розувастатин увеличивает продолжительность жизни у больных ибс
Назначение адекватных доз статинов при ИБС
Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Марат Владиславович Ежов сделает сообщение «Назначение адекватных доз статинов при ишемической болезни сердца (ИБС)».
Ежов Марат Владиславович, старший научный сотрудник:
— Большое спасибо, глубокоуважаемый Владимир Трофимович.
Уважаемые коллеги, мне очень приятно сегодня быть с вами и обсудить одну из самых актуальных и насущных тем в современной кардиологии «Применение статинов в адекватных дозах».
Статины прочно вошли в нашу жизнь. Они являются основой оптимальной медикаментозной терапии. Вначале было доказано, что они блокируют один из конечных этапов синтеза холестерина. Впоследствии классические крупные исследования продемонстрировали, что они снижают риск как сердечно-сосудистой смертности, так и общей смертности примерно на 30%.
Мы боремся за то, чтобы атеросклероз не прогрессировал. Стабилизация и даже регрессия атеросклероза возможна:
— если нам удается снизить холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) ниже 1,8 – 2 ммоль/л;
— при снижении уровня ХЛ ЛНП от исходного на 50%.
Необходимым условием предотвращения дестабилизации бляшки является применение статинов в адекватных/высоких дозах.
Результаты мета-анализа, где продемонстрировано, что снижения уровня ХЛ ЛНП более чем на 50% от исходного, можно добиться лишь с помощью максимальных доз «Аторвастатина» («Atorvastatin») и «Розувастатина» («Rosuvastatin»). «Аторвастатин» – левая часть слайда, «Розувастатин» – правая. Верхнюю «кривую» пересекают только те точки, которые соответствуют 80-ти мг «Аторвастатина» и 40-ка мг «Розувастатина».
Именно «Аторвастатин» имеет максимальную доказательную базу в отношении его пользы применения в высоких дозах (от 40-ка мг до 80-ти мг). Препарат в данных дозировках применялся при различных видах патологий. При остром коронарном синдроме (ОКС) больных, которые направлялись на эндоваскулярное вмешательство. Также при хронической ИБС, то есть подавляющего контингента больных.
Прежде чем говорить о максимальных дозах, я хотел бы процитировать относительно небольшое японское исследование «Establish». Наши коллеги из страны восходящего солнца очень оригинально доказали, что у больных с ОКС «Аторвастатин» даже в дозе 20 мг способствует регрессии атеромы уже через 6 месяцев лечения. На плацебо, естественно, отмечалось закономерное увеличение размеров бляшки.
Классическое исследование «Reversal» было опубликовано в 2005-м году. Оно продемонстрировало, что «Аторвастатин» через 18 месяцев у больных с ИБС влияет на уменьшение размеров коронарной атеромы.
По данным внутрисосудистого ультразвукового исследования размеры бляшки до лечения и после лечения. Отмечается уменьшение площади атеромы с 17 мм? до 7,3 мм?. Также увеличивается площадь просвета артерий.
В среднем по группе больных, которые получали «Аторвастатин», отмечена абсолютная стабилизация атеросклероза. В группе сравнения, которые получали стандартную терапию статинами (а именно «Правастатином» («Pravastatin») в дозе 40 мг), в среднем отмечалась прогрессия атеросклеротического поражения коронарных артерий.
В ноябре этого года в Америке на Сессии Американской Ассоциации сердца были представлены результаты исследования «Saturn», на котором я бы хотел остановиться более подробно. Большое количество российских центров также участвовало в этом исследовании, в том числе и наше учреждение.
Мы включили максимальное количество больных в России. Почти 3000 больных со стабильной ИБС и показаниями для коронарографии прошли отбор для того, чтобы в течение двух лет получать либо «Розувастатин» в дозе 40 мг, либо «Аторвастатин» в дозе 80 мг.
Когда мы включались в это исследование, у нас были опасения, так же как и у наших пациентов, как больные будут переносить препараты в максимальных дозировках на протяжении двух лет приема. Какие именно больные в итоге были рандомизированы. Те, у которых коронарная артерия имела стеноз до 55% и, соответственно, была техническая возможность для выполнения внутрисосудистого ультразвукового исследования.
Всего было рандомизировано 1300 больных. Далее началась основная фаза исследования. Хотелось бы сразу отметить, никаких серьезных побочных эффектов во всем мире зарегистрировано не было. Исследование было двойное, слепое. Ни мы, ни больные не знали, какой препарат получают пациенты.
Основные результаты исследования. Первичная конечная точка – это был общий объем атеромы, который определяется с помощью следующих подсчетов. Отношение площади атеромы к площади сосудов, в которых она находится, и умножить на 100%.
Изначально группы были сопоставимы по общему объему атеромы в процентах. Через 2 года лечения фактически изменений между группами не было. Регрессия атеромы в среднем была сопоставима между группами. Примерно на 1% она уменьшилась как на «Аторвастатине» (80 мг), так и на «Розувастатине».
Очень важно, что 63% больных на «Аторвастатине» и 68% больных на «Розувастатине» имели признаки регрессии атеросклеротической бляшки. Различие между группами недостоверно. При этом «Розувастатин» в большей степени снижал ХЛ ЛНП, но это не повлияло на результаты исследования.
Очень важно отметить (хотя твердые конечные точки не служили основным ориентиром в проведении этого исследования), что общее количество сосудистых осложнений было сопоставимо между группами и относительно невелико. Единичные смертельные исходы, инфаркта миокарда. Было показано, что максимальные дозы статинов приводят к максимальному снижению риска развития клинических событий.
Не было отличий в лечении более чем трех верхних границ нормы уровня трансаминаз. Креатин-киназы в 5 раз. Несколько чаще отмечались случаи новой протеинурии на «Розувастатине», что было ожидаемо. Примерно с одинаковой частотой больные прекращали лечение или участие в исследовании.
Таким образом, исследование «Saturn» продемонстрировало, что применение статинов в максимальной дозе у больных с хронической ИБС безопасно и эффективно в отношении стабилизации атеросклероза, достижения регрессии коронарной атеромы. В конечном итоге, снижения риска ССЗ. Хотя это не было основной целью исследования.
Уже на протяжении десятилетия итальянские авторы представляют результаты исследования «Армида» в том или ином варианте. В этом году был представлен мета-анализ всех исследований, где применялись статины в высоких дозах. В первую очередь, «Аторвастатина» в дозе 80 мг у больных перед эндоваскулярными вмешательствами.
Если незадолго до лечения с помощью катетерной техники больной получал «Аторвастатин» в дозе 80 мг, то у него по сравнению со стандартным режимом назначения статинов была существенно реже частота перипроцедурного инфаркта миокарда (которая оценивалась по увеличению МВ фракции креатин киназы). Через 30 дней реже на 44% частота развития смертельных исходов, инфаркта миокарда и реваскуляризации.
Но наиболее важно, что даже абсолютное сужение твердых точек до смертельных исходов и инфаркта миокарда было достоверно реже в группе больных, которые всего-навсего на несколько дней раньше начинают принимать статины в высоких дозах. Это очень важно. Большое количество ангиопластика и стентирования мы выполняем. Назначение за 2-3 дня «Аторвастатина» в дозе 80 мг может улучшать месячный прогноз у этих больных. Мне кажется, это достаточно простая рекомендация.
Если говорить более детально о вопросах безопасности, пожалуй, еще ранее на этот вопрос ответило исследование «TNT», где сравнивался «Аторвастатин» в минимальной и максимальной дозировке. Если не считать увеличения доли высокой частоты, увеличения уровня трансаминаз на максимальном уровне «Аторвастатина», то в основном нет никаких различий по случаю миопатии, по онкологии, если назначаем больному «Аторвастатин» в максимальной дозе.
Все, о чем я говорил выше, нашло отражение в Европейских рекомендациях по лечению дислипидемии. Диаграмма есть в открытом доступе. Эти рекомендации переведены и опубликованы в последнем номере журнала «Атеросклероз и дислипидемия». Я только хотел сказать, что если больной относится к категории очень высокого риска, теперь мы должны стремиться к уровню ХЛ ЛНП ниже 1,8 ммоль/л.
Соответственно, раньше считалось, что мы должны стремиться к менее 2,5 ммоль/л. Это для больных категории высокого риска.
Как обстоит дело со статинами в адекватных ли дозировках или вообще с их применением в нашей стране. До сих пор, к сожалению, актуальными остаются результаты программы «Oscar», которая была опубликована еще в 2006-м году. Было включено очень большое количество городов и пациентов.
Одна из основных целей – оценка назначения основных групп кардиологических препаратов. По данным этой программы статины у тех больных, которые должны были принимать, применялись примерно в 5% случаев. Изначально больные их принимали, но прекращали прием в основном из-за высокой для них стоимости терапии. Как будто бы их состояние не изменяется, никакого улучшения не почувствовали.
Несколько позже нашими учеными было проведено исследование «Атлантика», в котором сравнивали разные схемы назначения статинов. Минимальная дозировка «Аторвастатина» 10 мг или титрация воспроизведенного «Аторвастатина» до 80 мг. Или обычная терапия.
Важный результат был продемонстрирован. Группа B: отмечено, что 70% больных, у которых происходила титрация «Аторвастатином», достигали целевых значений ХЛ ЛНП, которые были приняты на тот момент. Тогда как, если мы назначаем «Аторвастатин» в обычной дозе или просто стандартная схема лечения – эффект не тот, который бы нам хотелось.
В исследовании «Pure», которое было впервые представлено в этом году на Европейском Съезде кардиологов в Париже, оценивали частоту применения основных групп препаратов в разных странах. В зависимости от дохода на душу населения. Было обследовано 154 тысячи пациентов из популяции 17-ти стран. Из них около 6000 уже в прошлом перенесли какие-то коронарные события. Около 2000 больных имели в прошлом инсульт.
Около 8000 пациентов, которые включены были в это исследование, были обязаны принимать основные классы препаратов. Что на самом деле. Частота назначения антиагрегантов, статинов и антигипертензивных препаратов в странах с высоким доходом достаточно высокая. Но она далека от 100%.
Дальше идет критическое снижение применения всех групп препаратов. В странах с доходами выше среднего антиагреганты 25%, статины 17,6%. Чуть лучше ситуация для антигипертензивных средств. В странах с низким уровнем дохода и ниже среднего мы видим, насколько совпадают результаты такого крупного исследования с результатами исследования «Oscar», которое было проведено в нашей стране под руководством Светланы Анатольевны Шальновой. 4,3% статинов получают больные.
Салим Юсуф, выдающийся современный эпидемиолог, буквально восклицал, когда представлял доклад. «Существуют недорогие, доступные лекарства. И глобальная трагедия в том, что 80% больных во всем мире их не получают».
Наша задача заключается в том, чтобы больные не просто получали основные классы препаратов (мы сейчас говорим о статинах), но получали в адекватных высоких дозировках. Только благодаря такому режиму их применения мы можем добиться стабилизации, даже регрессии процесса коронарных артерий.
Эффективность и безопасность розувастатина у пациентов различных групп сердечно-сосудистого риска
Опубликовано в журнале:
Кардиология (Kardiologiia), 2, 2015
О.М. Драпкина, С.О. Елиашевич
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РФ, 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Efficacy and Safety of Rosuvastatin in Patients of Different Risk Groups of Developing Cardiovascular
O.M. Drapkina, S.O. Eliashevich
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, 8, build. 2, Trubetckaya str., 119992 Moscow, Russia
Цель обзора – анализ результатов рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения розувастатина в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а также у больных с острым коронарным синдромом. В качестве основной патогенетической терапии, направленной на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний ишемической природы, применяют статины, обладающие как липидснижающими, так и другими плейотропными положительными свойствами. При анализе результатов сравнительной оценки различных статинов лучшие показатели эффективности как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений оказались у розувастатина. Первым препаратом, биоэквивалентным оригинальному розувастатину, в России стал мертенил компании «Гедеон Рихтер». Доказана терапевтическая эквивалентность мертенила и оригинального препарата у пациентов разных групп риска развития сердечно-сосудистых осложнений (от низкого до очень высокого). Мертенил можно рассматривать как эффективный и безопасный препарат из группы статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов всех групп риска.
Ключевые слова: уровень липопротеидов низкой плотности, плейотропные эффекты, субклинический атеросклероз, статины, розувастатин, мертенил.
The purpose of the review – analysis of randomized clinical trials to evaluate the efficacy and safety of rosuvastatin in respect of primary and secondary prevention of cardiovascular events, as well as in patients with acute coronary syndrome. As a primary pathogenetic therapy aimed at reducing the risk of cardiovascular disease and death from cardiovascular disease ischemic nature, used statins, which have both lipid-lowering and pleiotropic other positive properties. When analyzing the results of the comparative evaluation of different statins best performance indicators in primary and secondary prevention of cardiovascular events were at the rosuvastatin. The first drug is bioequivalent to the original rosuvastatin in Russia became mertenil company «Gedeon Richter». The therapeutic equivalence of mertenil is comparable with that of the original drug in patients of different groups at risk of developing cardiovascular complications (from low to very high). Mertenil can be regarded as an effective and safe drug from the group of statins for primary and secondary prevention of cardiovascular complications in patients of all risk groups.
Key words: level of low-density lipoprotein; the pleiotropic effects of subclinical atherosclerosis; statins; rosuvastatin, mertenil.
Уже не вызывает сомнений, что уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) является фундаментальной детерминантой риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и причинным фактором прогрессирования атеросклероза [1, 2]. Результаты многих рандомизированных клинических исследований неизменно свидетельствуют о том, что снижение уровня ХС ЛНП с помощью терапии статинами является безопасным и крайне эффективным методом снижения риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смертности в целом 5.
Наряду с другими липидснижающими лекарственными препаратами (такими как никотиновая кислота, фибраты, эзетимиб и др.) только статины рекомендованы ведущими мировыми обществами по лечению атеросклероза в качестве монотерапии 7. Секрет эффективности статинов кроется в их многочисленных, отличных от воздействия на липиды, плейотропных свойствах [9]. В пользу этого свидетельствуют и следующие данные.
Статины – старые мифы и новые факты
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Ключевые слова: статины, розувастатин, профилактика сердечно-сосудистых осложнений, приверженность терапии.
Для цитирования: Смирнова М.Д., Агеев Ф.Т. Статины – старые мифы и новые факты. РМЖ. 2017;20:1421-1428.
Research Institute of Clinical Cardiology of National Medical Research Center of Cardiology, Moscow
Statins are the most well studied group of cardiovascular drugs, which reduce cardiovascular morbidity and mortality and occupy one of the leading places in Russian and international clinical recommendations for the treatment and prevention of cardiovascular diseases. The article is devoted to common misconceptions concerning statins, their side effects, intaking and influence on the patients’ compliance to the therapy. The article considers the most popular misconceptions in order to provide cardiologists, therapists, and neurologists with the tools to increase the patients’ compliance to statin therapy. The common misconceptions and research data are compared. New data on the use of statins in different categories of patients, their connection with oncology, liver diseases, dementia and the risk of developing diabetes and cataracts on the background of statins therapy are discussed. The comparative characteristic of efficiency and pharmacodynamic features of various statins is given. New data on «additional» effects of statins are presented.
Статья посвящена распространенным среди пациентов заблуждениям, касающимся статинов, их побочным эффектам, особенностям приема и их влиянию на приверженность терапии
Миф 7. «Это очень дорого»
Да, действительно, статины, особенно оригинальные, стоят недешево. Однако это ситуация, когда «скупой платит дважды». Доказано, что улучшение приверженности терапии приводит не к увеличению, а к снижению расходов на лечение [21]. В уже упоминаемом нами фармакоэкономическом исследовании 2011 г. [15], в котором анализировалось влияние симвастатина, аторвастатина и оригинального розувастатина на прямые медицинские затраты у пациентов с высоким риском развития ССО, было показано: использование всех трех статинов приводит к снижению использования медицинских ресурсов. Наибольшая экономия достигнута при применении розувастатина, что связано с более высокой эффективностью препарата. Исследователи отметили, что, учитывая высокую клиническую значимость осложнений ССЗ и их значительное финансовое бремя для системы здравоохранения, дополнительные затраты на все три статина не превышают «порог готовности платить», определенный в Российской Федерации на момент проведения исследования, и являются фармакоэкономически обоснованным выбором при вторичной профилактике ССЗ у пациентов с высоким риском. Как ни удивительно, затраты на достижение целевых значений ХС ЛНП меньше при использовании оригинального препарата Крестор по сравнению с, казалось бы, более дешевыми дженерическими аторвастатином (на 31%) и симвастатином (на 36%), что показали опубликованные в 2004 г. результаты еще одного российского фармакоэкономического исследования [23].
Миф 8. «Статины надо периодически менять, чтобы к ним не привыкнуть»
Делать этого не следует, что показало, в частности, наше собственное исследование [24]. В исследование было включено 163 пациента с высоким / очень высоким риском ССО по шкале SCORE и 173 пациента c ИБС. В качестве гиполипидемического препарата в течение 1-го года все пациенты принимали оригинальный розувастатин, который выдавался бесплатно. Через 1 год были достигнуты снижение уровня общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, повышение уровня ХС ЛПВП. Отмечены также статистически значимое повышение приверженности терапии в обеих группах и улучшение качества жизни пациентов. В начале 2-го года больным было предложено перейти на терапию дженерическим аторвастатином, который выдавался также бесплатно. Часть больных не захотела менять лечение и оставалась на терапии Крестором, который они покупали уже самостоятельно. В результате замены препаратов 66,7% пациентов вообще прекратили прием статинов к концу 2–го года, 16,3% остались на терапии Крестором, и только 17% реально принимали выдаваемый им бесплатно аторвастатин. В дальнейшем у пациентов, которые перешли на прием аторвастатина, была отмечена отрицательная динамика достигнутых показателей, а именно достоверное повышение уровня общего ХС (p=0,004) и ХС ЛПНП (p=0,002). У пациентов, продолжающих прием розувастатина, уровень общего ХС не изменился, однако было отмечено незначительное, но статистически значимое повышение уровня ХС ЛПНП. Главной причиной снижения эффективности при смене препарата было не качество дженерического препарата, а назначение неадекватных доз и резкое снижение приверженности терапии. Таким образом, при достаточной эффективности и хорошей переносимости препарата замена его нецелесообразна, поскольку провоцирует прекращение терапии вообще и потерю достигнутого гиполипидемического эффекта.
Миф 9 (самый главный). «Они очень вредные»
Миф этот очень популярен. Так, при подготовке статьи на одном из «медицинских» интернет-ресурсов мы прочитали следующее: «Врачам хорошо известен эффект, когда лечение медикаментами одного заболевания может спровоцировать другое. К таким коварным препаратам, вне всякого сомнения, стоит отнести и средства для лечения кардиологических заболеваний – статины. Анализ имеющихся данных показывает, что их прием повышает риск заболевания раком и может привести к слабоумию…. У некоторых пациентов, регулярно принимающих статины, наблюдались кратковременные провалы в памяти, депрессии и перепады настроения. Более ранние исследования доказали, что статины могут вызывать нарушение деятельности печени, острую почечную недостаточность, катаракты и мышечную миопатию». Оставим на совести журналистов очевидные стилистические и логические ошибки. Действительно ли статины настолько коварны?
Начнем с самого актуального.
2. Рабдомиолиз и миопатия.
3. Статины и онкопатология.
4. Статины и деменция.
5. Статины и катаракта.
6. Статины и СД 2-го типа
.
Повышение риска развития СД 2 – это, пожалуй, единственный побочный эффект приема статинов, который не был опровергнут в ходе клинических исследований. Статины подавляют синтез убихинона (коэнзима Q10), что ведет к уменьшению продукции аденозинтрифосфата (АТФ) и секреции инсулина бета-клетками. Хотя, например, в HOPE-3, включавшем 12,7 тыс. больных, не выявлено возрастания рисков развития СД. Но все же метаанализ, в который вошли результаты 13 рандомизированных клинических исследований с участием 91 140 человек [40], показал небольшое, но статистически значимое увеличение относительного риска развития СД 2 на 9%. При этом надо понимать, что абсолютный риск увеличивается в течение 4 лет при приеме любого статина по сравнению с плацебо всего на 0,4%, т. е. надо лечить статинами 250 человек в течение 4 лет, чтобы один из них заболел СД 2 раньше, чем он бы это сделал, не принимая эти препараты. При этом мы предупредим у этих же людей развитие 5,4 случая смерти. Риск развития диабета не для всех пациентов одинаков. Особенно велик он, по всей видимости, у пожилых женщин (старше 75 лет) [41], т. е. в той группе, где назначение статинов в любом случае требует особого подхода. В исследовании JUPITER среди больных, у которых в группе розувастатина развился СД 2, в 77% случаев при включении в исследование отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе. Риск развития СД 2 зависит от дозы. При назначении высоких доз он повышается на 12% по сравнению со средними [42].
В заключение приведем новые данные о «дополнительных» эффектах статинов, имеющие пока статус «информации к размышлению»:
• Пациенты, не получавшие статины, имеют почти вдвое выше риск смерти от гриппа в сравнении с находящимися на гиполипидемической терапии. В исследовании использовались данные о госпитализации взрослого населения 10 штатов Северной Америки в сезон гриппа 2007–2008 гг. Включены 3043 пациента с лабораторно подтвержденным диагнозом «грипп» старше 18 лет [43].
• Статины снижают риск венозного тромбоза [44]. Вывод был сделан после анализа 36 исследований с участием более 3,2 млн человек. Снижение риска оценивается в 15–25%.
• Розувастатин снижает риск контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с СД и ХБП [45].
• У больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) использование статинов ведет к снижению общей смертности и смертности от ХОБЛ, уменьшению количества обострений, замедлению снижения легочной функции, уменьшению случаев госпитализации, повышению толерантности к нагрузке [46]. Возможное объяснение – противовоспалительный эффект статинов.
• Розувастатин сокращает сроки амнезии и дезориентации при травматическом поражении мозга (снижение риска амнезии по сравнению с контрольной группой на 46%, p Литература
Только для зарегистрированных пользователей
Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Несмотря на большое количество экспериментальных и клинических исследований, раскрывающих механизмы патогенеза и способствующих повышению эффективности лечения, ишемическая болезнь сердца остается основной причиной смерти и инвалидизации населения.
В последние годы, в свете новых данных об активном участии воспаления в атеросклеротическом процессе, стало возможным по–новому взглянуть на концепцию патогенеза атеросклероза. Получены доказательства активного участия в атерогенезе различных клеток, и в первую очередь иммунокомпетентных клеток крови. К настоящему времени стало очевидно, что воспаление играет ведущую роль на всех
этапах патологического процесса– инициирует начальные изменения, способствует прогрессированию заболевания и развитию осложнений.
Поиск и создание лекарственных препаратов, блокирующих эндогенный путь синтеза холестерина, осуществлялись в рамках прежней концепции атерогенеза. Статины – ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы – оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина крови. В то же время получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. В эксперименте показано, что эти соединения оказывают прямое действие на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, и другие процессы. Однако до
конца не ясно, насколько эффекты, обнаруженные в эксперименте, проявляются в клинических условиях.
Пока еще мало известно о клиническом значении нелипидных свойств статинов. И поэтому самый главный вопрос – о целесообразности назначения этих препаратов при низком уровне холестерина в крови, остается открытым.
Тем не менее уже сегодня можно констатировать, что так называемые нелипидные эффекты данной группы препаратов имеют большое значение. В стабилизации процессов, происходящих в легкоранимых ате-
росклеротических бляшках, они могут предотвратить развитие серьезных
осложнений ишемической болезни сердца [1,2,3,4,6]. Общая характеристика статинов Появление в клинической практике ингибиторов 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзимА–редуктазы (наиболее часто употребляемое название – статины) стало выдающимся событием в кардиологии конца ХХ столетия.
Первым препаратом из группы статинов, вошедшим в клиническую практику в 80–х годах, был ловастатин, но уже к концу 90–х годов в распоряжении клиницистов было шесть препаратов – ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин. В 2001 году церивастатин был изъят из применения, производство его прекращено, поэтому в настоящее время в клинической практике используют 5 препаратов. Еще два лекарственных препарата – розувастатин и питавастатин – находятся на стадии клинических исследований (табл. 1).
Несмотря на различия в химическом строении и путях метаболизма все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект, проявляющийся в частичном обратимом ингибировании ГМГ–КоА–редуктазы, что приводит к снижению скорости синтеза холестерина в клетках печени. Захват липопротеидов из плазмы крови увеличивается, это ведет к уменьшению содержания в крови липо-протеидов, содержащих апо–В и апо–Е белки (к ним относятся преж-
де всего липопротеиды очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плот-ности, а также триглицериды).
Более чем 20–летний опыт применения статинов показал, что пре обладающим большинством пациентов эти препараты хорошо переносятся. Проведено большое количество многоцентровых клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности более 100 000 пациентов, длительность наблюдения достигла 5 лет и более.
По результатам этих исследований, не было указаний на развитие тяжелых побочных эффектов, непосредственно связанных с приемом лекарственного средства. Также не подтвердились опасения о возможности влияния статинов на центральную нервную систему, сон, об отрицательном влиянии на умственную деятельность человека. Более того, результаты исследований последних лет показали, что статины при длительном приеме способствуют предотвращению развития деменции и синдрома Альцгеймера [40].
Абсолютным противопоказанием для назначения статинов остается беременность и кормление грудью, поскольку высока вероятность, что
снижение синтеза холестерина и других биологически активных соединений – производных мевалоновой кислоты – могут принести вред плоду.
Назначение статинов противопоказано больным с любой формой паренхиматозного заболевания печени в активной фазе. Однако в литературе отсутствуют данные о наличии у них истинной гепатотоксичности и связи обострений или ухудшений течения хронических паренхиматозных заболеваний печени с приемом статинов [6].
Плеотропные эффекты статинов
Статины имеют множество терапевтических свойств, не связанных с их гиполипидемическим действием. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия.
Влияние статинов на барьерную функцию эндотелия
Одним из важных свойств эндотелия является его барьерная функция, предупреждающая проникновение липидов, микробов в сосудистую стенку. Так, под влиянием симвастатина у животных с наследственной гиперхолестеринемией происходило достоверное снижение проникновения синей краски Эванса через эндотелий грудной и брюшной аорты, снижалась также возможность проникновения через эндотелий окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Уровень холестеринемии у кроликов под влиянием лечения снижался, но недостоверно; не наблюдалось также значительной регрессии атеросклеротических бляшек [29,38].
Влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию
Дисфункция эндотелия характеризуется дисбалансом между сосудорасширяющими и сосудосуживающими медиаторами, действующими на сосудистую стенку, при этом, как правило, уменьшается количество вазодилататоров, к которым относится оксид азота (NO) и
простациклин, и увеличивается количество вазоконстрикторов – эндотелина–1 и ангиотензина II. Улучшение функции эндотелия на фоне приема статинов реализуется двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздейст-
вия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови) [9,15,27]. Доказано, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Следует подчеркнуть, что это свойство статинов проявляется уже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения [28].
Сосудорасширяющее и антиишемическое действие статинов
Все статины обладают явным антиишемическим действием [27]. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S–T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления
[1,6]. Улучшение перфузии миокарда наблюдается при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кровообращения. Флувастатин обладает антиишемическим действием на миокард, что напрямую связано с восстановлением эндотелиальной функции артерий. Eichstandt H. и соавт. (1995) описали увеличение перфузии ишемизированных зон миокарда через 12 нед лечения флувастатином по данным фотон–эмиссионной компьютерной томографии с Tl–201.
Влияние статинов на коагуляцию фибринолиз
Тромбоциты у больных гиперлипидемией более чувствительны к веществам, вызывающим их агрегацию, чем тромбоциты у лиц с нормальным содержанием холестерина. Статины могут влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независимо от уровня холестерина [27].
Статины снижают содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов [6,13,23,27,35]. Известно, что статины опосредованно влияют на систему свертывания крови. Так, симвастатин, флувастатин и церивастатин снижают экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина [16]. Они могут смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности. Недавно было показано, что симвастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена–1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, а ловастатин повышает активность тканевого активатора плазминогена и понижает активность ингибитора активатора плазминогена–1 в культивируемых эндотелиальных клетках, причем производимый эффект зависел от дозы препарата [14].
Влияние статинов на миграцию, пролиферацию и секреторную активность гладкомышечных клеток
Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток являются ключевыми процессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца [12]. Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию [11]. Наибольшую антипролиферативную активность обнаружили у церивастатина, в меньшей степени – у симвастатина, флувастатина, ловастатина и аторвастатина. Подобные результаты были получены и в отношении влияния статинов на апоптоз гладкомышечных клеток. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин (но не правастатин, обладающий гидрофильными свойствами) могут вызывать апоптоз гладкомышечных клеток.
Это действие статинов обусловлено их ингибирующим влиянием на изопреновую модификацию белков. Результаты исследования in vivoпоказали, что ловастатин, симвастатин и флувастатин (но не правастатин) препятствуют гиперплазии интимы в экспериментальной модели пролиферации интимы у кроликов с нормальным содержанием холестерина в крови.
В настоящее время нет ответа на вопрос, почему различные представители статинов обладают разной антипролиферативной и проапоптотической активностью. Различия в действии могут быть обусловлены различной способностью препаратов проникать в клетки.
Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки
Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказыва-
ет отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови,
независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии [32].
Противовоспалительные свойства статинов
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений [1,3,6]. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Установлено, что флувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4), причем это действие не зависело от гиполипидемического эффекта препарата [24]. Weber C. и соавт. (1997) показали, что флувастатин ингибирует взаимодействие между моноцитами и эндотелиальными клетками за счет уменьшения экспрессии рецепторов LFA–1 на поверхности моноцитов. В ряде работ показано другое противовоспалительное действие флувастатина, заключающееся в его способности уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов (Ikeda U. и соавт., 1999). В исследованиях in vitro и в эксперименте было показано, что флувастатин, независимо от влияния на липиды, обладает свойствами скевенджера – «чистильщика» активных соединений кислорода и снижает образование супероксидного аниона [34]. Установлено, что чем выше уровень С–реактивного белка (СРБ) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Статины, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значительно и быстро улучшают течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий. Это особенно ярко видно на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ОИМ). В рандомизированных исследованиях у больных с указанными заболеваниями, получавших статины (симвастатин, правастатин, флува-
статин и др.), смертность была ниже (p 0,05; разница недостоверна). Аналогичные данные о роли статинов получены Wolozin B. и соавт., 2000 в отношении болезни Альцгеймера. Поскольку больные с гиперлипидемией, леченные фибратами и никотиновой кислотой, имели риск развития деменции, равный риску у больных, не получавших статины, можно предположить, что феномен влияния статинов на деменцию обусловлен нелипидными факторами, т.е. речь идет о их плеотропном эффекте [40].
Статины и желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций
Выявлена удивительная способность длительной терапии статинами улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма. De Sutter и соавт., 2000, наблюдали в течение более 4 лет две одинаковые группы больных с имплантированным искусственным дефибриллятором по поводу частых желудочковых тахикардий и фибрилляции сердца с повторными эпизодами клинической смерти. Одна группа больных сразу после операции принимала статины или фибраты, другая – нет. Через 4,1 года была выявлена существенная разница между группами в частоте показателя «летальные случаи и госпитализация» (15% в группе гиполипидемических средств и 45% – в контрольной группе), а также в частоте повторных фибрилляций желудочков и желудочковых тахикардий (р 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.