синдром шерешевского тернера продолжительность жизни
Проблемы долгосрочного лечения больных синдромом Шерешевского–Тернера
Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) — генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы.
Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) — генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы. По данным разных авторов частота встречаемости заболевания колеблется от 1:2000 до 1:2500 новорожденных девочек. Классическое описание СШТ было сделано американским врачом Генри Тернером в 1938 году. Однако еще раньше, 12 ноября 1925 года, профессор Н. А. Шерешевский представил клинические данные женщины 25 лет: низкий рост (132 см), выраженный половой инфантилизм — первичная аменорея, отсутствие вторичных половых признаков, недоразвитие внутренних гениталий.
Основными задачами лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков с установлением регулярного менструального цикла, коррекция пороков развития и профилактика остеопороза. Своевременно начатая и адекватно проводимая терапия обеспечивает в последующем женщинам с СШТ полноценную активную жизнь. Однако многообразие клинических проявлений заболевания, неоднородность патофизиологических механизмов их развития создают проблемы в достижении оптимальных результатов лечения.
Наряду с низкорослостью и гипергонадотропным гипогонадизмом у больных с СШТ часто наблюдаются пороки развития внутренних органов, обусловленные хромосомными аберрациями. По мнению некоторых авторов, хромосомные аномалии, характерные для СШТ, могут иметь до 3% всех эмбрионов женского пола, однако вследствие спонтанных абортов лишь 1% плодов сохраняется до конца беременности. Таким образом, СШТ ответственен за 7–10% всех самопроизвольных прерываний беременности [1].
Гипогонадизм встречается почти у 98% больных СШТ. Редко диагностируют сохранную функцию яичников, проявляющуюся, как правило, увеличением молочных желез. Для первичной овариальной недостаточности, развивающейся в результате дисгенезии гонад, характерно значительное увеличение уровня гонадотропных гормонов в результате отсутствия отрицательного подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему. У девочек с СШТ уже в первые недели жизни определяется повышение уровня гонадотропных гормонов, преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Такое повышение сохраняется до двухлетнего возраста. В возрасте от 2 до 6 лет происходит снижение уровня гонадотропных гормонов в результате активации универсального центрального механизма, подавляющего секрецию гонадотропин-релизинг-гормона (ЛГ-РГ) независимо от уровня половых гормонов. В возрасте 5–6 лет начинают вновь повышаться ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ). В период полового развития отмечено увеличение уровня гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в 10 раз [1, 3, 4, 14].
У 5–7% девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом может отмечаться спонтанное половое развитие, чаще при мозаичном варианте хромосомного набора. У этих девочек спонтанное половое развитие чаще является неполным и не приводит к нормальной и длительной овариальной функции. Однако в литературе описаны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с СШТ. Необходимо отметить, что проявлением истинного пубертата следует считать только увеличение молочных желез. Вторичное оволосение — лобковое и аксиллярное — развивается спонтанно у всех девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом к 12–13 годам под влиянием надпочечниковых андрогенов [1, 3].
Больные с СШТ в 100% случаев имеют низкий рост. Девочки уже при рождении имеют низкую массу и длину тела. В течение первых 2–3 лет скорость роста достаточно стабильна. В последующем в возрасте от 3 до 11 лет отмечается выраженное снижение темпов роста. В возрасте пубертата ростового скачка не происходит, и отставание в росте становится максимальным [1, 14, 22, 23]. До недавнего времени патогенез низкорослости при СШТ оставался неясным.
Существовал ряд гипотез, объясняющих этот симптом заболевания. При этом влияние различных вариантов кариотипа при СШТ на конечный рост доказано не было. В последнее десятилетие было установлено, что ведущую роль в патогенезе низкорослости у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX. Это ген, локализованный в псевдоаутосомной области на конце короткого плеча Х-хромосомы, с которым связывают низкорослость при СШТ и некоторых других синдромах, сопровождающихся мезомиелической дисплазией костной ткани. Ген SHOX (short stature homeobox gene) кодирует белок, содержащий гомеодомен, который с наибольшей вероятностью работает как регулятор транскрипции. Снижение экспрессии SHOX-гена может быть ассоциировано не только с низкорослостью, но и с деформацией скелета (деформация Маделунга, вальгусная деформация, микрогнатия, «готическое небо», укорочение конечностей и пястных костей) [3].
Пациенты с СШТ требуют не только коррекции гонадной недостаточности, но и стимуляции роста. Выраженная задержка роста начинает формироваться у детей с 5–6 лет, и конечный рост колеблется около 140 см.
Соматотропная функция у больных с СШТ на фоне стимуляционных проб продемонстрировала адекватный выброс соматотропного гормона (СТГ) в ответ на стимуляцию. У девочек с СШТ снижение секреции СТГ до периода полового развития происходит в результате дефицита эстрогенов. У пациентов также было обнаружено снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), необходимого для осуществления периферического действия соматотропного гормона [1, 2, 5, 6]. Некоторые ученые полагают, что у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом отмечается частичная резистентность к гормону роста и ИФР-1. Однако это требует дальнейшего изучения.
В мировой практике в настоящее время начато широкое применение рекомбинантных препаратов гормона роста у девочек с СШТ. Многочисленные исследования показали, что препараты соматропина ускоряют рост у этих детей и увеличивают их конечное значение до 150–155 см. Увеличение конечного роста в результате лечения супрафизиологическими дозами соматропина по данным разных авторов весьма вариабельно — от 3 до 16 см по отношению к прогнозируемому без лечения росту [14, 22, 25, 26]. В связи с тем, что спонтанный пубертат развивается лишь у 20% девочек с СШТ, возникает необходимость индукции полового развития с помощью эстрогенов. При этом эстрогены активируют закрытие эпифизарных зон роста и являются лимитирующим фактором роста костей в длину. Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что присоединение к терапии гормоном роста препаратов эстрогенов не оказывает влияния на показатели конечного роста пациентов.
Так, по данным Rosenfeld R. и соавт. низкие дозы парентерально введенного депо-эстрадиола на фоне лечения гормоном роста способствуют феминизации пациенток без влияния на конечный рост [21]. Вместе с тем имеются доказательства того, что раннее назначение эстрогенов на фоне лечения гормоном роста приводит к уменьшению величины конечного роста девочек с СШТ. Следовательно, назначение половых стероидов должно быть отложено насколько это возможно, несмотря на то, что отсроченное назначение эстрогенов может привести к нежелательным последствиям и замедлению костной минерализации [15]. В связи с этим до настоящего времени вопрос о сроках начала терапии гормоном роста и препаратами эстрогенов окончательно не решен. Основные рекомендации по вопросам лечения гормоном роста сводятся к тому, что необходимо начинать терапию соматропином, как только рост пациента с СШТ окажется ниже 50-й перцентили кривой роста здоровых девочек и может начинаться даже с 2-летнего возраста. Заместительная гормональная терапия эстрогенами должна начинаться в возрасте не ранее 12 и не позднее 15 лет [26].
Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology провела ретроспективное исследование показателей роста и полового развития у 186 больных с СШТ в зависимости от сроков начала терапии гормоном роста и препаратами эстрогенов. Результаты свидетельствовали о том, что лечение гормоном роста приводило к увеличению окончательного роста у большинства девочек с СШТ. Окончательный рост у леченных пациентов составил в среднем 151,7 ± 6,0 см, что на 8,3 см выше, чем у нелеченных девочек с СШТ. При этом возраст начала терапии гормоном роста не влиял на конечный рост. Также не оказывал влияния на показатели конечного роста спонтанный или отсроченно индуцированный эстрогенами пубертат [19].
В соответствии с принятыми на V Международном совещании по синдрому Тернера в 2000 г. рекомендациями, наиболее эффективным средством лечения низкорослости у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом являются препараты гормона роста человека (Генотропин, Нордитропин, Хуматроп, Сайзен), которые вводятся ежедневно подкожно в вечерние часы в суточной дозе 0,05 мг/кг массы тела. Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст достигает 15 лет, а скорость роста падает до 2 см в год.
Заместительную терапию эстрогенами рекомендуют начинать в возрасте 14–15 лет, когда достигнут рост, близкий к конечному. Препаратами выбора для инициации пубертата у девочек в настоящее время являются конъюгированные эстрогены (Премарин 625 мкг в сутки) и производные бета-эстрадиола (Эстрофем, Прогинова 1 мг в сутки). Возможно также наружное применение эстрогеновых препаратов в виде гелей (Дивигель). Через 12–18 месяцев монотерапии эстрогенами переходят к циклической терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами [1, 3, 9, 25]. Длительность заместительной гормональной терапии — до возраста наступления менопаузы у здоровых женщин (до 50 лет) [10]. Адекватность индивидуального подбора лечения оценивают через 3 и 6 месяцев.
Широкое развитие методов экстракорпорального оплодотворения позволяет женщине с СШТ вынашивать беременность и рожать детей. При достижении адекватного полового развития возможно возникновение беременности путем экстракорпорального оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки. Для девочек, имеющих спонтанный, но кратковременный период овариальной активности, возможна криоконсервация ооцитов с последующим их оплодотворением и внедрением в эндометрий пациентки, желающей иметь ребенка. В подобных случаях необходимо предварительное генетическое тестирование эмбриона.
У девочек старше 8 лет лечение гормоном роста рекомендуют сочетать с оксандролоном — неароматизирующимся анаболическим стероидом, обладающим минимальной андрогенной активностью [24]. К настоящему времени в литературе отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений по применению гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечению гормоном роста в сочетании с оксандролоном при СШТ. Вместе с тем известен большой ряд проблем, возникающих в течение жизни этих больных, связанных с клиническими особенностями заболевания.
При СШТ общая заболеваемость пациенток выше, чем в популяции. Относительный риск (ОР) развития эндокринных заболеваний выше в 4,9 раза. В том числе риск развития аутоиммунного тиреоидита превышает 16 раз, сахарного диабета 1-го типа — 11 раз, сахарного диабета 2-го типа — 4 раза. Более чем в два раза у этих пациенток увеличен риск развития ишемической болезни сердца и гипертонии, сосудистых заболеваний мозга и атеросклероза. Наблюдается повышенный риск развития цирроза печени (ОР — 5,7), остеопороза (ОР — 10,1). Относительный риск возникновения всех раковых заболеваний составляет 1,35, в то время как риск развития рака толстой и прямой кишки значительно повышен (4,94). По итогам когортного исследования, проведенного в Великобритании, относительный риск смерти у больных с СШТ превысил 4 раза вследствие заболеваний нервной, пищеварительной, сердечно-сосудистой, дыхательной и мочеполовой систем [27].
Большую долю в увеличении заболеваемости и смертности при СШТ отводят врожденным и приобретенным заболеваниям сердца. Характерными для СШТ являются такие врожденные пороки, как коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан. Двустворчатый аортальный клапан является наиболее частой находкой и встречается у 13–34% больных с СШТ, в общей популяции этот порок встречается с частотой 1–2%. Коарктацию аорты обнаруживают у 4–14% больных с СШТ, преимущественно при кариотипе 45Х. По данным V. P. Sybert у 56% больных с СШТ выявляется патология сердечно-сосудистой системы. Врожденные пороки сердца, такие как: коарктация аорты, незаращение межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиция сосудов, сердца, могут приводить к гемодинамическим нарушениям [3, 14, 16, 22].
У 30% девочек с СШТ при амбулаторном суточном мониторировании артериального давления выявляется артериальная гипертензия легкой степени, у 50% выявляется ненормальный профиль суточных колебаний артериального давления. У взрослых пациенток с СШТ было отмечено значительное повышение артериального давления по сравнению со сходной по возрасту контрольной группой, причем у половины из них была клинически выраженная артериальная гипертензия [20]. Несмотря на то, что ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные нарушения у больных с СШТ встречаются значительно чаще, чем в популяции, показатели липидного спектра крови при этом синдроме не отличаются от таковых в группе контроля.
В литературе описано более 60 случаев дилятации или расслоения аорты [11]. Увеличение заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями связывают с хронической недостаточностью эстрогенов. Вместе с тем назначение гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечение гормоном роста определяют необходимость углубленного кардиологического обследования с учетом возможного влияния терапии на функциональное состояние сердца и магистральных сосудов. Принимая во внимание развитие программ экстракорпорального оплодотворения, можно предположить увеличение в будущем количества беременностей у пациенток с СШТ [12]. При этом беременность может увеличить риск последующего расслоения аорты.
У 80% пациенток среднего возраста с СШТ наблюдается повышение уровня печеночных ферментов в крови, которое не связывают с заболеваниями печени. Вместе с тем результаты эпидемиологических исследований Gravholt C. H. et al. свидетельствуют о повышенной частоте цирроза печени при СШТ. При изучении биоптатов печени у 27 больных с СШТ, имевших повышенные уровни печеночных ферментов, были обнаружены различные патологические морфологические изменения, включая выраженную узловую регенеративную гиперплазию, множественную фокальную узловую гиперплазию, цирроз с облитерирующей портальной флебопатией, портальный фиброз, воспалительные инфильтраты, неалкогольный жировой гепатоз.
Авторы сделали заключение о том, что основной причиной таких морфологических изменений в печени при СШТ являются сосудистые нарушения врожденного характера и неалкогольный жировой гепатоз. При этом была исключена роль терапии эстрогенами в формировании патологии. Более того, лечение половыми стероидами независимо от пути их введения (таблетированная или трансдермальная формы 17 бета-эстрадиола) приводило к снижению повышеннных уровней сывороточной аланинаминотрансферазы, гамма-глутаминтрансферазы, щелочной фосфатазы. Показатели снижались в большей степени при терапии этинилэстрадиолом по сравнению с конъюгированными эстрогенами. Полученные результаты позволили сделать заключение о протективном действии эстрогенов в поддержании нормальной функции печени у пациенток с СШТ [13].
Большое количество исследований посвящено вопросам состояния костной системы и минерального обмена при СШТ. Исследователи обнаружили, что остеопороз и переломы при этом заболевании встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. При этом снижение минеральной плотности костей повышает риск возникновения переломов любой локализации и в любом возрасте, включая детский. Механизм развития остеопороза при данной патологии до конца не установлен. Гормональные нарушения, наблюдаемые при СШТ, способствуют формированию остеопороза [4, 8]. Дефицит эстрогенов в период полового развития подавляет эндоостальный рост кортикального слоя костной ткани. Это приводит к нарушению формирования трабекулярной зоны кости. При сохраняющемся низком уровне эстрогенов у больных система соматотропный гормон — инсулиноподобный фактор роста в период полового развития не активизируется. В результате дефицита гормона роста и ИФР-1 происходит недостаточное образование костной ткани.
Рядом работ показано, что адекватная заместительная терапия препаратами эстрогенов в сочетании с гормоном роста способствует нормализации костной массы у больных с СШТ [25]. Вместе с тем до настоящего времени не опубликовано результатов долгосрочных исследований по изучению эффектов эстрадиола в сочетании с гормоном роста при лечении СШТ. Необходимость таких исследований определяется формированием оптимальной терапии в подростковом возрасте для достижения двух целей. Первая заключается в нормализации костной массы и сохранении минеральной плотности костей без риска влияния на конечный рост.
Вторая — своевременная индукция полового созревания для формирования вторичных половых признаков. Исследования Khastgir et al. показали, что применение 2 мг эстрадиола или его эквивалента для заместительной гормональной терапии при СШТ является недостаточным как в отношении формирования оптимальной костной массы, так и в отношении формирования вторичных половых признаков. Однако неизвестно, как более высокие дозы эстрогенов могут влиять на другие показатели у взрослых пациенток [18].
У значительной части подростков и взрослых больных с СШТ выявляются различные нарушения углеводного обмена. Чаще встречаются нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа [7, 17]. Согласно современным рекомендациям гормональная заместительная терапия препаратами эстрогенов при СШТ продолжается до возраста естественной менопаузы (50–55 лет). При этом сведений о долгосрочном влиянии эстрогенов на показатели углеводного обмена нет.
Очевидно, что основными задачами лечения этих пациентов являются увеличение конечного роста, формирование вторичных половых признаков, профилактика остеопороза. Однако остается открытым вопрос о возрасте, когда необходимо начинать лечение, о дозах и схемах комбинации препаратов, стимулирующих рост и половое созревание и предотвращающих развитие осложнений со стороны костной системы.
Все, что нужно знать о синдроме Шерешевского-Тернера
Одной из причин женского бесплодия может оказаться синдром Шерешевского-Тернера. Это генетическое заболевание, обусловленное отсутствием второй Х-хромосомы. Можно сказать, что именно она окончательно делает из женщины женщину.
Естественная беременность при синдроме Шерешевского-Тернера практически невозможна, поскольку у больной женщины не вырабатываются яйцеклетки нужного качества. Раньше подобный диагноз становился приговором, и пациентка теряла всякую надежду на рождение ребенка. Сегодня наука шагнула вперед, и, пройдя определенное лечение, такие женщины могут познать счастье материнства. Клиника «Центр ЭКО» предлагает вам почти беспроигрышный метод, как забеременеть с диагнозом «синдром Шерешевского-Тернера» – ЭКО. Он предпочтительнее, поскольку снижает риск передачи указанного заболевания потомству.
Синдром Шерешевского-Тернера: характеристика заболевания
Эта болезнь была открыта Н. А. Шерешевским почти 90 лет назад. Советский эндокринолог дал подробное описание патологии, предположив, что за ее проявление ответственны гипофиз и половые железы, не в полном объеме выполняющие свои функции. Ученый также обратил внимание на врожденные пороки внутреннего развития больных. Более десяти лет спустя Тернер несколько иначе описал синдром и обозначил его основные внешние признаки.
Хромосомную природу недуга выявил Ч. Форд в конце пятидесятых годов, однако его имя в названии болезни не отражено. Впоследствии было доказано, что решающую роль в развитии ряда аномалий организма, описанных предшественниками Форда, играет именно моносомия. В науке долго велись споры на тему, кто же является первооткрывателем заболевания.
Итак, синдром Шерешевского-Тернера, причины возникновения которого заключаются в отсутствии Х-хромосомы или замещении ее изохромосомой, встречается у одной новорожденной девочки из четырех тысяч. Нередко беременности плодом с данной патологией заканчиваются выкидышами.
Если в процессе внутриутробного развития у ребенка диагностирован синдром Шерешевского-Тернера, кариотип младенца будет 45Х0. Примечательно, что изначально эмбрион развивается нормально, и лишь к моменту родов половые клетки подвергаются атрезии. У новорожденной яичники будут представлены рудиментами, либо в них не окажется фолликулов.
Синдром Шерешевского-Тернера: мозаичная форма
При мозаичной форме данного заболевания в организме больной сочетаются два типа клеток. Одни обладают нормальным кариотипом, тогда как в других проявляется патология. В целом кариотип будет выглядеть, как 46ХХ/45Х. Состояние здоровья женщины при этом будет зависеть от пропорции клеток с нормальным кариотипом и клеток без одной X-хромосомы.
У многих пациенток развиваются половые признаки, в том числе и гениталии. Шансы на беременность при мозаичном типе синдрома значительно выше, причем зачатие может произойти даже естественным путем. Однако беременной с таким диагнозом понадобится пренатальное кариотипирование, поскольку плод будет находиться в группе риска.
Если у будущей матери синдром Шерешевского-Тернера, профилактика его у ребенка обязательна. Она заключается в выявлении патологий внутриутробного развития и консультациях у генетика.
Синдром Шерешевского-Тернера: симптомы патологии
Время начала проявления заболевания у всех пациентов неодинаково. У одних оно диагностируется еще во внутриутробном периоде. Такие дети рождаются с длиной тела не более 48 см и весом 2500-2800 кг. У других патология проявляет себя через несколько лет: девочка заметно отстает в росте, родителям бросаются в глаза вальгусное отклонение в локтевых суставах, низкая линия роста волос на задней части шеи, опущение век. Кроме того, дети с синдромом Шерешевского-Тернера могут страдать задержками умственного развития.
Хотя данная болезнь связана с половым недоразвитием, многие ее симптомы являются внешними:
Так выглядят люди с синдромом Шерешевского-Тернера. Обычно они страдают от сердечных аномалий, пороков кровеносной системы, проблем с почками. Однако нельзя сказать, что при постановке данного диагноза у ребенка будет полный набор всего перечисленного. Проявления у каждого больного – индивидуальные. Синдром Тернера-Шерешевского, признаки которого не могут быть одинаковыми у двух женщин, этим и примечателен. Хотя статистика и приводит примерную картину заболевания, несколько идентичных случаев найти практически невозможно.
Синдром Тернера-Шерешевского: причины бесплодия больных
Если патология не была выявлена в младенчестве, то с большой вероятностью диагноз будет поставлен в пубертатный период. Поводом для обращения к врачу будет заметное отставание в половом развитии девочки. Обследование может показать неправильное формирование половых органов:
Более того, когда есть подозрение на синдром Шерешевского-Тернера, диагностика может показать, что матка девочки неразвита, вместо яичников присутствуют двухсторонние тяжи фиброзной стромы, а яйцеклетки в них не созревают.
Вторичные половые признаки у таких пациенток выражены слабо. Оволосения в подмышечных впадинах и на лобке у них не наблюдается, молочные железы не формируются должным образом. Большинство больных девушек страдает отсутствием менструаций (аменореей).
Очевидно, что при такой патологии будут затруднения с продолжением рода. Лишь пять процентов пациенток оказываются фертильными и рожают детей без медицинского вмешательства. Чаще, если поставлен диагноз «синдром Шерешевского-Тернера» лечение бесплодия неизбежно.
Синдром Тернера-Шерешевского и инвалидность
Обычно это заболевание не ограничивает нормальную жизнь пациентки. Однако есть ряд случаев, когда диагноз становится поводом для оформления инвалидности. Медико-социальная экспертиза для этого должна установить:
Стоит отметить, что синдром Тернера-Шерешевского, причины которого заключаются в генетическом отклонении, предполагает реабилитацию. Больные, чье качество жизни ухудшается из-за этого недуга, проходят психологическую и медицинскую коррекцию. Некоторым их них может понадобиться профессиональная или психологическая реабилитация.
Если у вас уже диагностирован синдром Шерешевского-Тернера, картинки с изображением больных не должны вас пугать. Необязательно у вас проявятся все страшные симптомы этого заболевания. Но главное – вы все еще можете стать матерью. Запишитесь на консультацию в клинику «Центр ЭКО», и мы расскажем, как.
Синдром шерешевского тернера продолжительность жизни
Клинические проявления синдрома Шерешевского — Тернера впервые описаны Н. А. Шерешевским в 1925 г. и, независимо, Н. Turner в 1928 г., а хромосомные мутации установлены в 1959 г. Традиционно пациенток консультирует врач-эндокринолог в связи с ма- лорослостью, нарушением развития из-за де-фицита половых гормонов для решения ассоциированных с этими явлениями клинических вопросов. Изучение коморбидности — одно из приоритетных направлений медицинских исследований в последние годы. В связи с про- грессированием комплексной патологии сердечно-сосудистой системы формируется прогноз для жизни пациенток данной группы. Наблюдения за ними выявили целесообразность кардиологического обследования и лечения. Рассмотрим принципы консультирования кардиологом пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера, генетическим заболеванием, ассоциированным с коморбидной патологией.
Распространенность указанного синдрома составляет 25—55 случаев на 100 000 женщин. Диагностируется в течение первых 6 нед у трети пациенток, еще у трети — в детском возрасте из-за патологии, выявляемой педиатром, остальные случаи — в пубертатном периоде.
При обследовании пациенток выявляется комплексная патология: низкорослость (100%); черепные уродства; микрогнатия (60%), высокое «арочное» небо (38%); короткая шея (40%); низко посаженные повернутые уши; перепончатая шея (25%), низкий рост волос сзади (42%); множественные пигментные невусы (26%); гипо- пластичные и/или недоразвитые соски; укорочение четвертой метакарпальной кости (37%); искривление в локтевом суставе (47%); лимфатическая обструкция, отек рук и ног (22%); ги-первыпуклые, тонкие и хрупкие ногти (13%); почечные анатомические уродства, подковообразные почки (40%); первичный гипогонадизм (96%); тироидит Хашимото, гипотиреоз (44%); искривление в коленных суставах (35%) [1].
Диагностика аномалий кариотипа (45,Х (45,Х/ 46,ХХ, структурная патология Х-хромосомы) про-водится с помощью генетического тестирования и ПЦР-анализа. Для синдрома Шерешевского— Тернера характерен мозаицизм. При этом клиническом состоянии не все клетки человека содержат одинаковые хромосомы: могут присутствовать две или более генетически различные клеточные популяции. Наиболее часто выявляется вариант 45х/46хх, а 45,Х/ 46,Хг(Х) — один из самых редких. Поиск ано-мальной Y-хромосомы определяет прогноз из- за развития опухоли: гонадобластома или дисгерминома. Последняя ассоциирована с плохим прогнозом из-за метастастатического роста [2].
Факторами риска по кардиологической летальности пациенток с синдромом Шерешев- ского — Тернера являются врожденные сердечно-сосудистые заболевания, диссекция аорты, ишемическая болезнь сердца [3]. Расчетное снижение продолжительности жизни в возрасте 1 года составляет 12,5 года, а для групп в возрасте 20 и 40 лет соответственно 11 и 10 лет [4]. При этом наибольшая смертность установлена среди имеющих кариотипы 45,Х и isoXq [5]. При анализе смертности в разных возрастных группах оказалось, что с увеличением возраста увеличивался вклад сердечно-сосудистой и респираторной патологии, а вклад влияния врожденных аномалий сердца уменьшался [6].
Скрининг сердечно-сосудистой патологии осуществляется следующим образом. Всем пациенткам при диагностике синдрома проводится обследование кардиолога с экспертизой врожденных пороков сердца, комплексное обследование с измерением артериального давления на всех конечностях, а также качественная визуализация сердца, аортального клапана, дуги аорты, легочных вен [7]. Изучение ком-плексной сосудистой патологии при синдроме Шерешевского — Тернера способствовало формулированию рекомендаций по визуализации: в связи с тем, что эхоКГ рекомендовано для диагностики в раннем возрасте, МРТ следует использовать у старших девочек и взрослых, которые способны перенести процедуру без седатации. Визуализация рекомендуется каждые 5—10 лет, при этом модальность повторения тестов неспецифична [8].
Рекомендуется проводить ежегодный скрининг заболеваний сердечно-сосудистой системы у взрослых с целесообразным измерением массы тела, роста, артериального давления, биохимических показателей крови (гликемии и НЬА1с, креатинина, мочевины, электролитов, печеночных трансаминаз, липидного профиля — если он не изменен, то повторно контролировать через более редкие интервалы), общего анализа мочи и показателей гормонов щитовидной железы [9].
Наряду с традиционными факторами риска ишемической болезни сердца (артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение), имеются и специфические (дефицит эстрогенов, дефицит гормона роста, статус гиперкоагуляции и тромбообразования) [6]. Факторами, определяющими летальность от ИБС, являются: аномалии сердца, эндотелиальная дисфункция, ожирение, артериальная гипертензия, гиперли- пидемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет и дефицит эстрогенов [3]. Клиническое течение синдрома связано с развитием вторичной артериальной гипертензии из-за коарктации аорты, гипоплазии дуги аорты, мальформации почечных сосудов и при вторичной почечной дисфункции [6]. Ассоциированная патология увеличивает риск прогрессирования сердечнососудистой патологии по сравнению с популя- ционными группами, не имеющими генетической патологии. Это следует учитывать при планировании диспансерных мероприятий.
Скрининговыми критериями для выявления коарктации аорты по анамнезу являются головная боль, носовое кровотечение, слабость в ногах. Объективное обследование выявляет шум над аортой с распространением по току крови. При комплексном обследовании порока у пациентки устанавливают признаки перераспределения крови по крупным сосудам: различие в артериальном давлении (>20/10 мм рт. ст.) между верхними и нижними конечностями или правой и левой рукой, а также изменения формы тени аорты при рентгенографическом исследовании органов грудной клетки с верификацией по данным эхоКГ и других тестов визуализации [10].
Для диагностики артериальной гипертензии следует использовать существующие клинические рекомендации, при этом следует учесть некоторые особенности данной клинической группы. В рамках концепции старения сосудов следует рассматривать результаты популяционных исследований при синдроме Шерешевского — Тернера, которые продемонстрировали увеличение показателей систолического и диастоличес- кого артериального давления с возрастом пациенток. Установлена корреляционная связь между увеличением индекса массы тела и повышением показателей систолического и диас- толического артериального давления [11]. Целевым показателем индекса массы тела считается значение не более 25 кг/м2 [9]. На основании этих фактов немедикаментозные способы коррекции артериального давления столь же актуальны, как и для других групп пациентов с арте-риальной гипертензией. При выявлении офисного артериального давления более 130/80 мм рт. ст. следует выполнить суточное мониториро- вание артериального давления. Целевые показатели среднего дневного артериального давления соответствуют значению 130/80 мм рт. ст. При лечении пациентке дают только советы по изменению образа жизни при значениях артериального давления от 130/80 до 140/90 мм рт. ст. при отсутствии признаков прогрессирования кар- диальной патологии. При наличии коарктации аорты, бикуспидального аортального клапана и дилатации аорты следует начать медикаментозную антигипертензивную терапию, при показателях не менее 140/90 мм рт. ст. медикаментозную терапию следует провести при отсутствии структурных изменений аорты [9]. Эти рекомендации основаны на первичных данных выявления линейной взаимосвязи между систолическим артериальным давлением и диаметром корня аорты (r=0,5; р=0,003) [12]. Артериальная ги- пертензия является фактором риска развития диссекции аорты [3], а структурным фоном для развития этой неотложной ситуации являются дилатация восходящей аорты, элонгация дуги аорты, коарктация аорты, бикуспидальный аортальный клапан [8].
Старение сосудов и прогрессирование сосудистой патологии отмечается при наличии сахарного диабета. Нарушение толерантности к глюкозе встречается у 50% пациенток [9], распространенность диабета 2-го типа определяется встречаемостью генетического варианта: для делеции Хр распространеность диабета составляет 9% относительно общей популяции, при 45,Х — 18%, Хр — 23%, изохромосоме Хр — 43%. При этом развивается сосудистая симпатическая дисфункция из-за формирования диабетической автономной нейропатии, дефицита эстрогенов и дисбаланса в системе ренин-ангиготензин-альдостерона [6]. Лечение пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера целесообразно проводить совместно с кардиологом и эндокринологом.
Мониторирование течения кардиологической патологии проводится по показаниям, при арте-риальной гипертензии — ежегодно. Для пациенток с практически нормальным артериальным давлением и сердечно-сосудистой системой повторная визуализация сердца и аорты осуществляется при переводе в клинику для взрослых по возрасту пациентов, перед беременностью, при первичном выявлении артериальной гипер- тензии. Если уже проводилась сонография сердца, то по возрасту показана МРТ и дальнейшая визуализация каждые 5—10 лет. В случае выявления сердечно-сосудистого заболевания показано мониторирование и лечение у кардиолога по программам наблюдения, соответствующим выявленному заболеванию [7].
У пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера наблюдается атерогенный характер изменения липидограммы: повышение липопро- теинов низкой плотности и триглицеридов, снижение липопротеинов высокой плотности [13]. При наличии сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета 1-го и 2-го типа с поражением органов-мишеней, хронической болезни почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 и значением по шкале SCORE 10% и более пациентку следует отнести к очень высокому риску. Высокий риск устанавливается при семейной дислипидемии, тяжелой артериальной гипертензии, сахарном диабете без осложнений, умеренно сниженной скорости клубочковой фильтрации 30—59 мл/мин/1,73 м2 и значении по шкале SCORE 5% и более, но менее 10%. Умеренный риск— при значении SCORE 1% и более, но менее 5% за 10 лет, а также при семейном анамнезе кардиальной патологии, абдоминальном ожирении, низкой физической активности, изменениях значений холестерина, триглицеридов, С-реактивного белка, установленных тест-системами высокой чув-ствительности. Низкий риск определяют при значении SCORE менее 1% и отсутствии факторов риска. Целевыми значениями для группы очень высокого риска будет величина липопротеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л, высокого риска — менее 2,5 ммоль/л, умеренного риска — менее 3 ммоль/л. Целевым значением липопро- теинов высокой плотности для женщин является значение более 1,2 ммоль/л [14].
После лабораторного подтверждения гипер- холестеринемии следует определить процент снижения уровня холестерина у конкретной пациентки до целевого значения в зависимости от подгруппы риска. Далее подбирают препарат и соответствующую условиям дозировку статина. Так, для снижения липопротеинов низкой плотности до 55% следует использовать розувастатин 20 мг или аторвастатин 80 мг в сутки, а для снижения на 63% — только розу- вастатин в дозе 40 мг в сутки [15] (по таблице FDA — Food and Drug Administration, США).
Для достижения целевого уровня липидограм- мы следует назначать статины в наибольшей ре-комендованной дозе или максимальной по переносимости у данной пациентки. При непереносимости статинов рекомендуется использовать сек- вестранты желчных кислот или препараты никотиновой кислоты; в этих условиях возможно применение ингибиторов абсорбции холестерина — одних или в комбинации с секвестрантом желчных кислот, или с препаратом никотиновой кислоты. Если целевой уровень показателей липидо- граммы не достигнут, то может быть рекомендована комбинация статина и ингибитора абсорбции холестерина или секвестранта желчных кислот, или препарата никотиновой кислоты. Целевые значения триглицеридов менее 1,7 ммоль/л достигаются назначением фибратов [16].
При лечении артериальной гипертензии следует использовать современные клинические рекомендации. Предпочтительными к использованию считаются ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, удобной представляется комбинация бета-адреноблокатора и тиазидного диуретика. Возможны их сочетания, за исключением сочетания первых двух групп из-за установленного повышенного риска сердечно-сосудистых событий. При низком риске возможно использование монотерапии с титрованием дозы, при высоком риске целесообразно начать лечение с комбинированных препаратов. В дальнейшем проводится увеличение их дозировок, в том числе титрованием двух и более препаратов до достижения максимальной дозы каждым из препаратов. При выявлении резистентной артериальной гипертензии может быть использовано 3—4 и более групп препаратов при достижении максимальной дозы каждым из этих препаратов. Оптимально сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или бло- катора рецепторов ангиотензина в сочетании с блокатором кальциевых каналов в максимальных дозах и тиазидным диуретиком. В дальнейшем тестируется уровень ренинемии. При низких показателях ренина дополнительно назначают блокаторы рецепторов альдостерона, при умеренном повышении — блокатор альфа-адренорецепторов, при высоком уровне целесообразно использовать бета-адреноблокатор.
При анализе электрокардиограмм пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера установлено, что часто встречается блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса, ускоренное атрио- вентрикулярное проведение и патология зубца Т, происходит укорочение интервала PR и удлинение интервала QT, суррогатного маркера гетерогенности реполяризации, приводящего к фатальному исходу. В связи с этим необходимо тестирование ЭКГ при назначении препаратов, удлиняющих интервал QT [17]. Для скрининга вероятного синдрома удлиненного интервала QT следует использовать соответствующие критерии [18]. При проведении генетического типиро- вания пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера установлены связь удлиненного QT с кариотипом 45Х; гены SCN5A и KCNH2 (при большом удлинении QT), а также ген KCNE2 (при малом удлинении QT) [19]. Для выявления группы риска среди кровных родственников по внезапной сердечной смерти у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT и для их динамического наблюдения можно использовать адреналиновую пробу. При проведении тестирования следует пользоваться современными рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике желудочковых аритмий [20]. Все рассмотренные методы поиска синдрома удлиненного QT следует широко применять при консультировании пациенток с синдромом Ше-решевского — Тернера.
В соответствии с современными клиническими рекомендациями, синдром удлиненного QT диагностируется при повторной записи 12-канальной ЭКГ с выявлением QTc >480 мс или при значении более 3 баллов по шкале риска синдрома удлиненного QT. Независимо от продолжительности QT синдром удлиненного QT диагностируется по наличию типичных генетических мутаций. Диагноз синдрома удлиненного QT устанавливается по ЭКГ при QTc >460 мс в повторной 12-канальной ЭКГ у пациентов с необъяснимыми синкопальными эпизодами при отсутствии вторичных причин удлинения интервала QT [20].
Для всех пациенток с синдромом удлиненного QT рекомендуются следующие направления модификации образа жизни: 1) избегать препаратов, удлиняющих интервал QT (http:// www.crediblemeds.org); 2) коррекция дизэлектролитемии (гипокалиемии, гипомагниемии, гипокальциемии) вследствие диареи, рвоты, метаболических нарушений; 3) избегать триггеров генотипической аритмии (плавание с нагрузкой, особенно при LQTS1, и громких звуков при LQTS2). При медикаментозном лечении для клинически диагностированного синдрома удлиненного QT пациенткам рекомендованы бета-адреноблокаторы. При случайных мутациях синдрома удлиненного QT последние должны рекомендоваться при нормальном интервале QT. При предшествоваших остановках сердца при использовании бета-адреноблокаторов имплантация кардиовертера-дефибриллятора рекомендована пациентам с синдромом удлиненного QT. В дополнение к бета-адреноблока- торам следует рекомендовать имплантацию кардиовертера-дефибриллятора у пациенток с синдромом удлиненного QT, перенесших синкопе и/или желудочковую тахикардию при приеме адекватных доз бета-адреноблокаторов. Симпатическая денервация левых отделов должна рекомендоваться при симптомном синдроме удлиненного QT: а) бета-адреноблокаторы неэффективны, имеется непереносимость, противопоказаны; б) терапия путем имплантации кардиовертера-дефибриллятора противопоказана или отклонена; в) пациенткам при использовании бета-адреноблокаторов с отмеченны-ми множественными шоками при терапии имплантированным кардиовертером-дефибрилля- тором [20].
Важным направлением консультативной поддержки пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера является период наблюдения при беременности и в родах. Уже 20 лет существует технология фертилизации с помощью донорских яйцеклеток, при этом в США в 1997 г. из 258 женщин в программе помощи 52% получали лечение в связи с синдромом Шерешевского — Тернера [21]. Возможно появление пубертата у 10% пациенток при соматических признаках синдрома Шерешевского — Тернера, при этом спонтанная беременность возможна у 2% женщин этой группы [22]. Течение беременности у них сопровождается увеличением риска материнской смертности в 150 раз относительно общей популяции беременных женщин [23].
При планировании беременности пациентке с синдромом Шерешевского — Тернера сообщают о возможности наследования генетических аномалий при спонтанной беременности, что требует участия в консилиуме специалиста по медицинской генетике. Обсуждается возможность влияния на течение беременности сердечно-сосудистых (артериальная гипертен- зия, преэклампсия, разрыв аорты) и метаболических осложнений (сахарный, гестационный диабет), возможных осложнений при использо-вании медицинских технологий поддержки в родах (в 85% случаях выполняется кесарево сечение). Из-за развития акушерских или сердечно-сосудистых осложнений для плода возможны преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и появление потребности в интенсивной терапии, относящейся к новорожденному [24].
Скрининг до беременности включает: обследование кардиолога на наличие врожденного порока сердца с оценкой степени гемодинами- ческих нарушений; проведение ЭКГ, эхоКГ, МРТ, контроль артериальной гипертензии, обследование углеводного обмена (гликемия натощак и НЬА1с), УЗИ абдоминальное и исследование функции печени, почек, тест Papanicolaou и ультразвуковое гинекологическое исследование [25]. Беременность противопоказана при наличии данных анамнеза по хирургическому лечению аорты, диссекции аорты, дилатации аорты с максимальным размером более 25 мм/м2 или 35 мм, коарктации аорты, неконтролируемой артериальной гипертензии (несмотря на проводимое лечение), а также при портальной гипертензии с расширением вен пищевода [24].
К осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы при течении беременности следует отнести диссекцию аорты вследствие врожденного порока и артериальной гипертензии. К выделенным факторам прогрессирования, способствующим проявлению осложнения, отнесены индекс размера аорты более 2,0 см/м2, аномалии сердца — 25—50% случаев, артериальная гипертензия — 40—50%, кариотип 45,Х. Артериальная гипертензия, индуцированная беременностью, способствует появлению пре- эклампсии и эклампсии с осложнениями у матери и плода. При первично выявленной артериальной гипертензии на 50% чаще развиваются преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром [25]. Беременность возможна при размере аорты в диаметре менее 25 мм/м2 или 35 мм, если отсутствует связь с коарктацией аорты. В случае верифицированного увеличения дила- тации аорты на 10% и более следует рекомендовать другие техники визуализации (МРТ, КТ или чреспищеводную эхоКГ). Беременность противопоказана при обнаружении документированного расширения аорты [24].
Координированный сердечно-сосудистый мониторинг и эхоКГ показаны в следующие сроки: по окончании I и II триместров; ежемесячно в III триместре, МРТ рекомендовано при увеличении диаметра аорты на 10% и более между двумя исследованиями эхоКГ. В случае развития дилатации аорты потребуется госпитализация в клинику, имеющую кардиохирургичес- кое отделение и роддом с отделением неонатологии и/или неонатологической реанимации при сроке беременности более 32 нед, кардиологическая и хирургическая консультативная помощь специализированного центра; контроль развития легочной системы плода при родах в сроке 25—34 нед; планирование кесарева сечения. При отсутствии дилатации показано кесарево сечение у 85% пациенток после 34 нед вследствие анатомически узкого таза, в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы. Естественные роды протекают с мо- ниторированием артериального давления, при отсутствии диспропорции размеров плода/таза. Рекомендовано использование пособия при родах (вакуум-экстракция или наложение хирургических щипцов). Роды проводятся при участии команды специалистов, включающей кардиолога и кардиохирурга [24].
Следует оценить отношение риск/польза при назначении следующих препаратов во время беременности: амиодарон, клопидогрель, ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов, прасугрела гидрохлорид, пропафенона гидрохлорид, тикагрелор, варфарин. Препараты: аденозин, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы (исключая атенолол), гидралазин, метилдопа, нитраты, нифедипин, соталол, дигоксин, дилтиа- зем, верапамил, флекаинид, фуросемид, не- фракционированный гепарин — оценены как безопасные для применения во время беременности [26]. Низкомолекулярные гепарины ис-пользуются в программе лечения тромбоэмболии легочной артерии при существующей коа- гулопатии (эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 ч или делтапарин 100 МЕ/кг каждые 12 ч; максимальный уровень анти-Ха-активности через 4—6 ч от введения препарата составляет 0,6—1,2 МЕ/мл) [27]. При использовании препаратов, удлиняющих интервал QT, следует дополнительно оценить риск и пользу от их применения при синдроме Шерешевского — Тернера.
В постнатальном периоде сохраняется сердечно-сосудистый риск, вследствие этого следует выполнить мониторирование размеров корня аорты по протоколу обследования на 5-е и 8-е сутки после родов в специализированном сонографическом центре. Во внутриутробном периоде возможно обследование плода путем сонографии и кариотипирования клеток ворсин хориона или амниотической жидкости. Тестирование новорожденного на наличие синдрома Шерешевского — Тернера выполняется при спонтанной беременности [24]. В постнаталь- ный период возможно проведение кариотипи- рования клеток, ПЦР-диагностика и поиск Y-мозаицизма [28].
Современная клиническая кардиологическая практика постоянно совершенствуется благодаря разработке и применению клинических рекомендаций по ведению пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, пороками сердца. Представленные материалы, разработанные зарубежными специалистами, по консультативной кардиологической помощи пациенткам с синдромом Шерешевского — Тернера способствуют формированию обоснованного клинического использования диагностических и лечебных технологий для этой генетически детерминированной па-тологии, сложной при клиническом наблюдении.
Контактная информация:
Казаков Сергей Алексеевич — к. м. н., доцент кафедры кардиологии и ревматологии.
Белорусская медицинская академия последипломного образования.
220013, г. Минск, ул. П. Бровки, 3, корп. 3; сл. тел. 375 17 331-92-82.