудочно-кишечного тракта [23], дыхательных путей [31]. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% [25] пациентов появляется гипопаратиреоз, который у 88% больных развивается в первые 10 лет.

Клинические признаки гипопаратиреоза отличаются полиморфизмом. Кроме характерных судорог мышц конечностей, положительных симптомов Труссо и Хвостека, парестезий, ларингос- пазма, у больных наблюдаются судорожные припадки, которые часто расцениваются как проявления эпилепсии. В среднем через 2 года [23] после гипопаратиреоза развивается 1-ХНН, которая у 75% пациентов манифестирует в течение последующих 9 лет. Однако гипокортицизм чаще протекает в латентной форме, при которой отсутствует выраженная гиперпигментация; его первым проявлением может оказаться острая надпочечниковая недостаточность на фоне стрессовой ситуации. Спонтанное улучшение течения гипопаратиреоза с исчезновением всех его проявлений, кроме транзиторной гипокальциемии, может служить признаком развития гипокортицизма, при этом темная пигментация кожи может быть выражена незначительно [16].

У 10—20% женщин с АПС-1 [91] встречается первичный гипогонадизм. Клинически он проявляется первичной или вторичной аменореей [16], при гормональном исследовании определяются высокие уровни ЛГ и ФСГ. У мужчин первичный гипогонадизм чаще всего проявляется бесплодием. В Ирландии была описана семья [55], в которой АПС-1 имели 5 человек, при этом у 4 женщин в возрасте 18—23 лет была диагностирована первичная овариальная недостаточность. Интересно, что у 4 из 5 больных в этой семье имелись окулопатии: у 2 — субкапсулярное помутнение хрусталика, у 1 — помутнение роговицы, еще у 1 — тяжелый двусторонний иридоциклит с формированием катаракты.

В исследовании [5] изучали спектр клинических проявлений АПС-1. Показано, что слизисто- кожный кандидоз наблюдался у всех пациентов с АПС-1 и в 60% случаев был первым проявлением заболевания. Гипопаратиреоз диагностирован в 79%, 1-ХНН — в 72%, первичный гипогонадизм у женщин — в 60% (развивался после 13 лет), первичный гипогонадизм у мужчин — в 14% случаев (развивался после 16 лет). Однако в другом исследовании [93] показано, что у всех пациентов с АПС-1, за исключением 1 (22 из 23 человек), обнаруживался гипопаратиреоз (96%), который был диагностирован до 20-летнего возраста (91%). 1-ХНН наблюдалась в 22% случаев. Во всех случаях, кроме 1, она развивалась после гипопаратиреоза. Слизисто-кожный кандидоз наблюдался только у 4 (17%) пациентов, гипогонадизм — у 6 (26%) — 3 мужчины и 3 женщины. Другими проявлениями, наблюдаемыми у этих больных, были пернициозная анемия, гипотиреоз, алопеция. При анализе набора компонентов АПС-1 в изолированных популяциях финнов и иранских евреев выявлены некоторые различия, которые связывают с наличием подвариантов синдрома. Так, у иранских евреев относительно редко встречается кандидоз и не встречается кератопатия [5, 93].

Жесткая ассоциация АПС-1 с гаплотипами HLA отсутствует. Для финских пациентов, однако, есть описание слабой ассоциации АПС-1 с HLA А28, АЗ [4].

Наиболее существенным открытием последних лет в области исследования АПС является расшифровка структуры гена APECED (ген, ответственный за развитие АПС-1), имеющего размер примерно 13 кбаз в длину и состоящего из 15 экзонов. Он расположен на хромосоме 21q22.3 между маркерами D21S49 и D21S171, несколько проксимальнее гена PFKL. Ген кодирует белок AIRE-1 (autoimmune regulator), содержащий 2 участка zinc-finger (PHD-finger, ’’цинковые пальцы»: АК 299-340, 434-475), насыщенный пролином участок (АК 350-407) и 3 LXXLL-участка (АК 7-11, 63-67, 516-520). Zinc-fmger-участки белка AIRE-1 содержат характерный домен, включающий 2 цистеиновых и 1 гистидиновый остаток: данные аминокислоты взаимодействуют с ионом цинка, а расположенная между ними полипептид- ная цепь имеет вид пальца. Zinc-fmger-участки белка AIRE-1 строго гомологичны zinc-fmger-уча- сткам белков ядра, таких как Mi-2, TIFI, Spl40, LYSP100-B. Насыщенный пролинол-участок необходим для взаимодействия между белками или для связывания с ДНК. С помощью LXXLL-участка белок AIRE-1 связывается с рецепторами ядра. Предполагается, что белок AIRE-1 является регулятором транскрипции. В гене APECED идентифицированы 2 мутации [51]. Одна мутация — R257X — характеризуется заменой в 6-м экзоне в 257-й позиции аргининового кодона (CGA) на стоп-кодон (TGA), другая — К83Е — характеризуется заменой во 2-м экзоне в 83-й аминокислотной позиции лизина (AAG) на глутаминовую кислоту (GAG). В одном из исследований 6 больных с АПС-1 были гомозиготны по К257Х-аллелю и 2 — гетерозиготны по данному аллелю. У 1 больного, гетерозиготного по К257Х-аллелю, во 2-м аллеле обнаружена К83Е-мутация. При скрининговом исследовании двух контрольных групп, состоящих из 80 и 20 человек соответственно, мутации R257X и К83Е не обнаружены.

В основе патогенеза АПС лежат аутоиммунные процессы. Аутоиммунная природа АПС определяется на основании имеющейся лимфоцитарной инфильтрации в пораженных железах, наличия циркулирующих органоспецифических антител в сыворотке крови, наличия клеточно-иммунных дефектов, идентификации специфических аутоантигенов.

При изучении АПС возникает закономерный вопрос: одинаков ли патогенез АПС-1 и АПС-2 и их изолированных компонентов. Из представленных данных можно сделать заключение о том, что имеются значительные генетические различия между АПС-1 и АПС-2 и между АПС-1 и его изолированными компонентами. Мнения авторов о наличии или отсутствии генетических различий (HLA-ассоциация) между АПС-2 и его основным компонентом — 1-ХНН — в изолированной форме разошлись. Различные генетические основы заболеваний позволяют предположить различный патогенез аутоиммунной агрессии. Несмотря на это, сама по себе аутоиммунная деструкция эндокринных желез с ее серологическими и клиническими признаками протекает во всех случаях однотипно. При морфологическом изучении пораженных органов каких-либо различий не выявлено.

В патогенезе АПС имеет значение как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Важную роль при АПС играет дефект Т-клеточной функции. Показано [15], что экспрессия на Т-клетках Fas-рецепторов приводит к нарушению регуляции элиминации на периферии аутореактивных клонов лимфоцитов путем апоптоза (процесс программирования смерти клетки), что способствует накоплению Т-клеток, имеющих высокую реактивность к собственным структурам (аутоантигенам). В описанной выше ирландской семье [55] у 4 из 5 больных обнаружено явное, а у 1 — пограничное снижение уровня Т-лимфоци- тов-супрессоров (табл. 3).

В отношении аутоантител остается до конца неясным, появляются ли они вторично в ответ на Т-клеточно-опосредованное повреждение тканей или аутоантитела провоцируют клеточно-опосредованный аутоиммунитет.

У больных с АПС-1 при иммунологическом исследовании сывороток определяются аутоантитела к 3 ферментам надпочечникового стероидогенеза — 20,22-десмолазе, 17а-гидроксилазе, 21-гидроксилазе [40, 83]. Однако результаты исследований, полученные разными авторами, достаточно противоречивы (табл. 4).

В работах О. Winqvist и соавт. [90, 91] показано, что все исследуемые сыворотки больных с АПС-1 подавляли ферментативную активность

Содержание (в %) различных классов Т-лимфоцитов у 4 пациентов с АПС-1 [57]

Обнаружение аутоантител к различным ферментам надпочечникового стероидогенеза при АПС-1 (по данным разных авторов)

О. Winqvist и соавт. [90, 91]

Р. Peterson и соавт. [61]

Примечание. + обнаружены, — не обнаружены.

При изучении возможности перекрестной реактивности антител к 3 ферментам стероидогенеза идентифицировано 4 аутоантигенных эпитопа 17а-гидроксилазы [58]: ER1 (АК 122-148), ER2 (АК 280-304), ER3 (АК 396-432), ER4 (АК 466-508), которые сравнили с соответствующими аутоантигенными эпитопами 21-гидроксилазы, 20,22-десмолазы. Результаты показали, что аминокислотные последовательности ER3 и ER4 эпитопов 17а-гидроксилазы частично совпадают с аминокислотными последовательностями ER3 и ER4 эпитопов 21-гидроксилазы. Однако не обнаружено соответствия аминокислотных последовательностей в указанных эпитопах ферментов 17а-гид- роксилазы и 20,22-десмолазы. Была высказана мысль о том, что действие аутоантител к 17а-гид- роксилазе и 21-гидроксилазе может быть частично результатом перекрестной реактивности.

При АПС-1 обнаруживаются также аутоантитела к аутоантигенам панкреатических р-клеток, таким как глутаматациддекарбоксилаза (GAD — фермент, катализирующий синтез у-аминобутира- та из глутамата) [12, 81, 85] и ароматическая L-аминоациддекарбоксилаза (AADC — фермент, катализирующий декарбоксилирование L-5-гид- рокситриптофана в серотонин и Ь-3,4-дигидрок- сифенилаланина в допамин) [8, 65]. Аутоантитела к GAD встречаются как при АПС-1 [12, 65, 85], так и при ИЗСД [8], в то время как аутоантитела к AADC встречаются только при АПС-1. В исследовании [37], где изучали большую группу больных с АПС-1 и ИЗСД, показано, что аутоантитела к AADC выявлены у 35 (51%) из 69 человек, страдающих АПС-1, и не обнаружены ни у одного из 138 больных ИЗСД, а также в контрольной группе.

Помимо панкреатических р-клеток, фермент AADC представлен в моноаминергических нейронах периферической и центральной нервной систем, печени, почках, коже, энтерохромаффинных клетках кишечника [54, 63]. Наличие этого фермента в печени, энтерохромаффинных клетках кишечника, коже, вероятно, может объяснить ХАГ, синдром мальабсорбции, витилиго, наблюдаемые у больных с АПС-1. Так, в исследовании [37] показано, что наиболее часто аутоантитела к AADC встречаются у больных с АПС-1, имеющих ХАГ (у 11 из 12; или в 92%), в отличие от больных с АПС-1, не имеющих ХАГ (у 24 из 57; или в 42%). Среди больных с АПС-1 аутоантитела к AADC были найдены у 12 (80%) из 15 пациентов с витилиго и у 23 (43%) из 54 пациентов без витилиго. У 5 из 9 больных, страдающих АПС-1 и имеющих ИЗСД, обнаружены аутоантитела к AADC и GAD, у 2 — аутоантитела только к GAD.

Таким образом, был сделан вывод о том, что аутоиммунная агрессия против AADC, вероятно, имеет значение в патогенезе ХАГ и витилиго у больных с АПС-1. Несмотря на то что большинство пациентов с АПС-1 имели аутоантитела к AADC без выраженных клинических проявлений ХАГ и витилиго, аутоиммунная реактивность против гепатоцитов и меланоцитов может протекать субклинически. Это предположение основывается на аналогии с исследованием [81], в котором показано, что у пациентов с АПС-1 без ИЗСД, но с аутоантителами к GAD, имелись сниженные уровни С-пептида и инсулинового ответа, указывающие на субклиническую аутоиммунную реактивность против р-клеток. Наличие аутоантител к AADC незначительно коррелировало с наличием ИЗСД у больных с АПС-1, однако возможность включения аутоиммунной реактивности против AADC в патогенезе ИЗСД при АПС-1 полностью не может быть исключена, поскольку только 9 из 69 пациентов с АПС-1 имели ИЗСД.

Недавно был охарактеризован паратиреоидный аутоантиген у больных с АПС-1. В исследовании [36] показано, что 3 из 9 сывороток пациентов с АПС-1 иммунопреципитировали паратиреоидный протеин, тогда как реактивность сывороток больных с 1-ХНН (л =110), ИЗСД (и = 10) и сывороток здоровых доноров (и = 110) не обнаружена. Функция нового паратиреоидного аутоантигена неизвестна, хотя возможно его участие в метаболизме кальция или витамина D.

При иммунологическом исследовании крови больных с АПС-1 с помощью методов иммунопреципитации и иммуноблоттинга [59] обнаружены антитела к 4 протеинам Candida albicans: енолазе, термолабильному протеину-90, пируватки- назе и этилдегидрогеназе. Анализ сывороток 44 человек, страдающих АПС-1, в реакции иммунопреципитации показал, что выраженная реактивность наблюдалась в случае с енолазой (80%), но также она была обнаружена в случаях с термолабильным протеином-90 (67%), пируваткиназой (62,5%) и этилдегидрогеназой (64%). В целом у 95,5% пациентов с АПС-1 определялись антитела по крайней мере к одному из этих протеинов. Методом иммуноблоттинга показано, что 84% сывороток реагируют с енолазой и 44% — с термолабильным протеином-90. Был сделан вывод о том, что 4 кандидозных протеина могут быть использованы как точные маркеры кандидоза у больных с АПС-1, а использование реакции иммунопреципитации полезно для быстрого анализа большого количества сывороток.

Известно, что АПС-1 сочетается с селективной Т-клеточной недостаточностью [7], приводящей к хронической кандидозной инфекции и невозможности реагировать на кандидозные антигены [46]. Однако пациенты с АПС-1, имеющие хронический слизисто-кожный кандидоз, редко страдают от распространенного кандидоза. Имеются работы, в которых сообщается о защитной роли антител к термолабильному протеину-90, которые препятствуют системному распространению кандидоза [48]. Возможно, подобную защитную роль у этих пациентов выполняют и антитела к енолазе, пируваткиназе, этилдегидрогеназе.

Поскольку кандидоз, часто начинающийся в первые годы жизни, обычно предшествует 1-ХНН, то в исследовании Р. Peterson и соавт. [59] изучалась возможность формирования основы для молекулярной мимикрии между стероидными ферментами человека и Candida albicans, приводящей к 1-ХНН. Candida albicans имеет единственный фермент цитохрома Р-450 — ланостерол- 14ос-деметилаза. Несмотря на то что обследовали пациентов с высоким титром антител к ферментам стероидогенеза человека, ни один из иммунопозитивных клонов не содержал копию кандидозного фермента. Такая недостаточная гуморальная реактивность к кандидозному ферменту цитохрома Р-450 позволяет предположить, что 1-ХНН не является результатом молекулярной мимикрии между кандидозными и стероидными ферментами человека, а скорее, имеет значение генетический дефект, вызывающий повреждение специфической Т-клеточной функции.

У больных с АПС-1, страдающих ХАГ, недавно были описаны печеночные аутоантигены — цитохром Р-450 1А2 и цитохром Р-450 2А6 [20]. В одной из работ, где были исследованы сыворотки 12 больных с АПС-1, страдающих ХАГ, в 4 случаях обнаружена иммунологическая реактивность к цитохрому Р-450 1А2 и в 9 — к цитохрому Р-450 2А6. Ни в одной из исследуемых сывороток пациентов с изолированным аутоиммунным гепатитом не обнаружено иммунологической реактивности к цитохромам Р-450 1А2 и Р-450 2А6 [20]. Таким образом, высказано предположение, что цитохромы Р-450 1А2 и Р-450 2А6 могут быть специфическими печеночными маркерами АПС-1.

Недавно в 2 семьях описан новый синдром [21], характеризующийся сочетанием слизисто- кожного кандидоза и первичного гипотиреоза, который в отличие от АПС-1 передается по аутосомно-доминантному типу наследования. У больных, страдающих данным синдромом, не обнаружено антител к тиреоидным антигенам. Патогенез гипотиреоза в данном случае неясен. В рамках данного синдрома не выявлено других эндокри- нопатий. При дальнейшем наблюдении обнаружен низкий уровень ферритина в сыворотках крови у 6 из 7 больных, что, возможно, связано с нарушением кишечной абсорбции. С целью своевременного выявления данного синдрома, несмотря на относительную редкость тиреопатий при АПС-1, необходимо длительное регулярное наблюдение за функцией щитовидной железы у всех больных со слизисто-кожным кандидозом.

Знание закономерностей развития АПС имеет большое практическое значение, поскольку позволяет целенаправленно проводить обследование лиц, имеющих заболевание, которое может быть частью АПС. Всех больных с 1-ХНН необходимо периодически обследовать на предмет развития у них АИТ и/или первичного гипотиреоза. Нужно также регулярно проводить обследование детей, страдающих изолированным идиопатическим гипопаратиреозом, особенно в сочетании с кандидозом, с целью своевременного выявления надпочечниковой недостаточности. Кроме того, родственникам больных с АПС-2, а также братьям и сестрам больных с АПС-1, необходимо раз в несколько лет проходить осмотры у эндокринолога, а при необходимости определять уровни ТТГ, антител к тиреоглобулину и пероксидазе тиреоцитов, уровень гликемии натощак, ионизированного кальция, экскреции свободного кортизола с мочой, плазменного уровня витамина В₁₂. Принципы диагностики АПС соответствуют таковым для отдельных составляющих их заболеваний.

Лечение АПС заключается в заместительной терапии недостаточности пораженных эндокринных желез. Следует иметь в виду, что при сочетании гипотиреоза и 1-ХНН резкое увеличение дозы L-тироксина может спровоцировать декомпенсацию последней. На практике часто приходится останавливаться на дозах, не достигающих полной заместительной. Проводя заместительную терапию при сочетании гипопаратиреоза и 1-ХНН, следует иметь в виду, что в норме кортизол и витамин D оказывают прямо противоположное влияние на кишечную абсорбцию кальция. Таким образом, при дефиците кортизола имеется повышенный риск передозировки препаратами витамина D. С другой стороны, назначение больших доз кортикостероидов даже при декомпенсации 1-ХНН, сочетающейся с гипопаратиреозом, может спровоцировать выраженную гипокальциемию. Однако эти положения носят теоретический характер. Особенности сочетанной заместительной терапии недостаточности нескольких эндокринных желез требуют дальнейшей разработки.

Источник