Полиангиит микроскопический что это
Васкулит
Статья проверена врачом дерматовенерологом Ломоносовым М.К., носит общий информационный характер, не заменяет консультацию специалиста.
Для рекомендаций по диагностике и лечению необходима консультация врача.
О развитии заболевания
Развивается васкулит на фоне нарушений иммунных механизмов. Точные причины болезни не установлены. В соответствии с основной гипотезой природа заболевания связана с различными факторами:
Данные факторы способствуют выработке иммунных комплексов, которые являются патогенными. При нормальных процессах в организме некоторые антитела уничтожают возбудителей заболеваний. Но при иммунных нарушениях происходит атака клеток организма. Это сопровождается фиксацией иммунных комплексов на стенках сосудистых структур, что приводит к их повреждению и развитию воспалительного процесса.
Причины
Точная причина васкулита до сих пор не выяснена, однако, большинство ученых склоняется к мультиэтиологической теории развития патологии. Ведущими факторами, провоцирующими развитие болезни, считаются:
Упомянутые причины провоцируют сбой в работе иммунной системы, которая начинает продуцировать патогенные иммунные комплексы (IgA), поражающие внутреннюю оболочку мелких сосудов и способствующие развитию её воспаления, микротромбозов.
Также спровоцировать развитие васкулита могут стресс, переохлаждение, травмы, длительное нахождение под солнцем и другие факторы. Играет роль наследственная предрасположенность.
Виды и классификация васкулита
Васкулиты – это большая группа заболеваний, которые классифицируются по этиологии и причинам развития, а также по области поражения сосудистых структур:
По этиологии васкулит бывает первичным и вторичным. В первом случае речь идет о воспалении стенок сосудистых структур в качестве самостоятельного заболевания. Причиной является наследственная предрасположенность. Вторичные васкулиты развиваются на фоне других болезней (онкология, сифилис, гепатит В и С).
Симптомы и формы васкулита
Геморрагический васкулит
Поражает артериолы, венулы и капилляры. Характеризуется иммунными депозитами IgA. Сопровождается нарушениями со стороны мелких сосудов в области кишечника, кожного покрова и почек. Сочетается с артритом и артралгиями.
Кожный
Ангиит кожного покрова представлен дерматозом, в патоморфологической и клинической картине которого выступает неспецифический воспалительный процесс сосудистых стенок сосудов различного калибра.
Аллергический васкулит
Связан с атопическими состояниями, крапивницей и синдромом Чурга-Штрауса. Характеризуется наличием повышенных уровней IgE в сыворотке и тканях. В васкулитической фазе характеризуется ангиоцентрической инфильтрацией сосудов эозинофилами.
Системный васкулит
Около 5% пациентов с кожным васкулитом имеют системную форму заболевания. Характеризуется поражением сосудов малого и среднего калибра, включая гранулематоз и микроскопический полиангиит. Характеризуется воспалением и образованием гранулем, влияющих на артерии малого калибра, артериолы, венулы и капилляры. Наиболее частыми симптомами являются синусовая боль, ринорея или носовые язвы, оталгия или глухота, кашель, одышка, кровохарканье.
Криоглобулинемический васкулит
Повреждение органов вызвано окклюзией сосудов. Данное состояние развивается на фоне различных патологий, в том числе инфекций, аутоиммунных заболеваний и новообразований. Характерные клинические данные: пурпура, артралгия и слабость. Также возникают язвы и ишемические поражения.
Уртикарный васкулит
Кожное заболевание, которое проявляется волдырями и имеет гистологические особенности лейкоцитокластического васкулита. Признаки сохраняются в течение суток и разрешаются сами собой с сохранением остаточных явлений. Частота встречаемости уртикарного васкулита составляет 5-20%. Патогенез болезни опосредован возникновением иммунных комплексов в сосудистых стенках.
Узелковый периартериит
Первичный системный васкулит, при котором существует некротический васкулит артерий малого и среднего калибра с выраженным поражением почек. Является сегментарным и имеет склонность к зонам сосудистой бифуркации. В основном возникает у мужчин среднего возраста.
Болезнь Такаясу (неспецифический аортоартериит)
Хроническое воспаление аорты и ее ветвей. Вызывает закупорку (окклюзию) сосудов. Сопровождается отсутствием пульса на одной или обеих руках. Часто осложняется развитием аневризмы и стеноза аорты.
Гранулематоз Вегенера
Первичный системный васкулит, характеризующийся клинической триадой гранулематозного васкулита, гломерулонефрита и различными степенями васкулита малых сосудов. Обычно присутствуют симптомы верхних дыхательных путей, включая синусит, обструкцию и перфорацию носа, что может привести к деформации. Другие частые симптомы включают средний отит, боль в ухе и снижение слуха.
Синдром Черджа-Стросса
Аллергическое воспалительное поражение средних и мелких сосудов. Протекает с появлением эозинофильных некротизирующих гранулем. Характеризуется вовлечением суставов, нервной системы (периферической и центральной), желудочно-кишечного тракта, сердца, бронхов и легких.
Полиморфный дермальный ангиит
Болезнь Гужеро-Рюитера представлена хроническим дерматозом рецидивирующего типа. Патологический процесс обусловлен неспецифическим воспалением стенок сосудов кожи. Сопровождается появлением узелков, бляшек, пузырьков и волдырей.
Ливедо-ангиит
Патология сосудов подкожной клетчатки и кожного покрова. Развивается на фоне вазомоторных нарушений. Сопровождается появлением пурпурного сетчатого цианотического или пятнистого красно-голубого рисунка. Может выступать в качестве самостоятельного патологического процесса или же быть следствием серьезных заболеваний (инфекционного процесса, аутоиммунных, неврологических или эндокринных нарушений).
Церебральный васкулит
Заболевание вызвано воспалением стенок мозговых сосудов. Характеризуется преимущественно вторичной формой развития. Признаки вариабельные – парезы, энцефалопатия, эпилептические приступы, психические нарушения и обмороки.
Микроскопический васкулит
Форма болезни связана с быстро прогрессирующим заболеванием почек (очаговый сегментарный некротический гломерулонефрит), поражение кожи (>75% пурпура), наличие антител к p-ANCA. Микроскопический васкулит имеет худший прогноз, чем другие формы болезни.
Гигантоклеточный темпоральный артериит
Болезнь Хортона характеризуется поражением височной артерии и экстракраниальных ветвей сонной артерии. Развивается преимущественно у людей после 50 лет в сочетании с ревматической формой полимиалгии.
Классификация васкулита
Крупных артерий
Гигантоклеточный артериит (по старому болезнь Хортона)
Болезнь Хортона характеризуется поражением височной артерии и экстракраниальных ветвей сонной артерии. Развивается у людей после 50 лет в сочетании с ревматической полимиалгией или отдельно.
Болезнь Такаясу (неспецифический аортоартериит)
Хроническое воспаление аорты и ее ветвей, которое приводит к утолщению стенки, что вызывает сужение просвета сосуда вплоть до его окклюзии. Вызывает закупорку (окклюзию) сосудов. Сопровождается отсутствием пульса на одной или обеих руках. Часто осложняется развитием аневризмы и стеноза аорты. Поражает преимущественно молодых людей, по статистике преобладают женщины.
Артерий среднего калибра
Узелковый полиартериит
Не является первичным в 20% случаев. Сопровождается некрозом артерий малого и среднего калибра с выраженным поражением любого органа. Является сегментарным и имеет склонность к зонам сосудистой бифуркации. В основном возникает у мужчин среднего возраста. Ассоциирован чаще всего с гепатитом В или С. Встречается реже, поскольку проводится вакцинация от гепатита В.
Мелких и средних артерий
АНЦА-ассоциированные васкулиты
К АНЦА-ассоциированным васкулитам относится гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Синдром Черджа-Стросс), микроскопический полиангиит, поражение мелких сосудов.
Характеризуется клинической триадой гранулематозного васкулита, гломерулонефрита и различными степенями васкулита малых сосудов. Обычно присутствуют симптомы верхних дыхательных путей, включая синусит, обструкцию и перфорацию носа, что может привести к деформации. Другие частые симптомы включают средний отит, боль в ухе и снижение слуха.
Геморрагический васкулит
Поражает артериолы, венулы и капилляры. Характеризуется иммунными депозитами IgA. Сопровождается нарушениями со стороны мелких сосудов в области кишечника, кожного покрова и почек. Сочетается с артритом и артралгиями.
Около 5% пациентов с кожным васкулитом имеют системную форму заболевания.
Характеризуется поражением сосудов малого и среднего калибра, включая гранулематоз и микроскопический полиангиит. Характеризуется воспалением и образованием гранулем, влияющих на артерии малого калибра, артериолы, венулы и капилляры. Наиболее частыми симптомами являются синусовая боль, ринорея или носовые язвы, оталгия или глухота, кашель, одышка, кровохарканье.
Синдром Чарга-Стросса
Аллергическое воспалительное поражение средних и мелких сосудов. Протекает с появлением эозинофильных некротизирующих гранулем. Характеризуется вовлечением суставов, нервной системы (периферической и центральной), желудочно-кишечного тракта, сердца, бронхов и легких.
Микроскопических сосудов
Микроскопический васкулит (микроскопический полиангиит)
Форма болезни связана с быстро прогрессирующим заболеванием почек (очаговый сегментарный некротический гломерулонефрит), поражение кожи (>75% пурпура), поражение легких, периферической нервной системы, наличие антител к p-ANCA. Микроскопический васкулит имеет худший
прогноз, чем другие формы болезни.
Криоглобулинемический васкулит
Повреждение органов вызвано окклюзией сосудов. Данное состояние развивается на фоне различных патологий, в том числе инфекций, аутоиммунных заболеваний и новообразований. Характерные клинические данные: пурпура, артралгия и слабость. Также возникают язвы и ишемические поражения.
Сочетанная форма заболевания
Церебральный васкулит (васкулит с поражением центральной нервной системы)
Заболевание вызвано воспалением стенок мозговых сосудов различного калибра. Характеризуется преимущественно вторичной формой развития. Признаки вариабельные – парезы, энцефалопатия, эпилептические приступы, психические нарушения и обмороки.
Диагностика васкулита
К какому врачу следует обращаться для диагностики васкулита? Прежде всего нужно записаться на прием к ревматологу. Для уточнения диагноза ревматолог может привлекать других специалистов, в частности, дерматологов и иммунологов.
Врач не может диагностировать васкулит, ориентируясь только на кожные проявления заболевания. Дело в том, что патология может «маскироваться» под другие, поэтому пациенту необходимо выполнить ряд анализов:
Для постановки диагноза геморрагического васкулита необходимо присутствие у пациента двух и более диагностических критериев:
Лечение васкулита
Лечение васкулита у взрослых и детей полностью зависит от формы заболевания и причин, вызвавших его. Ряду пациентов в Клиническом госпитале на Яузе проводится экстракорпоральная гемокоррекция, которая позволяет не только улучшить состояние пациента, но и скорректировать работу иммунной системы.
Терапевтические мероприятия
Лечение васкулита в нашей клинике, в том числе геморрагического, направлено на достижение следующих целей:
Для этого наши специалисты — ревматолог, дерматолог, аллерголог — разрабатывают для каждого пациента индивидуальную схему терапии, которая включает:
Чтобы уменьшить деструктивное влияние циркулирующих иммунных комплексов и усилить эффективность медикаментозной терапии, пациентам с тяжёлыми формами васкулита проводят лечение методами экстракорпоральной гемокоррекции.
Физиотерапевтические методы лечения васкулита
Свою эффективность доказал плазмаферез. Физиотерапевтическая процедура направлена на улучшение работы почек и на предотвращение развития почечной недостаточности. Экстракорпоральные методы очищения крови эффективно вкупе с внутривенным введением иммуноглобулинов.
Максимально значимого терапевтического эффекта удается достичь в том случае, если вредные вещества концентрируются в жидкой составляющей кровотока. Перед процедурой необходимо точное дозирование количества ОЦП (объема циркулирующей плазмы).
Медикаментозное лечение
Лекарственные препараты назначаются индивидуально, в зависимости от особенностей организма пациента и формы заболевания:
В любом случае требуется назначение препаратов, улучшающих кровоток, подавляющих иммунитет и снимающих воспаление. При необходимости пациент направляется к другим специалистам.
Геморрагический васкулит — лечение методами гемокорреекции
ЭГ показана уже в самом начале клинических проявлений. Рано начатое лечение методами гемокоррекции эффективно профилактирует развитие серьезных осложнений и позволяет достигать быстрой и длительной ремиссии заболевания, что благоприятно сказывается на трудоспособности пациента и качестве его жизни.
Преимущества методов ЭГ
Данный способ лечения позволяет:
Для терапии васкулита показаны следующие методы экстракорпоральной гемокоррекции:
Показаниями к ЭГ считаются: наличие поражения сосудов, подтвержденного биопсией, абдоминальный синдром, неэффективность медикаментозной терапии, побочное действие или осложнения при использовании лекарственных средств.
Особенности питания и диета при васкулите
Диету составляет лечащий врач, который дает рекомендации по образу жизни в целом. Такой подход позволяет минимизировать симптоматику болезни.
Профилактика
Для предотвращения развития васкулита и исключения осложнений следует:
Для предотвращения развития вторичной формы васкулита следует избегать длительного стресса и санировать очаги хронической инфекции. Также необходимо исключить перегрев, переохлаждение и длительное воздействие химических веществ.
Последствия и осложнения
Острые осложнения, которые приводят к к летальному исходу от системного васкулита, возникают из-за окклюзии или разрыва сосудов, что чревато отсутствием кровоснабжения или кровотечением соответственно.
Васкулиты крупных сосудов может стать причиной осложнений со стороны:
При васкулитах мелких сосудов легкие и почки могут поражаться диффузно и вызывать острую недостаточность. Характерно поражение периферических нервов из-за отсутствия кровоснабжения, что приводит к нарушению чувствительности и/или отсутствию силы в конечностях, развитие парезов. Кожа также может быть поражена (пурпура, узелки или язвы), в зависимости от типа васкулита.
Хронические осложнения возникают из-за необратимого повреждения, которое васкулит вызывает в органах или тканях на начальном этапе или в различные периоды прогрессирования. Вот почему важно установить диагноз и начать лечение как можно раньше. Эти осложнения ухудшают прогноз заболевания и, прежде всего, качество жизни пациентов. К острым и хроническим осложнениям, вызванным этим заболеванием, следует также добавить побочные эффекты лечения глюкокортикоидами и иммунодепрессантами, используемыми при васкулитах.
Каковы прогнозы на васкулит?
Перспектива трудоспособности и здоровья определяется формой васкулита, возрастом пациента и эффективность проводимого лечения. Другим аспектом, который явно улучшает прогноз общей выживаемости и сохранения конкретных органов, является раннее выявление клинических проявлений и уход за пациентами в специализированных центрах.
Можно ли лечить васкулит дома?
Лечение можно проводить в домашних и стационарных условиях. Обязательная госпитализация необходима детям, беременным женщинам и пациентам с тяжелой формой заболевания. Медикаментозные препараты должен назначать врач.
К кому при подозрении на васкулит обращаться за помощью?
При подозрении на васкулит рекомендуется обратиться к терапевту. Врач общей практики при необходимости направит больного к ревматологу. При кожных васкулитах рекомендуется обратиться к дерматологу. При развитии осложнений необходима помощь сосудистого хирурга.
Цены на услуги Вы можете посмотреть в прайсе или уточнить по телефону, указанному на сайте.
Лечение васкулита
Васкулит (артериит) представляет собой группу заболеваний соединительной ткани, которые вызывают воспаление сосудистой стенки и некроз сосудов. Процесс этот может возникнуть в различных тканях и органах, но, как правило, чаще затрагивает почки, легкие, верхние дыхательные пути, кожа, нервная система, глазное яблоко.
ЛЕЧЕНИЕ ВАСКУЛИТА ДОСТУПНО В ФИЛИАЛАХ:
Считается, что воспаление сосудов инициируется иммунными процессами (связанными с реакцией гиперчувствительности к антигенам). Например, некоторые заболевания, классифицируемые, как системное воспаление мелких сосудов, связаны с наличием антинейтрофильных цитоплазматических антител. Аллергический васкулит провоцируется аллергическими реакциями организма. Церебральный васкулит может возникать, как осложнение инфекционного заболевания, опухолей, так и в результате изолированного поражения сосудов головного мозга.
1. Системный васкулит мелких сосудов (артериол, капилляров и вен)
2. Системный васкулит средних сосудов (висцеральные сосуды, брыжеечная, почечная артерии и т.д.)
3. Системный васкулит крупных сосудов (аорта и крупные ветви)
4. Смешанные васкулиты (синдром Бехчета)
Кроме того, васкулит разделяют на:
Симптомы васкулита
Проявления васкулита зависят от особенностей течения заболевания.
При узелковом периартериите может возникать боль в мышцах, резкие боли в животе, рвота, высокая температура, снижение массы тела. Гранулематоз Вегенера вызывает гнойные и кровянистые выделения из носа, слизистая носа покрывается язвами, может появиться кашель с кровью. Гигантоклеточный артериит сопровождается слабостью, лихорадкой, головными болями, снижением массы тела. Могут возникать язвы на половых органах, стоматит, воспаления глаз (синдром Бехчета)
При васкулитах, поражающих кожу, возникает сыпь на ногах и других частых тела. При нарушении нервной системы нарушается чувствительность.
Лечение заболевания осложняется при сахарном диабете, гипертонии и венозной недостаточности.
Диагностика васкулита
Для диагностики заболевания необходимо обратиться к ревматологу и провести клинический анализ крови, мочи, ангиографию (исследование сосудов), рентген грудной клетки.
Васкулит – лечение
Лечение системного васкулита (СПб) в первую очередь сопровождается иммуносупрессивной (подавляющей) терапией, а также применяются лекарства для улучшения кровотока в сосудах. В случаях тяжёлого течения болезни применяется плазмаферез (метод очистки крови от крупных частиц, таких как иммунные комплексы). Часто лечение васкулита требует консультации нефролога, окулиста, ларинголога, невропатолога, дерматолога и хирурга.
В нашей клинике Вы можете пройти обследование у ревматолога, получить квалифицированную консультацию врачей других направлений и провести диагностику заболеваний с использованием современного оборудования.
Полиангиит микроскопический что это
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Микроскопический полиангиит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения
Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(5): 33-46
Бекетова Т. В. Микроскопический полиангиит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения. Терапевтический архив. 2015;87(5):33-46.
Beketova T V. Microscopic polyangiitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies: Clinical features. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(5):33-46.
https://doi.org/10.17116/terarkh201587533-46
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Цель исследования. Изучение клинических особенностей ранней и развернутой стадии микроскопического полиангиита (МПА), исходов заболевания на основании многолетнего опыта наблюдения в практике ревматолога. Материалы и методы. У 70 больных МПА с доказанной гиперпродукцией антинейтрофильных цитоплазматических антител (у 55% антитела к протеиназе-3 — аПР-3, у 45% антитела к миелопероксидазе — аМПО) и длительностью наблюдения более 1 года подробно изучены клинические особенности ранней и развернутой стадии МПА, проанализирован преморбидный фон, возможные провоцирующие факторы. Результаты. Получены свидетельства нозологического единства двух иммунологических вариантов МПА, ассоциированного с аПР-3 или аМПО. Продемонстрировано, что МПА представляет собой агрессивное, полисиндромное, склонное к рецидивам (52%) заболевание, типичным проявлением которого является гломерулонефрит (94%), в каждом четвертом случае быстропрогрессирующего течения, сопровождающийся геморрагическим альвеолитом (69%) и поражением других органов. Отмечена частая заинтересованность ЛОР-органов и легких на ранней стадии МПА, что наблюдалось в преморбидном периоде у 61% больных, и становилось первым проявлением МПА у 63% в сочетании с повышением температуры тела (64%), артралгиями или артритом (41%). Поражение респираторного тракта при МПА может протекать бессимптомно. МПА—аПР-3 манифестирует более агрессивно и в течение первых 2 лет характеризуется более неблагоприятным, чем при МПА—аМПО, прогнозом (выживаемость 82 и 94%; р=0,04). Со временем различия нивелируются, рецидивы у больных с аПР-3 и аМПО развиваются одинаково часто и протекают с аналогичной клинической картиной, к 3-му году сходятся кривые выживаемости. МПА—аМПО отличают наиболее высокая частота поражения легких в манифестную фазу болезни (61%) и склонность к формированию в исходе геморрагического альвеолита диффузного интерстициального (22%) или ограниченного фиброза легких. Заключение. Полученные результаты подчеркивают важность ранней диагностики МПА и раннего (до развития тяжелого поражения органов и систем) назначения активного продолжительного лечения с применением всего современного арсенала лекарственных препаратов. Уточнение закономерностей развития МПА может представлять ценность для совершенствования диагностики заболевания и дальнейшей разработки оптимальной тактики лечения.
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела
БПГ.— быстропрогрессирующий гломерулонефрит
ВДП — верхние дыхательные пути
ГПА — гранулематоз с полиангиитом Вегенера
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИКА — индекс клинической активности
ИФА — иммуноферментный метод
ИФЛ — интерстициальный фиброз легких
КТ — компьютерная томография
ММФ — микофенолата мофетил
МПА — микроскопический полиангиит
МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография
РА — ревматоидный артрит
РТ — респираторный тракт
РФ — ревматоидный фактор
СВ — системные васкулиты
СО — слизистая оболочка
УП — узелковый полиартериит
ЦНС — центральная нервная система
ЭГПА — эозинофильный гранулематоз с полиангиитом Черджа—Строс
Микроскопический полиангиит (МПА) относится к группе системных васкулитов (СВ), ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), характеризуется упорным, прогрессирующим течением и считается фатальной патологией, контролировать течение которой чрезвычайно сложно [1]. В последние годы наметилось улучшение прогноза МПА, что связанно с расширением возможностей диагностики, позволяющей начать активную терапию на ранней стадии болезни, широким внедрением циклофосфана (ЦФ) и разработкой нового класса препаратов, способных эффективно контролировать заболевание путем истощения (и/или модуляции функции) В-клеток, которые совершили настоящую революцию в лечении АНЦА СВ.
Вместе с тем ранняя диагностика МПА по-прежнему представляет трудности для врачей различных специальностей, что в первую очередь связано с поражением многих органов, разнообразием клинических вариантов течения и дополнительно осложняется отсутствием до настоящего времени классификационных критериев МПА. В то время как для узелкового полиартериита (УП) и двух других нозологических форм АНЦА СВ (гранулематоза с полиангиитом Вегенера — ГПА и эозинофильного гранулематоза с полиангиитом Черджа—Строс — ЭГПА) диагностические рамки очерчены соответствующими классификационными критериями [2—4] диагностическим ориентиром МПА остается принятое международными экспертами определение [1], характеризующее заболевание как некротизирующий АНЦА СВ в отсутствие (или с небольшим количеством) иммунных депозитов, преимущественно затрагивающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы с возможным поражением артерий мелкого и среднего калибра) и не сопровождающийся гранулематозным воспалением. Подчеркивается, что МПА свойственны развитие некротизирующего гломерулонефрита (ГН) и частое присоединение геморрагического альвеолита.
Некротизирующий васкулит мелких сосудов при МПА патогенетически связан с АНЦА, при этом могут образовываться антитела с различной эпитопной специфичностью, прежде всего к протеиназе-3 (ПР-3) и миелопероксидазе (МПО). Клиническое значение наличия различных антител изучено недостаточно, имеющиеся сведения противоречивы [5, 6].
Гиперпродукция АНЦА — важное дифференциальное отличие МПА от УП, при котором некротизирующий артериит с поражением артерий среднего и мелкого калибра, по мнению экспертов, иногда клинически и патологически мало отличим от АНЦА СВ [7]. Между отдельными нозологическими формами АНЦА СВ также не всегда очевидны различия, прежде всего в манифестный период болезни. Так, появление клинических эквивалентов гранулематозного воспаления в респираторных органах при ГПА может быть отсрочено [8], а у больных ЭГПА эозинофилия в циркулирующей крови иногда не определяется, несмотря на выраженную тканевую эозинофилию.
Дополнительным затруднением является отсутствие в повсеместно используемой классификации МКБ-10 понятия МПА и термина АНЦА С.В. Вместе с тем в 2013 г. МПА включен в перечень заболеваний, при которых в России разрешено применение химерных моноклональных антител к антигену CD20 + В-лимфоцитов (ритуксимаб) и тем самым официально закреплена нозологическая самостоятельность МПА.
Таким образом, изучение особенностей клинических проявлений МПА имеет большое значение для совершенствования диагностики заболевания и выработки оптимальной тактики лечения. В свою очередь улучшение прогноза и повышение качества жизни пациентов непосредственно связаны с ранней диагностикой и ранним (до развития необратимого поражения органов) началом активной терапии с использованием всего современного арсенала средств.
Цель исследования — изучение клинических особенностей ранней и развернутой стадии МПА, исходов заболевания на основании многолетнего опыта наблюдения в практике ревматолога.
Среди случаев АНЦА СВ с доказанной гиперпродукцией АНЦА и длительностью заболевания более 1 года у 70 больных диагностирован МПА. Пациенты наблюдались в НИИР им. В.А. Насоновой и клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Продолжительность наблюдения в среднем составила 28 мес (12—240 мес).
Во всех случаях рассмотрено соответствие клинической картины заболевания классификационным критериям ГПА и ЭГПА [2, 3], критериям IgA васкулита Шенлейна—Геноха [9], «тройным» и суррогатным критериям васкулита и гранулематоза [10, 11]. Исключены У.П., криоглобулинемический васкулит [1], системная красная волчанка [12], отвергнута вторичная природа заболевания, включая злокачественные новообразования, гематологические болезни, инфекции (в том числе вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция, туберкулез, подострый бактериальный эндокардит).
Диагноз МПА обосновывали соответствием общепринятому определению МПА [1], наличием одного и более суррогатного критерия васкулита (гематурия или гематурия в сочетании с протеинурией, гистологическая картина фокального сегментарного малоиммунного ГН с полулуниями, кожный васкулит, эписклерит, множественный мононеврит) и/или «тройного» критерия васкулита (креатинин сыворотки крови >125 мкмоль/ л, гематурия или протеинурия, альвеолярное кровотечение) и отсутствием периферической эозинофилии >10% (или >1,5·10 9 /л), бронхиальной астмы, суррогатных критериев гранулематоза (стойких инфильтратов и узлов в легких с участками деструкции и образованием полостей, стенозирующего эндобронхита, подскладочной гранулемы гортани, язвенно-некротического ринита с формированием перфорации носовой перегородки, деструктивного синусита или пансинусита с полиповидным утолщением слизистой оболочки (СО) околоносовых пазух, длительно текущего мастоидита, псевдотумора глазницы) [11].
Морфологическое исследование выполнено у 26 (37%) из 70 больных: у 11 биопсия почки, у 4 биопсия СО верхних дыхательных путей (ВДП), у 3 кожи, у 1 легкого, у 1 СО трахеи, у 1 печени, у 4 аутопсия. Во всех случаях отсутствовали признаки гранулематозной воспалительной реакции, обнаруженные изменения не противоречили диагнозу МПА.
У всех пациентов в сыворотке крови обнаружены АНЦА, которые определяли методом непрямой иммунофлюоресценции и/или иммуноферментным методом (ИФА). При исследовании у 52 пациентов эпитопной специфичности АНЦА с помощью ИФА у 28 выявлены аПР-3, у 23 — аМПО, в 1 случае — одновременно аПР-3 и аМПО.
Изучая анамнез, проанализировали состояние больных более чем за 6 мес до дебюта МПА, а также обстоятельства, непосредственно предшествовавшие появлению симптомов МПА и способные провоцировать его развитие. Исследуя особенности клинического течения МПА, сопоставляли симптомы в 1-й месяц заболевания, клинические проявления, развившиеся в течение 1-го года и в более отдаленные сроки болезни.
Тяжесть клинических проявлений заболевания оценивали с использованием Бирмингемского индекса клинической активности (ИКА) [13]. Учитывали симптомы, обусловленные васкулитом, которые имелись при осмотре и развились или прогрессировали в течение последнего месяца. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) диагностировали при снижении скорости клубочковой фильтрации более чем на 50% в течение 3 мес. Легочное кровотечение верифицировали при сочетании кровохарканья с повышением диффузионной способности легких для окиси углерода (DL CO ). Для диагностики патологии легких и околоносовых пазух использовали мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ).
Все пациенты получали патогенетическое лечение, на индукционном этапе включавшее назначение цитостатиков и глюкокортикостероидов (ГКС). У 64 (91%) из 70 больных применяли ЦФ, 3 пациентам в качестве первого препарата назначили азатиоприн (АЗ), 2 — метотрексат, 1 — лефлуномид, 1 — хлорбутин с последующим добавлением ЦФ. У 2 больных использовали монотерапию АЗ, у 2 — монотерапию микофенолата мофетилом (ММФ); 14 (20%) пациентам проводили лечение ритуксимабом.
В исследованной когорте 70 больных МПА соотношение мужчин и женщин составило 1:1,5 с существенным преобладанием женщин в группе МПА с аМПО (м:ж 1:6,7). Средний возраст начала заболевания достигал 48 лет (14—77 лет) и был достоверно старше в группе МПА—аМПО (59 лет), чем МПА—аПР-3 (41 год). Спектр клинических проявлений МПА на протяжении всего периода наблюдения приведен в табл. 1 и на рис. 1. Сравнение групп МПА—аПР-3 и МПА—аМПО представлено в табл. 2.
Таблица 1. Частота клинических проявлений МПА на протяжении всего периода наблюдения 70 обследованных больных Примечание. АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертония; КТ — компьютерная томография; АсАТ — аспартатаминотрансфераза, АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЦНС — центральная нервная система.
Таблица 2. Характеристика МПА с различной эпитопной специфичностью АНЦА Примечание. * — р
Рис. 1. Основные проявления МПА. б — геморрагический альвеолит: интерстициальное поражение легочной паренхимы и фокусы инфильтрации в правом легком по данным МСКТ; в — интерстициальный фиброз легких в исходе геморрагического альвеолита при МПА—аМПО: стадия формирования «сотового легкого» по данным МСКТ; г — риносинусит: картина МСКТ утолщения СО носовых раковин, пристеночного утолщения СО гайморовых пазух.
Провоцирующие факторы и преморбидный фон. Возможные провоцирующие факторы развития МПА и преморбидный фон проанализированы у 59 пациентов, провоцирующие факторы отмечены у 24 (41%). В 10 случаях они связаны с патологией ВДП (острые респираторные инфекции у 9, ангина у 1, реакция на вдыхание краски у 1). У 11 пациентов началу заболевания предшествовало переохлаждение, у 3 — роды или аборты, у 1 — вакцинация противокоревой вакциной.
Более чем за 6 мес до дебюта МПА у 21 (36%) больного преморбидный фон отяготился патологией органов респираторного тракта — РТ (у 9 хронический ринит и/или синусит, у 3 хронический отит, у 2 хронический тонзиллит, у 5 острая пневмония, у 3 хронический бронхит, у 1 бронхоэктатическая болезнь).
Хронические заболевания почек имелись в анамнезе у 9 больных: у 5 мочекаменная болезнь, у 2 нефропатия беременных, в 2 случаях диагностирован острый ГН (у 1 после переохлаждения за 7 лет до дебюта МПА, у 1 на фоне сепсиса за 9 лет).
Преморбидное поражение суставов отмечено у 9 (13%) пациентов, медиана 18 мес (от 3 мес до 11 лет). Ревматоидный фактор (РФ) имелся у 2 больных: у 1 с утренней скованностью и неэрозивным поражением суставов кисти за 16 мес до манифестации МПА. Еще у одной пациентки полиартрит развился за 11 лет до поражения органов дыхания и почек, сопровождался гиперпродукцией АЦЦП и минимальными эрозивными изменениями в суставах. По поводу диагностированного ревматоидного артрита (РА) проводилось лечение лефлуномидом. В остальных случаях серонегативный неэрозивный артрит протекал с преимущественным поражением мелких суставов кисти у 3 пациентов, коленных и голеностопных суставов у 2, в виде нестойкого полиартрита у 2. В одном случае артрит спровоцирован вакцинацией против вируса гепатита В.
Различные кожные высыпания встречались в анамнезе у 4 больных (лекарственный дерматит, рецидивирующие эритематозные высыпания, витилиго, псориаз). Среди других заболеваний в анамнезе отмечены у 1 пациентки рак шейки матки (за 4 года), у 2 ревматический митральный порок сердца (за 9 лет и 19 лет), у 2 острое нарушение мозгового кровообращения (за 6 лет и 2 года), у 1 острый инфаркт миокарда (за 5 лет), у 1 сепсис (за 9 лет), у 1 язвенная болезнь желудка (за 30 лет), у 1 струмэктомия (за 12 лет). Два пациента длительно страдали сахарным диабетом, 1 ожирением III степени, 4 варикозной болезнью нижних конечностей.
В общей сложности острое или хроническое воспалительное респираторное заболевание предшествовало появлению признаков МПА у 36 (61%) больных, при наличии аПР-3 чаще, чем аМПО (16 и 7 пациентов соответственно). В 13% случаях в анамнезе имелся артрит.
Проявления МПА в 1-й месяц болезни. Первыми симптомами заболевания наиболее часто становились повышение температуры тела до фебрильной (44%) или субфебрильной (20%), артрит преимущественно крупных суставов (27%) или артралгии (14%) и поражение ЛОР-органов (33%) с симптомами риносинусита (27%), отита (16%), кровянистыми выделениями или кровянистыми корками в носу (11%), болью в горле (7%). Клинические или рентгенологические признаки поражения легких в 1-й месяц МПА диагностированы у 43%, в том числе кровохарканье наблюдалось у 27%. Поражение кожи (26%), как правило, характеризовалось геморрагическими высыпаниями. Признаки нефрита в 1-й месяц заболевания имелись у 26%, в том числе гематурия определялась в 15% случаев. Редко МПА манифестировал миалгиями (10%), поражением, глаз (7%) или периферической нервной системы (1%).
Медиана ИКА в 1-й месяц болезни составила 6 (1—19) баллов и была выше у больных МПА—аПР-3 (8 баллов, 1—19), чем при МПА—аМПО (5 баллов, 1—18).
Как представлено на рис. 2, 3, в дебюте заболевания у пациентов с аПР-3 чаще, чем с аМПО, наблюдалось вовлечение суставов (46 и 17% соответственно; p 0,05) и лихорадка (66 и 39%; p>0,05). В то же время МПА—аМПО чаще, чем МПА—аПР-3, манифестировал поражением легких (61 и 21% соответственно; p 
Рис. 2. Частота клинических проявлений МПА—аПР-3 в манифестную и развернутую стадии заболевания (n=28) и при последующих рецидивах (n=11).
Рис. 3. Частота клинических проявлений МПА—аМПО в манифестную и развернутую стадии заболевания (n=23) и при последующих рецидивах (n=8).
Таким образом, дебют МПА в первую очередь характеризовался симптомами поражения органов РТ (63%) в сочетании с повышением температуры тела (64%), артралгиями или артритом (41%), и более агрессивно начинался при МПА—аПР-3; в то же время МПА—аМПО чаще манифестировал поражением легких (61%).
Клинические проявления МПА в развернутую фазу болезни. У 60% больных период от появления первых признаков МПА до развернутой стадии с максимально выраженными клиническими проявлениями составил менее 2 мес, у 11% превышал 6 мес, в среднем составлял 1 мес (медиана) как при МПА—аПР-3, так и МПА—аМПО.
При расчете ИКА число пораженных органов и систем при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО оказалось сходным (медиана 5—4,5). Медиана ИКА 1-го года болезни достигала 19 (1—40) баллов и была несколько выше у больных МПА—аПР-3 (19 баллов, 11—29), чем при МПА—аМПО (17 баллов, 2—29).
Лихорадка сопровождала системные проявления МПА у 61 (87%) из 70 пациентов, одинаково часто при аПР3 и аМПО. У 45 (64%) больных отмечалось поражение суставов, чаще крупных (голеностопных, коленных, плечевых). Миалгии бедер или голеней и изолированные артралгии чаще наблюдались при МПА—аПР-3 (21 и 36% соответственно), чем при МПА—аМПО (4 и 9%), но частота развития артрита, как правило неэрозивного, в 2 группах оказалась одинаковой (32—35%).
Типичным проявлением МПА являлся ГН, в течение 1-го года диагностированный у 59 (84%) пациентов, и в каждом четвертом случае характеризовавшийся быстро прогрессирующим течением. При морфологическом исследовании почки у 15 пациентов иммунные депозиты не обнаруживали, клеточные и/или фиброзные «полулуния» в клубочках (см. рис. 4, а) выявлялись у 10, поздняя стадия ГН со склерозом клубочков — у 2, в остальных 3 случаях изменения характеризовали как очаговый некротизирующий ГН, диффузный пролиферативный ГН и мезангиопролиферативный ГН.
Рис. 4. Зоны активации головного мозга по данным функциональной магнитно-резонансной томографии в ответ на зрительные стимулы сексуального характера [5]: правая субинсулярная (включая claustrum, левое хвостатое ядро и скорлупу), правая средняя затылочная и височная извилины, опоясывающие извилины билатерально, и правые сенсомоторные и премоторные зоны, а также гипоталамус (справа). Шкала красно-желтого цвета отражает регионы, которые демонстрируют достоверную корреляцию с поведенческими показателями упругости полового члена. Эти цветовые карты были наложены на усредненные T2-взвешенные изображения и стереотаксически нормированной объем мозга. а — реконструкция области SPM99 с изображением проекций активации на правой стороне мозга; б — на аксиальном срезе представлена распространенная активация мозга в правом островке и claustrum, наблюдаемая в данном эксперименте; в — аксиальный срез, иллюстрирующий активацию в левом хвостатом ядре/скорлупе и правой средней височной/средней затылочной извилинах (BA 37/19); г — аксиальный срез, отражающий активацию поясной извилины; д — корональный срез, иллюстрирующий активацию в правом гипоталамусе; р — критерий достоверности различий показателей между исследуемыми, x, y, z —система координат, по которым проводится расчет изменения кровотока для выявления функциональной активности участков головного мозга (cистема координат Talairach и стереотаксических атласов Tournoux использовалась для обозначения х, у и z координат.)
Появление микрогематурии и протеинурии предшествовало нарушению функции почек. В развернутую фазу МПА гематурия имелась у всех 59 пациентов с поражением почек и была массивной (эритроциты сплошь в поле зрения или отмечалась макрогематурия) у 23 (39%), одинаково часто при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО. Протеинурия >1 г или >0,2 г/сут определялась у 36 (61%) больных, но в 26 (72%) случаях не превышала 2 г/сут, нефротический синдром встречался редко (у 3 пациентов).
На протяжении 1-го года у 41 (70%) пациента ГН сопровождался нарушением азотовыделительной функции почек, при этом в 34 (83%) из 41 случая содержание креатинина в сыворотке крови превышало 250 мкмоль/л, а каждому четвертому (24%) пациенту потребовалось лечение гемодиализом. Г.при МПА—аПР-3 быстро прогрессирующее течение приобретало чаще, чем в группе МПА—аМПО (44 и 22% соответственно; p 500 мкмоль/л) оставалась одинаковой при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО (41—38%).
Повышение диастолического АД (100 мм рт.ст. и выше) сопровождало поражение почек у 11 (19%) больных, в том числе АГ 2-й степени (АД 160—179/100—109 мм рт.ст.) диагностирована у 6 пациентов, 3-й степени (АД 180/110 мм рт.ст. и выше) — у 5. Только в одном случае АГ имела злокачественный характер с признаками ретинопатии III степени.
У 48 (69%) из 70 больных диагностировано поражение легких в виде диффузного геморрагического альвеолита, инфильтратов в легочной паренхиме или участков «матового стекла» по данным МСКТ (см. рис. 1, б). У 9 (19%) из 48 пациентов патология легких протекала бессимптомно и выявлялась только благодаря рентгеновскому исследованию. У 4 пациентов при МСКТ определялись необширные участки деструкции в легочной паренхиме. У 30 (63%) из 48 больных с поражением легких наблюдалось кровохарканье, осложнявшееся легочным кровотечением в каждом третьем случае (у 11), фатальным — у 5 пациентов. Поражение паренхимы легких у 9 пациентов сочеталось с экссудативным плевритом, у 5 — с бронхитом, у 2 — с эрозивным трахеитом.
При последующем наблюдении у 5 из 48 пациентов наблюдалось формирование в исходе альвеолита диффузного интерстициального фиброза легких (ИФЛ) с картиной «сотового легкого» при МСКТ (см. рис. 1, в), в 10 случаях выявлен очаговый фиброз легких.
В группе МПА—аМПО чаще, чем при МПА—аПР-3, отмечалось поражение легких (78 и 57% соответственно; p>0,05), кровохарканье (67 и 50%; p>0,05), одышка (44 и 19%; p 0,05).
Поражение ЛОР-органов одинаково часто диагностировали в группе МПА—аПР-3 (68%) и МПА—аМПО (70%). Наиболее часто наблюдались ринит и/или синусит — у 43 (61%) из 70 с образованием кровянистых корок в носу, кровянистыми выделениями или носовыми кровотечениями у каждого второго пациента — у 23 (54%) из 43. При риноскопии определялась картина некротического или субатрофического ринита, при МСКТ — умеренное утолщение СО носовых раковин и/или пристеночное утолщение СО околоносовых пазух, часто гайморовых (см. рис. 1, г), деструкция костей отсутствовала у 16 из 17 больных. При биопсии ВДП или трахеи, выполненной у 5 пациентов, признаки гранулематозного воспаления не определялись. Синусит диагностировали в группе МПА—аМПО чаще, чем у МПА—аПР-3 (44 и 14% соответственно; p 0,05).
В развернутую фазу МПА поражение кожи (см. рис. 4, д) встречалось у 40 (57%) из 70 больных и преимущественно характеризовалось геморрагическими или язвенно-геморрагическими высыпаниями на конечностях у 33 (85%) и 12 (30%) из 40 имелись некротические изменения кожи, у 3 — ливедо, у 2 — панникулит. В группе МПА—аПР-3 поражение кожи встречалось чаще, чем при МПА—аМПО (71 и 44%; p 
Рис. 5. Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) в группах МПА—аПР-3 и МПА—аМПО за 5 лет наблюдения.
Рис. 6. Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) в зависимости от лечения гемодиализом больных МПА за 5 лет наблюдения.
Таким образом, неблагоприятный прогноз при МПА прежде всего ассоциируется с уремией. На протяжении первых 2 лет заболевания выживаемость достоверно ниже при МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО, но в долговременной перспективе наблюдается сближение выживаемости в обеих группах.
Термин «микроскопический узелковый периартериит» впервые использовал в 1923 г. немецкий невропатолог F. Wohlwill [14] при описании двух фатальных случаев заболевания, протекавшего с миалгиями, парезом и ГН, которое морфологически характеризовалось трансмуральным артериитом без образования аневризм и воспалением венозного русла. В 1985 г. британские клиницисты C. Savage и соавт. [15] обосновали нозологическую самостоятельность микроскопического полиангиита, детально изучив его клинические, морфологические и иммунологические признаки на примере 34 больных. Использование термина «полиангиит» вместо «полиартериит» подчеркнуло распространенность сосудистого повреждения, охватывающего сосуды как артериального, так и венозного русла.
Вскоре после открытия в 1985 г. связи между продукцией АНЦА и ГПА [16] установлено, что гиперпродукция AНЦA характерна и для МПА [17—19], при этом эпитопная специфичность АНЦА варьирует в зависимости от варианта АНЦА СВ: при МПА возможно наличие как аПР3, так и аМП, в то время как для ГПА свойственны аПР3 [20].
Последующее подтверждение патогенетического потенциала АНЦА позволило в 1994 г. модифицировать классификацию системных васкулитов и выделить группу AНЦA СВ, в которую вошли 3 нозологические формы: ГПА, МПА и ЭГПА [21]. В России первые описания МПА относятся к 1994 г. [22].
На протяжении последних десятилетий повсеместно наблюдается увеличение распространенности МПА, что, видимо, связано с улучшением его диагностики. По оценкам шведских исследователей [23], заболеваемость МПА составляет 10,1 на 1 млн населения и превышает ГПА (9,8 на 1 млн) и ЭГПА (0,9 на 1 млн), наиболее высокая заболеваемость АНЦА СВ зафиксирована среди пациентов в возрасте 75 лет и старше — 79,1 на 1 млн населения. По данным наиболее крупных исследований МПА, которые представлены в табл. 3 [5, 6, 15, 24—26], средний возраст начала заболевания варьировал в пределах от 50 до 67 лет и был наиболее высоким в группе пациентов МПА—аМПО [5], что также отмечено нами. В сравнении с другими наблюдениями пациенты в нашей когорте МПА моложе (средний возраст 48 лет) с преобладанием гиперпродукции аПР3 (55%).
Таблица 3. Клиническая характеристика МПА по данным различных авторов Примечание. * — клинически значимое поражение ЛОР-органов: кровянистые выделения из носа/кровяные корки и/или средний отит.
МПА представляет собой агрессивное полисиндромное заболевание, которое в большинстве описанных нами случаев за 1—2 мес прогрессировало от начальных симптомов до развернутой стадии с высокой активностью ГН и других клинических проявлений. По данным H. Rodgers и соавт. [25], у 2/3 пациентов длительность продромального периода, проявлявшегося миалгиями и лихорадкой, не превышала 1 мес, а, по данным других авторов, в среднем составляла 3,7—7,1 мес [15, 28].
Мы впервые обратили внимание на существенную заинтересованность РТ в преморбидном периоде и продромальной стадии МПА. Так, острое или хроническое воспалительное респираторное заболевание предшествовало появлению признаков МПА у 61% больных и становилось первым проявлением заболевания у 63% в сочетании с лихорадкой и артралгиями.
При МПА изучению ранней симптоматики поражения РТ уделяют недостаточно внимания в отличие от ЭГПА, при котором широко известна выделенная J. Lanham и соавт. [29] ранняя стадия, включающая аллергический полипозный синусит и бронхиальную астму. Сравнительно высокую частоту разнообразного поражения ЛОР-органов в нашей когорте (см. табл. 3) можно объяснять прицельным вниманием к этой патологии с активным выявлением жалоб и выполнением КТ околоносовых пазух, порой в отсутствие клинических симптомов. Признаки вовлечения ЛОР-органов отмечены у 75%, в том числе клинически значимое поражение в виде кровянистых выделений из носа и/или среднего отита наблюдалось в манифестную стадию МПА у 54% больных, чаще в сочетании с аПР3 (61%). Частота синусита, порой бессимптомного, оказалась невысокой (24%), уступая риниту (69%), в том числе некротическому (37%). При биопсии ВДП или трахеи, выполненной у 5 пациентов, признаки гранулематозного воспаления не определялись, во всех случаях отсутствовали перфорация носовой перегородки, деструктивный синусит или полиповидное утолщение СО околоносовых пазух, что позволяло исключить диагноз ГПА.
У 41% пациентов с первых недель МПА отмечались артралгии, в том числе у 27% артрит. В анамнезе у 9 больных имелся полиартрит (со средней длительностью 3,3±3,7 года), в 2 случаях позитивный по РФ, в том числе у 1 пациентки позитивный по АЦЦП с минимальными эрозивными изменениями в суставах. В 7 случаях в дебюте МПА предполагали РА и назначали лечение сульфасалазином, метотрексатом или лефлуномидом. В ранее описанной нами когорте больных ГПА [30] у 3 из 70 пациентов ГПА в дебюте также ошибочно диагностировали РА. G. Douglas и соавт. [31] описали у 6 пациентов с серопозитивным РА (со средней длительностью 7,9±9,1 года) и эрозивными изменениями в суставах (у 4) развитие ГПА с гиперпродукцией АНЦА (у 4), поражением ВДП (у 5), легких (у 4) и почек (у 2). Известно, что у 1/3 больных МПА может определяться РФ [32].
Эти сведения следует учитывать, обсуждая случаи раннего РА, и проводить подробный клинический анализ для исключения АНЦА С.В. Выявление поражения РТ, в том числе протекающего бессимптомно, наряду с определением АНЦА может стать ключевым аргументом при уточнении диагноза раннего артрита.
Согласно представленным нами результатам и данным других исследователей (см. табл. 3) типичным проявлением МПА является ГН (75—100%), сопровождаемый поражением легких (25—67%), кожи (14—53%), периферической нервной системы (10—58%), ЖКТ (8—56%). К редким проявлениям можно отнести поражение ЦНС и сердца (не более 18%). Интересно, что и при другой форме АНЦА-СВ, ГПА, частота сердечно-сосудистых осложнений не высока, не превышает 14,5% [30, 33].
Поражение легких при МПА может протекать бессимптомно, что мы наблюдали в 19% случаев. Отмечено, что для МПА—аМПО по сравнению с МПА—аПР-3 свойственно более частое поражение легких, особенно в манифестную фазу болезни (61 уппе МПА—аМПО (44 и 22% соответственно; p 500 мкмоль/л) оставалась одинаковой при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО (41—38%).
Повышение диастолического АД (100 мм рт.ст. и выше) сопровождало поражение почек у 11 (19%) больных, в том числе АГ 2-й степени (АД 160—179/100—109 мм рт.ст.) диагностирована у 6 пациентов, 3-й степени (АД 180/110 мм рт.ст. и выше) — у 5. Только в одном случае АГ имела злокачественный характер с признаками ретинопатии III степени.
У 48 (69%) из 70 больных диагностировано поражение легких в виде диффузного геморрагического альвеолита, инфильтратов в легочной паренхиме или участков «матового стекла» по данным МСКТ (см. рис. 1, б). У 9 (19%) из 48 пациентов патология легких протекала бессимптомно и выявлялась только благодаря рентгеновскому исследованию. У 4 пациентов при МСКТ определялись необширные участки деструкции в легочной паренхиме. У 30 (63%) из 48 больных с поражением легких наблюдалось кровохарканье, осложнявшееся легочным кровотечением в каждом третьем случае (у 11), фатальным — у 5 пациентов. Поражение паренхимы легких у 9 пациентов сочеталось с экссудативным плевритом, у 5 — с бронхитом, у 2 — с эрозивным трахеитом.
При последующем наблюдении у 5 из 48 пациентов наблюдалось формирование в исходе альвеолита диффузного интерстициального фиброза легких (ИФЛ) с картиной «сотового легкого» при МСКТ (см. рис. 1, в), в 10 случаях выявлен очаговый фиброз легких.
В группе МПА—аМПО чаще, чем при МПА—аПР-3, отмечалось поражение легких (78 и 57% соответственно; p>0,05), кровохарканье (67 и 50%; p>0,05), одышка (44 и 19%; p 0,05).
Поражение ЛОР-органов одинаково часто диагностировали в группе МПА—аПР-3 (68%) и МПА—аМПО (70%). Наиболее часто наблюдались ринит и/или синусит — у 43 (61%) из 70 с образованием кровянистых корок в носу, кровянистыми выделениями или носовыми кровотечениями у каждого второго пациента — у 23 (54%) из 43. При риноскопии определялась картина некротического или субатрофического ринита, при МСКТ — умеренное утолщение СО носовых раковин и/или пристеночное утолщение СО околоносовых пазух, часто гайморовых (см. рис. 1, г), деструкция костей отсутствовала у 16 из 17 больных. При биопсии ВДП или трахеи, выполненной у 5 пациентов, признаки гранулематозного воспаления не определялись. Синусит диагностировали в группе МПА—аМПО чаще, чем у МПА—аПР-3 (44 и 14% соответственно; p 0,05).
В развернутую фазу МПА поражение кожи (см. рис. 4, д) встречалось у 40 (57%) из 70 больных и преимущественно характеризовалось геморрагическими или язвенно-геморрагическими высыпаниями на конечностях у 33 (85%) и 12 (30%) из 40 имелись некротические изменения кожи, у 3 — ливедо, у 2 — панникулит. В группе МПА—аПР-3 поражение кожи встречалось чаще, чем при МПА—аМПО (71 и 44%; p Рис. 5. Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) в группах МПА—аПР-3 и МПА—аМПО за 5 лет наблюдения.
Рис. 6. Кумулятивная доля выживших (кривые Каплана—Мейера) в зависимости от лечения гемодиализом больных МПА за 5 лет наблюдения.
Таким образом, неблагоприятный прогноз при МПА прежде всего ассоциируется с уремией. На протяжении первых 2 лет заболевания выживаемость достоверно ниже при МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО, но в долговременной перспективе наблюдается сближение выживаемости в обеих группах.
Термин «микроскопический узелковый периартериит» впервые использовал в 1923 г. немецкий невропатолог F. Wohlwill [14] при описании двух фатальных случаев заболевания, протекавшего с миалгиями, парезом и ГН, которое морфологически характеризовалось трансмуральным артериитом без образования аневризм и воспалением венозного русла. В 1985 г. британские клиницисты C. Savage и соавт. [15] обосновали нозологическую самостоятельность микроскопического полиангиита, детально изучив его клинические, морфологические и иммунологические признаки на примере 34 больных. Использование термина «полиангиит» вместо «полиартериит» подчеркнуло распространенность сосудистого повреждения, охватывающего сосуды как артериального, так и венозного русла.
Вскоре после открытия в 1985 г. связи между продукцией АНЦА и ГПА [16] установлено, что гиперпродукция AНЦA характерна и для МПА [17—19], при этом эпитопная специфичность АНЦА варьирует в зависимости от варианта АНЦА СВ: при МПА возможно наличие как аПР3, так и аМП, в то время как для ГПА свойственны аПР3 [20].
Последующее подтверждение патогенетического потенциала АНЦА позволило в 1994 г. модифицировать классификацию системных васкулитов и выделить группу AНЦA СВ, в которую вошли 3 нозологические формы: ГПА, МПА и ЭГПА [21]. В России первые описания МПА относятся к 1994 г. [22].
На протяжении последних десятилетий повсеместно наблюдается увеличение распространенности МПА, что, видимо, связано с улучшением его диагностики. По оценкам шведских исследователей [23], заболеваемость МПА составляет 10,1 на 1 млн населения и превышает ГПА (9,8 на 1 млн) и ЭГПА (0,9 на 1 млн), наиболее высокая заболеваемость АНЦА СВ зафиксирована среди пациентов в возрасте 75 лет и старше — 79,1 на 1 млн населения. По данным наиболее крупных исследований МПА, которые представлены в табл. 3 [5, 6, 15, 24—26], средний возраст начала заболевания варьировал в пределах от 50 до 67 лет и был наиболее высоким в группе пациентов МПА—аМПО [5], что также отмечено нами. В сравнении с другими наблюдениями пациенты в нашей когорте МПА моложе (средний возраст 48 лет) с преобладанием гиперпродукции аПР3 (55%).
Таблица 3. Клиническая характеристика МПА по данным различных авторов Примечание. * — клинически значимое поражение ЛОР-органов: кровянистые выделения из носа/кровяные корки и/или средний отит.
МПА представляет собой агрессивное полисиндромное заболевание, которое в большинстве описанных нами случаев за 1—2 мес прогрессировало от начальных симптомов до развернутой стадии с высокой активностью ГН и других клинических проявлений. По данным H. Rodgers и соавт. [25], у 2/3 пациентов длительность продромального периода, проявлявшегося миалгиями и лихорадкой, не превышала 1 мес, а, по данным других авторов, в среднем составляла 3,7—7,1 мес [15, 28].
Мы впервые обратили внимание на существенную заинтересованность РТ в преморбидном периоде и продромальной стадии МПА. Так, острое или хроническое воспалительное респираторное заболевание предшествовало появлению признаков МПА у 61% больных и становилось первым проявлением заболевания у 63% в сочетании с лихорадкой и артралгиями.
При МПА изучению ранней симптоматики поражения РТ уделяют недостаточно внимания в отличие от ЭГПА, при котором широко известна выделенная J. Lanham и соавт. [29] ранняя стадия, включающая аллергический полипозный синусит и бронхиальную астму. Сравнительно высокую частоту разнообразного поражения ЛОР-органов в нашей когорте (см. табл. 3) можно объяснять прицельным вниманием к этой патологии с активным выявлением жалоб и выполнением КТ околоносовых пазух, порой в отсутствие клинических симптомов. Признаки вовлечения ЛОР-органов отмечены у 75%, в том числе клинически значимое поражение в виде кровянистых выделений из носа и/или среднего отита наблюдалось в манифестную стадию МПА у 54% больных, чаще в сочетании с аПР3 (61%). Частота синусита, порой бессимптомного, оказалась невысокой (24%), уступая риниту (69%), в том числе некротическому (37%). При биопсии ВДП или трахеи, выполненной у 5 пациентов, признаки гранулематозного воспаления не определялись, во всех случаях отсутствовали перфорация носовой перегородки, деструктивный синусит или полиповидное утолщение СО околоносовых пазух, что позволяло исключить диагноз ГПА.
У 41% пациентов с первых недель МПА отмечались артралгии, в том числе у 27% артрит. В анамнезе у 9 больных имелся полиартрит (со средней длительностью 3,3±3,7 года), в 2 случаях позитивный по РФ, в том числе у 1 пациентки позитивный по АЦЦП с минимальными эрозивными изменениями в суставах. В 7 случаях в дебюте МПА предполагали РА и назначали лечение сульфасалазином, метотрексатом или лефлуномидом. В ранее описанной нами когорте больных ГПА [30] у 3 из 70 пациентов ГПА в дебюте также ошибочно диагностировали РА. G. Douglas и соавт. [31] описали у 6 пациентов с серопозитивным РА (со средней длительностью 7,9±9,1 года) и эрозивными изменениями в суставах (у 4) развитие ГПА с гиперпродукцией АНЦА (у 4), поражением ВДП (у 5), легких (у 4) и почек (у 2). Известно, что у 1/3 больных МПА может определяться РФ [32].
Эти сведения следует учитывать, обсуждая случаи раннего РА, и проводить подробный клинический анализ для исключения АНЦА С.В. Выявление поражения РТ, в том числе протекающего бессимптомно, наряду с определением АНЦА может стать ключевым аргументом при уточнении диагноза раннего артрита.
Согласно представленным нами результатам и данным других исследователей (см. табл. 3) типичным проявлением МПА является ГН (75—100%), сопровождаемый поражением легких (25—67%), кожи (14—53%), периферической нервной системы (10—58%), ЖКТ (8—56%). К редким проявлениям можно отнести поражение ЦНС и сердца (не более 18%). Интересно, что и при другой форме АНЦА-СВ, ГПА, частота сердечно-сосудистых осложнений не высока, не превышает 14,5% [30, 33].
Поражение легких при МПА может протекать бессимптомно, что мы наблюдали в 19% случаев. Отмечено, что для МПА—аМПО по сравнению с МПА—аПР-3 свойственно более частое поражение легких, особенно в манифестную фазу болезни (61%). Кровохарканье и легочное кровотечение при альвеолите, ассоциированном с аПР3 или аМПО, развиваются примерно одинаково часто (75— 65%). D. Lauque и соавт. [34], обследовав 29 больных МПА с альвеолярным кровотечением, выявили цитоплазматический тип свечения АНЦА, свойственный аПР3, в 44% случаев.
Нами установлено, что при МПА в исходе альвеолита возможно формирование фиброза легких, в том числе диффузного ИЛФ, который мы диагностировали у 5 пациентов МПА—аМПО. Опубликован ряд ретроспективных исследований легочного фиброза, ассоциированного с АНЦА, которые продемонстрировали, насколько недооценена эта патология в контексте АНЦА СВ [35—40]. При АНЦА СВ отмечена связь развития ИЛФ с пожилым возрастом (70 лет), гиперпродукцией аМПО и неблагоприятным прогнозом. Показано, что фиброз легких может предшествовать другим проявлениям МПА [37]. По-видимому, дифференциальный диагностический поиск во всех случаях фиброза легких должен включать АНЦА СВ.
Интересно, что у больных РА присутствие АНЦА ассоциируется с повышенной вероятностью фиброза легких. Так, по данным G. Cambridge и M. Braun и соавт. [41, 42], фиброз легких диагностирован в 3 из 10 и 5 из 61 случая РА с позитивным результатом АНЦА (преимущественно аМПО) и ни у одного из 87 и 324 негативных по АНЦА больных. Несомненно, вопросы взаимоотношений АНЦА СВ и РА, особенно раннего, нуждаются в углубленном изучении.
Поражение кожи при МПА проявляется прежде всего геморрагическими и язвенно-некротическими высыпаниями, и в 1-й месяц болезни, по нашим данным, встречается не часто (26%), но у каждого второго пациента сопровождает развернутую фазу МПА, реже наблюдается при рецидивах. Поражение периферической нервной системы (33%) характеризуется множественным мононевритом и может присоединяться как в начале болезни, так и период обострения.
Поражение органов ЖКТ мы диагностировали не так часто, как другие авторы [5, 15, 24, 26], абдоминалгии имелись лишь у 6 пациентов. Нами отмечено, что у 9% в активную стадию МПА наблюдается повышение активности АсАТ и/или АлАТ, которое нормализуется после назначения ЦФ и ГКС и может быть отнесено к проявлениям системного васкулита, у 33% пациентов определяется умеренное увеличение размеров печени при ультразвуковом исследовании. L. Guillevin и соавт. [26] также обратили внимание на повышение более чем в 2 раза активности АсАТ и/или АлАТ у 12% больных МПА. Наличие гепатомегалии и повышения активности печеночных трансаминаз у пациентов с несом ненным диагнозом МПА всегда требует дополнительного обследования, но, видимо, не должно становиться основанием для отказа от активного патогенетического лечения.
Ключевой патологией, определяющей прогноз МПА, является поражение почек. Так, по данным L. Guillevin и соавт. [26], смертность больных МПА ассоциируется с протеинурией 1 г/сут (р=0,007) и почечной недостаточностью (р=0,002), предложенные так называемые пять факторов неблагоприятного прогноза для АНЦА СВ [43] включают уровень креатинина более 150 мкмоль/л, возраст старше 65 лет, поражение ЖКТ (кровотечение, перфорация, инфаркт, панкреатит), кардиомиопатию и отсутствие гранулематозного воспаления ЛОР-органов. C. Huang и соавт. [5] установили связь неблагоприятного прогноза с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, дыхательной недостаточностью, пожилым возрастом (старше 70 лет) и высокой активностью МПА (ИКА выше 22 баллов).
По нашим данным, наиболее частыми причинами летальных исходов стали уремия и фатальное легочное кровотечение, выживаемость больных МПА, получавших лечение гемодиализом, ниже, чем в остальной группе (р=0,03), что соответствует результатам ретроспективного исследования Y. Chen и соавт. [44].
Отмечено, что выживаемость за первые 24 мес болезни достоверно ниже в группе МПА—аПР-3, чем МПА—аМПО (р=0,04). Другие авторы [45, 46] также обращали внимание на более тяжелое течение ГН при гиперпродукции аПР3 в отличие от аМПО. По сравнению с МПА—аМПО при МПА—аПР-3, по нашим данным, выше ИКА, чаще отмечались поражение кожи, глаз, артралгии и миалгии, тромбоцитоз, Г.сопровождался более высоким уровнем креатинина в сыворотке крови, чаще приобретая быстропрогрессирующее течение. Все это свидетельствует в пользу большей мобилизации воспалительных реакций при МПА—аПР-3.
J. Ahn и соавт. [27] продемонстрировали, что смертность ассоциируется с ИКА выше 9 баллов в момент диагностики МПА наряду с интерстициальным поражением легких, кардиомиопатией и возрастом старше 60 лет. В нашем наблюдении среди больных, умерших в течение 1-го года, ИКА в развернутую фазу МПА в среднем выше, чем у остальных пациентов, но в 1-й месяц заболевания различия по ИКА отсутствовали, что, несомненно, подчеркивает важность раннего активного лечения этого тяжелого заболевания.
МПА отличает худший прогноз, чем при других формах АНЦА С.В. По данным S. Lane и соавт. [6], несмотря на одинаковую годичную выживаемость при МПА и ГПА (86 и 83%), 5-летняя выживаемость больных MPA (45%) ниже, чем при ГПА или ЭГПА (76 и 68%). По данным оценки, выживаемости АНЦА СВ в Швеции [23], годичная и 5-летняя выживаемость при МПА (80 и 55%) ниже, чем у больных ГПА (95 и 83%; р=0,001). По результатам исследований, опубликованных до 1999 г., выживаемость больных МПА за 1 год не превышала 50—70% [15, 24—26], после 2005 г. наблюдается ее повышение до 74—94% [5, 6, 27], в нашем наблюдении — 88%, что, несомненно, обусловлено улучшением диагностики и совершенствованием методов лечения.
По-прежнему сохраняется проблема высокой склонности МПА к рецидивам. Так, среди пациентов, прослеженных нами на протяжении более 2 лет, рецидивы диагностированы у каждого второго, одинаково часто при МПА—аПР-3 и МПА—аМПО. Степень клинической активности во время рецидива, как правило, бывает ниже, чем в дебюте заболевания. В то же время уровни AНЦA в сыворотке крови в периоды обострений могут превосходить значения, выявленные в дебюте заболевания. Нередко высокая клиническая активность сопровождается небольшим превышением концентрации АНЦА, вместе с тем наблюдаются случаи персистирующей высокой гиперпродукции АНЦА в период полной клинической ремиссии. Хорошо известно [47, 48], что АНЦА, являясь диагностическим маркером АНЦА СВ, не обладают высокой ценностью для мониторирования активности васкулита.
Некоторые различия клинического течения в 2 группах МПА, отмеченные нами в дебюте заболевания, с течением времени нивелируются, и клиническое течение рецидивов в целом становится сходным с аналогичной активностью, в долговременной перспективе наблюдается схождение кривых выживаемости. Таким образом, представленные клинические данные свидетельствуют о нозологическом единстве двух иммунологических вариантов МПА, ассоциированных с аПР-3 или аМПО.
Представленные данные с клинических позиций свидетельствуют о нозологическом единстве двух иммунологических вариантов МПА, ассоциированных с аПР-3 или аМПО. МПА представляет собой агрессивное, полисиндромное, склонное к рецидивам (52%) заболевание, типичным проявлением которого служит ГН (94%), в каждом четвертом случае быстропрогрессирующего течения, сопровождающийся альвеолитом (69%) и поражением других органов.
Отмечена частая заинтересованность ЛОР-органов и легких на ранней стадии МПА, что отмечено в преморбидном периоде у 61% больных, и становилось первым проявлением МПА у 63% в сочетании с повышением температуры тела (64%), артралгиями или артритом (41%). Выявление поражения РТ, в том числе протекающего бессимптомно, наряду с определением АНЦА может становиться ключевым аргументом при уточнении диагноза раннего артрита.
МПА—аПР-3 манифестирует более агрессивно и в течение первых 2 лет характеризуется худшим прогнозом, чем МПА—аМПО (выживаемость 82 и 94% соответственно; р=0,04). С течением времени различия нивелируются, рецидивы у больных с аПР-3 и аМПО развиваются одинаково часто и протекают с аналогичной клинической картиной, к 3-му году сближаются показатели выживаемости (81,6% в двух группах). МПА—аМПО отличают наиболее высокая частота поражения легких в манифестную фазу болезни (61%) и склонность к формированию в исходе геморрагического альвеолита диффузного (22%) или ограниченного ИФЛ.
Полученные результаты подчеркивают важность ранней диагностики МПА и раннего (до развития тяжелого поражения органов и систем) назначения активного продолжительного лечения с применением всего возможного современного арсенала лекарственных препаратов. Диагностика МПА и его рецидивов обусловливает необходимость всестороннего клинического анализа имеющегося симптомокомплекса в каждом конкретном случае, планомерного обследования и длительного мониторирования состояния пациентов.