Простагландины что за препараты
Простагландины – универсальные биорегуляторы в организме человека (обзор литературы)
Авторы
Ключевые слова:
Аннотация
В последнее время учеными разных отраслей уделяется огромное внимание проблеме простагландинов.
Цель работы – на основе анализа данных отечественной и зарубежной литературы изучить и систематизировать основные вопросы структуры, биологического действия, метаболизма простагландинов в организме человека и применение их аналогов в фармации.
Простагландины – биологически активные вещества, близкие по своему действию к гормонам, но, в отличие от гормонов, они синтезируются не в эндокринных железах, а в клетках различных тканей организма. Простагландины как универсальные клеточные медиаторы широко распространены в организме, синтезируются в минимальных количествах практически во всех тканях, имеют как местное, так и системное воздействие. Для каждого простагландина существует свой орган-мишень. По химическому строению они небольшие молекулы, относящихся к эйкозаноидам – группе жироподобных веществ (липидов). В зависимости от химической структуры простагландины делятся на серии (A, B, C, D, E, F, G, H, I и J) и три группы (1–3); изомеры типа F обозначаются дополнительно буквами α и β.
Простагландины обладают чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов, относятся к самым активным биогенных веществам, выполняют в организме три основные функции: поддерживающую, молекулярную, медиаторную. Большинство простагландинов взаимодействуют со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран, однако некоторые простагландины (группа А) могут действовать нерецепторно. Запас простагландинов в организме отсутствует, жизненный цикл их короткий, они быстро образуются в ответ на воздействие биологических стимуляторов, проявляют свое действие в чрезвычайно скудных количествах и быстро инактивируются, попадая в кровь. В связи с чрезвычайно быстрым распадом в организме простагландины действуют в основном вблизи места их секреции. Препараты простагландинов и их производных используют в экспериментальной и клинической медицине для прерывания беременности и стимуляции родовой деятельности, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, врожденных пороков сердца у новорожденных, глаукомы, атеросклероза, ревматических, неврологических заболеваний, болезнях почек, сахарном диабете, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусственным кровообращением, а также при гемодиализе.
Выводы. Простагландины – самые активные универсальные биогенные вещества в организме человека с чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов. Они имеют как местное, так и системное воздействие, реализуют свое действие различными путями, их рецепторы содержатся практически во всех органах организма, для каждого простагландина существует свой орган-мишень. Указанные свойства простагландинов отражаются в их широком применении в медицине и фармации. Несмотря на активные исследования в данном направлении, у ученых остается много вопросов относительно механизмов действия, функций простагландинов и их аналогов в организме человека.
Библиографические ссылки
Bondarenko, O. A. (2012). Riven prostahlandyniv ta tsyklichnykh nukleotydiv u syrovattsi krovi khvorykh na khronichnyi pankreatyt, spoluchenyi z ozhyrinniam v dynamitsi zahalnopryiniatoho likuvannia [The level of prostaglandinums and cyclic nucleotides in serum blood of the patients with chronic pancreatitis, combined with obesity]. Ukrainskyi medychnyi almanakh, 15(2), 31–34 [in Ukrainian].
Victorov, О. P., Deyak, S. I., Bazyka, O. Y., Kashuba, O. V., & Matveyeva, О.V. (2011). Efektyvne ta bezpechne medychne zastosuvannia analhetykiv-antypiretykiv (pohliad na problemu) [Effective and safe analgetics-antipyretics use (problem view)]. Ukrainskyi medychnyi chasopys, 6(86), 90–93. [in Ukrainian].
Zharkova, T. S. (2015). Klinichne znachennia prostahlandyniv u formuvanni variantiv perebihu bakterialnykh kyshkovykh infektsii u ditei [Clinical significance of prostaglandins in the formation of courses of bacterial intestinal infections in children]. Zdorov’e rebenka, 62, 120–122. [in Ukrainian].
Zhuk, S. I., Khoroshaeva, N. E., & Salnikov, S. N. (2012). Dosvid dopolohovoi pidhotovky shyiky matky preparatamy, shcho mistiat promestryn [Experience of prenatal preparation of the cervix with drugs containing promestrin]. Reproduktivnaya e’ndokrinologiya, 4(6), 70–73 [in Ukrainian].
Ilkiv, I. I., Panasiuk, N. B., Biletska, L. P., & Skliarov, O. Ya. (2014). Zminy pokaznykiv systemy NO-syntaza/arhinaza za umov poiednanoi dii hostroho stresu ta blokuvannia tsyklooksyhenazy/lipooksyhenazy u tonkii kyshtsi [Changes indicators of NO-synthase/arginase under conditions combined effects of acute stress and blocking cyclooxygenase/lipooksyhenazе in the small intestine]. Eksperymentalna ta klinichna fiziolohiia i biokhimiia, 4, 19–25 [in Ukrainian].
Kuznietsov, S. V., & Zharkova, T. S. (2010). Rol prostahlandyniv u formuvanni klinichnoho variantu perebihu shyhelozu u ditei [The role of prostaglandins in the formation of the clinical alternative course of shigellosis in children]. Sovremennaya pediatriya, 3(31), 58–60 [in Ukrainian].
Pertseva, T. O., & Sanina, N. A. (2012). Rol systemnykh zapalnykh protsesiv u patohenezi khronichnoho obstruktyvnoho zakhvoriuvannia lehen [The role of systemic inflammation in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease]. Ukrainskyi pulmonolohichnyi zhurnal, 4, 48–50. [in Ukrainian].
Svintsitskyi, A. S., Kozak, N. P., & Antonenko, A. V. (2011). Adaptatsiia slyzovoi obolonky shlunka do dii nesteroidnykh protyzapalnykh preparativ [Adaptation of gastric mucosa to nonsteroidal anti-inflammatory drugs]. Ukrainskyi revmatolohichnyi zhurnal, 46(4), 1–3 [in Ukrainian].
Austin, S. C., Sanchez-Ramos, L., & Adair, C. D. (2010) Labor induction with intravaginal misoprostol compared with the dinoprostone vaginal insert: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 202, 624.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2010.03.014.
Brenneis, C., Coste, O., Altenrath, K., Angioni, C., Schmidt, H., Schuh, C. D., et al. (2011) Anti-inflammatory role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in a model of neuroinflammation. J Biol Chem, 286(3), 2331–42. doi: 10.1074/jbc.M110.157362.
Brock, J. S., Hamberg, M., Balagunaseelan, N., Goodman, M., Morgenstern, R., Strandback, E., et al. (2016) A dynamic Asp-Arg interaction is essential for catalysis in microsomal prostaglandin E2 synthase. Proc Natl Acad Sci,113(4), 972–977. doi: 10.1073/pnas.1522891113.
Diakowska, D., Markocka-Mączka, K., Nienartowicz, M., Lewandowski, A., & Grabowski, K. (2014) Increased level of serum prostaglandin-2 in early stage of esophageal squamous cell carcinoma. Arch Med Sci., 10(5), 956–961. doi: 10.5114/aoms.2013.34985.
Facchinetti, F., Fontanesi, F., & Del Giovane, C. (2012) Pre-induction of labour: comparing dinoprostone vaginal insert to repeated prostaglandin administration: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med., 25, 1965–9. doi: 10.3109/14767058.2012.668584.
Hui, Y., Ricciotti, E., Crichton, I., Yu, Z., Wang, D., Stubbe, J., et al. (2010) Targeted deletions of cyclooxygenase-2 and atherogenesis in mice. Circulation, 121, 2654–2660. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.910687.
Johansson, J. U., Woodling, N. S., Wang, Q., Panchal, M., Liang, X., Trueba-Saiz, A., et al. (2015) Prostaglandin signaling suppresses beneficial microglial function in Alzheimer’s disease models. J Clin Invest., 125(1), 350–364. doi: 10.1172/JCI77487.
Legler, D. F., Bruckne, M., Uetz-von Allmen, E., & Krause, P. (2010) Prostaglandin E2 at new glance: Novel insights in functional diversity offer therapeutic chances. Int J Biochem Cell Biol., 42, 198–201. doi: 10.1016/j.biocel.2009.09.015.
Rania, N., Ramzi, H., & Hébert, R. L. (2014) Chronic kidney disease: targeting prostaglandin E2 receptors. Am J Physiol Renal Physiol, 307, 243–250. doi: 10.1152/ajprenal.00224.2014.
Regner, K. R. (2012) Dual Role of Microsomal Prostaglandin E Synthase 1 in Chronic Kidney Disease. Hypertension, 59(1), 12–14. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180034.
Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011) Prostaglandins and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 31(5), 986–1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.
Rooney Thompson, M., Towers, C. V., Howard, B. C., Hennessy, M. D., Wolfe, L., & Heitzman, C. (2015) The use of prostaglandin E1 in peripartum patients with asthma. Am J Obstet Gynecol, 212, 392.e1-3. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.042.
Samuelsson, B., Morgenstern, R., & Jakobsson, P. J. (2007) Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev., 59, 207–24. doi: 10.1124/pr.59.3.1.
Satoh, H., Amagase, K., Ebara, S., Akiba, Y., & Takeuchi, K. (2013) Cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 both play an important role in the protection of the duodenal mucosa in cats. J. Pharmacol. Ther., 344(1), 189–195. doi: 10.1124/jpet.112.199182.
Современные методы подготовки организма к родам, родовозбуждение и родостимуляция
УЗИ аппарат RS85
Революционные изменения в экспертной диагностике. Безупречное качество изображения, молниеносная скорость работы, новое поколение технологий визуализации и количественного анализа данных УЗ-сканирования.
Современные принципы подготовки к родам и их ведения должны обеспечивать рождение не только живого, но и здорового ребенка. Соответственно, от успешности подготовки к родам и качества их проведения во многом зависит дальнейшее физическое развитие и здоровье ребенка. Для эффективного начала и дальнейшего прогрессирования нормальной родовой деятельности одним из важных условий является наличие «зрелой» шейки матки, что отражает готовность организма матери и плода к родам. При «незрелой» шейке матки нельзя проводить родовозбуждение и усиливать родовую деятельность из-за опасности нарушения сократительной деятельности матки, возникновения гипоксии и травмы плода.
Простагландины
Согласно современным представлениям подготовка шейки матки к родам происходит не только под влиянием гормонов, а в первую очередь под действием веществ, которые получили название простагландины. В данном случае речь идет о двух видах: простагландин Е2 и F2α. Так, в частности, простагландин Е2 вырабатывается плодовой частью плаценты, в организме плода, а также в тканях шейки матки. Он способствует изменению структуры тканей шейки матки, обеспечивая ее созревание, а также оказывает определенное расслабляющее действие на перешеек, шейку и нижний сегмент матки. При достижении должной степени созревания шейки матки, под действием простагландина Е2 постепенно начинается развитие родовой деятельности. Следовательно, именно простагландин Е2 принадлежит пусковая роль начала родов. Простагландин F2α вырабатывается в материнской части плаценты и в стенках матки. Он поддерживает уже начавшуюся родовую деятельность, оказывая наиболее сильное и эффективное сокращающее воздействие, способствует ограничению кровопотери в родах.
Для подготовки шейки матки к родам наиболее физиологически обоснованным и рациональным является использование естественных стимуляторов развития родовой деятельности, т.е. препаратов, содержащих простагландин Е2. Введение простагландина Е2 должно приводить как к созреванию шейки матки, так и вызывать сокращения миометрия, являясь пусковым моментом для начала родов. Для предотвращения чрезмерно сильной сократительной деятельности матки, при использовании простагландина Е2 необходимо добиться равновесия между созреванием шейки матки и степенью ее зрелости с одной стороны, и стимуляцией сократительной активности матки, с другой. В связи с этим местное применение простагландина Е2 путем введения препарата в канал шейки матки или в задний свод влагалища является наиболее предпочтительным.
Широкое распространение способ местного применения простагландинов получил после того, как были разработаны специальные гели, содержащие необходимую дозу препарата. Обычно для достижения достаточной зрелости шейки матки и подготовки ее к родам простагландиновый гель вводят в канал шейки матки. Для успешного использования препарата и предотвращения возможных осложнений при его использовании следует соблюдать ряд условий, а также придерживаться соответствующих показаний и противопоказаний. Так, необходимость в применении простагландинового геля для подготовки шейки матки возникает при отсутствии биологической готовности организма к родам (незрелая шейка матки) и наличии показаний для срочного родоразрешения при различных акушерских или других осложнениях (например, при перенашивании беременности, гестозе, фетоплацентарной недостаточности и др.).
Противопоказаниями для применения препарата являются: наличие рубца на матке после кесарева сечения или после других операций на матке; предлежание плаценты; многоплодная беременность; выраженные признаки нарушения состояния плода; узкий таз; подтекание околоплодных вод; аллергия на простагландины; астма; повышенное внутриглазное давление. Простагландиновый гель применяют только в стационаре в следующих случаях: наличие незрелой или недостаточно зрелой шейки матки; целый плодный пузырь; отсутствие противопоказаний для проведения родов через естественные родовые пути.
Родовозбуждение, подготовка шейки матки
Перед использованием препарата необходимо определить состояние шейки матки, частоту пульса и дыхания, величину артериального давления, а также оценить состояние плода и сократительную активность матки. Гель вводят в канал шейки матки в положении беременной на спине, под контролем зеркал. Для предотвращения вытекания геля беременную оставляют в положении лежа в течение 30 мин.
Максимально допустимо трехкратное введение геля в течение 24 часов. При дородовом или раннем излитии околоплодных вод повторное введение геля противопоказано, и далее роды ведут в зависимости от акушерской ситуации. Эффективным применение геля считают при достижение достаточной степени зрелости шейки матки в течение 12 час, и начале родовой деятельности в течение 24 час от момента его введения. Обычно после применения геля сократительная деятельность матки является нормальной, при этом не происходит патологических изменений артериального давления и частоты пульса у матери, а также не отмечается признаков нарушений со стороны плода.
Для родовозбуждения при достаточной степени зрелости шейки матки целесообразно применение геля, содержащего простагландин Е2, во влагалище. Препарат применяют в тех случаях, когда имеется необходимость срочного родоразрешения из-за акушерских или каких-то других осложнений. Условия и противопоказания для использования вагинального геля такие же, как и при использовании простагландинового геля для введения в канал шейки матки.
Основной целью введения этого препарата является, прежде всего, развитие родовой деятельности. В качестве дополнительного эффекта отмечается его положительное воздействие на процесс созревания шейки матки при её недостаточной готовности к родам. При последующем наблюдении и ведении пациенток необходимо соблюдение следующих принципов: каждые 3 часа после введения вагинального геля оценивают состояние шейки матки. Если раскрытие шейки матки происходит менее чем на 3 см после 6 час от момента введения геля, или отсутствует регулярная родовая деятельность за этот промежуток времени, то препарат вводят повторно еще 1 или 2 раза, также с интервалом в 6 часов. Если происходит спонтанное вскрытие плодных оболочек до истечения 6 ч от момента последнего введения геля, препарат более не вводят. Если после введения препарата происходит открытие шейки матки не менее чем на 4 см при регулярной родовой деятельности, возможно вскрытие плодного пузыря, однако не ранее чем через 6 часов после введения геля. При необходимости возможно введение окситоцина внутривенно капельно для родостимуляции, однако, не ранее чем через 6 часов после введения геля.
В процессе наблюдения за роженицей проводят мониторный контроль состояния плода, сократительной активностью матки, контролируют пульс, артериальное давление и частоту дыхания. Коррекция слабой сократительной активности матки и неэффективной родовой деятельности должна предусматривать использование наиболее эффективных медикаментозных препаратов в соответствии с научными данными о механизмах развития родовой деятельности.
В акушерской практике для усиления сократительной активности матки при слабости родовых сил используются различные препараты, которые вводят внутривенно. Наиболее популярным среди них пока еще остается окситоцин. Однако в ряде случаев, например при недостаточно зрелой шейке матки и дородовом излитии околоплодных вод возможно применение внутривенно капельно препарата, содержащего простагландин Е2. А при первичной слабости родовой деятельности целесообразно внутривенное капельное введение препарата, содержащего простагландин F2α.
Особенности применения окситоцина
Результаты проведенных исследований указывают на то, что в процессе искусственного усиления сократительной деятельности матки происходит снижение антистрессовой устойчивости плода, подавление его защитно-приспособительных возможностей. При этом использование окситоцина для усиления родовой деятельности оказывает наименее благоприятное воздействие на течение родов, состояние плода и новорожденного в сравнении с препаратами, содержащими простагландины Е2 и F2α, которые используются с этой же целью и при сходной акушерской ситуации.
Неблагоприятное влияние окситоцина может быть особенно выражено в тех случаях, когда плод ещё до начала родов испытывал гипоксию, а введение окситоцина продолжалось более 3 часов. Выявленные данные подчеркивают высокий риск для здоровья новорожденного при длительном применении окситоцина. Комбинированное внутривенное применение раствора содержащего простагландин F2α и окситоцина в половинной дозировке оказывает более мягкое влияние на плод, и является целесообразным при необходимости усиления схваток в активную фазу родов.
Родостимуляция
Родостимуляция препаратами, содержащими простагландин Е2 позволяет добиться наилучшего эффекта при первичной слабости родовой деятельности, недостаточной зрелости шейки матки и дородовом излитии околоплодных вод. Для достижения наилучшего эффекта от введения препаратов для коррекции слабости родовой деятельности необходимо соблюдение некоторых принципов и условий. Так, перед родостимуляцией важно исключить узкий таз, неполноценность стенки матки вследствие многочисленных или осложненных искусственных абортов или воспалительных процессов.
Применение родостимуляции противопоказано при наличии рубца на матке после кесарева сечения или других операций, а также при неудовлетворительном состоянии плода. Родостимуляция должна как бы имитировать естественное развитие родовой деятельности, чтобы добиться физиологического темпа родов. В процессе родостимуляции осуществляют постоянный мониторный контроль за состоянием плода и сократительной деятельностью матки. Длительность родостимуляции не должна превышать 3-4 часов. При возникновении чрезмерной сократительной активности матки или при ухудшении состояния плода на фоне введения препаратов родостимуляцию прекращают.
УЗИ аппарат RS85
Революционные изменения в экспертной диагностике. Безупречное качество изображения, молниеносная скорость работы, новое поколение технологий визуализации и количественного анализа данных УЗ-сканирования.
Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные средства
В статье рассмотрены роли простагландинов и NO в механизмах защиты слизистой оболочки желудка, а также роль нестероидных противовоспалительных средств, высвобождающих NO.
The role of prostaglandins and NO in mechanisms of mucous coat of stomach protection is covered in the article along with the role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs that release NO.
Слизистая оболочка желудка (СОЖ) регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих различную температуру и осмолярность, включающих большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсин, способный вызвать разрушение (переваривание) тканей, лекарства, токсины, содержащиеся в пище, алкоголь, Helicobacter pylori. Однако, несмотря на обилие потенциально вредных факторов, СОЖ сохраняет свою структурную целостность и функциональность [1].
В физиологических условиях целостность СОЖ осуществляется благодаря наличию механизмов защиты, включающих: преэпителиальные факторы (слизе-бикарбонато-фосфолипидный «барьер»), эпителиальные факторы (эпителиальный «барьер»: соединенные плотными межклеточными контактами клетки поверхностного эпителия, генерирующими бикарбонат, слизь, фосфолипиды, пептиды-трилистники, простагландины (ПГ), белки теплового шока), непрерывное клеточное обновление, обеспечиваемое пролиферацией прогениторных клеток (регулируемое факторами роста, ПГЕ2 и факторами, сохраняющими жизнеспособность клеток), непрекращающимся кровоснабжением посредством микрососудов слизистой оболочки, эндотелиальным «барьером», сенсорной иннервацией, генерацией ПГ и оксида азота (NO).
Таким образом, защита СОЖ состоит из: а) структурных элементов, предупреждающих проникновение повреждающих факторов внутрь, системы распознавания и эффекторных механизмов, обеспечивающих барьерные свойства; б) механизмов заживления, обеспечивающих быстрое восстановление поврежденных участков. Все эти механизмы имеют многочисленные внутренние связи между собой и координируются посредством множества химических молекул — посредников (мессенжеров).
В данном обзоре мы ограничимся рассмотрением роли ПГ и NO в механизмах защиты СОЖ и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), высвобождающих NO.
Детальное обсуждение всех механизмов защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки сделано в обзорах, опубликованных в рецензируемых журналах [2–7].
Простагландины
Robert и соавт. [8, 9] предложили концепцию «цитопротекции», которая основывалась на открытиях способности ПГ в субсекреторных дозах уменьшать или предупреждать повреждения желудка, вызываемые некротизирующими агентами (кипящая вода или 100% алкоголь). Под цитопротекцией понимают способность фармакологических агентов, изначально ПГ, предупреждать повреждения СОЖ и тонкой кишки, вызываемые воздействием различных ульцерогенных (НПВС, Аспирин, желчные кислоты) и некротизирующих факторов (абсолютный спирт, кипящая вода, соляная кислота) [7–9]. Примечательно, что осуществление защитных механизмов происходит без воздействия (ингибирование) на желудочную секрецию. Рядом исследований установлено, что цитопротективные свойства ПГ распространяются на СОЖ и двенадцатиперстную кишку (ДПК) человека [10–15].
ПГ могут стимулировать и содействовать функционированию почти всех механизмов защиты СОЖ. Непрерывная генерация ПГ клетками СОЖ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов. ПГ также способны ингибировать желудочную секрецию, увеличивать кровоток, усиливать слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускорять эпителиальную репарацию и заживление СОЖ [11, 16–19].
Оксид азота (NO)
NO представляет собой неорганический газ, образующийся в результате комбинации атомов азота и кислорода. Синтез этой молекулы является результатом конверсии аминокислоты L-аргинина в эквимолярное количество цитруллина с высвобождением NO. Этот процесс катализируется NO-синтазой (NOS), существующей в трех изоформах [20]. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) экспрессируются две структурных изоформы энзима (эндотелиальная — eNOS и нейрональная — nNOS), содержащиеся в эндотелии сосудистой сети и энтеральной нервной системе соответственно [21]. Индуцибельная изоформа — iNOS экспрессируется макрофагами и нейтрофилами, но потенциальными индукторами могут быть также эпителиальные клетки и нейроны [22].
В случае, когда NO продуцируется посредством nNOS и eNOS в малых, «физиологических» концентрациях, действие этой молекулы является полезным для поддержания целостности СОЖ; избыточная продукция этого посредника, образующегося вследствие активности iNOS, является вредным событием, т. к. ее исходом является продукция свободных радикалов — супероксида и перонитрита [22]. NO мгновенно связывается с растворимой гуанилатциклазой, катализирующей конверсию гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и его накопление в цитоплазме клеток [23]. цГМФ посредством связи со специфическими белками (протеинкиназы, ионные каналы, фосфодиэстеразы) и их последующей модификацией вызывает развитие ответных реакций клеток. Помимо этого NO может изменять активность клеток независимым от цГМФ способом: редокс-дериваты NO опосредуют клеточные процессы, влияя на пострансляционную модификацию или окисление внутриклеточных белков и/или липидов.
Таким образом, NO поддерживает гомеостаз в ЖКТ, но при случившемся его нарушении может закреплять развитие патологического состояния.
NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты СОЖ, ДПК и тонкой кишки от повреждений, поддерживая целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава.
Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом, обеспечивающим восстановление СОЖ при развитии повреждений ее поверхности [24]. Источником NO — стимулятора образования слизи — является nNOS, локализующаяся в эпителиальных клетках и нейронах [22, 25]. Репаративные процессы в СОЖ обеспечивают активность структурной NOS [26], в большей степени посредством активности eNOS. Последующая активация эндотелиальных и эпителиальных клеток ускоряет ангиогенез и заживление язв [27]. NO также обеспечивает протекторные функции посредством снижения уровня желудочной секреции, увеличения кровотока и щелочной секреции СОЖ [28].
Взаимодействие между НПВС, ПГ и NO
Хорошо известно, что ПГ, синтезируемые ЦОГ (циклооксигеназа) 1, и NO играют значимую роль в сохранении целостности СОЖ, совместно участвуя в механизмах ее защиты. Сохранение целостности и функциональности СОЖ достигается посредством совместной реализации обеими факторами одинаковых механизмов защиты: стимуляция образования слизи и секреции бикарбоната, обеспечение резистентности клеток к повреждающим факторам, ингибирование миграции лейкоцитов в СОЖ, снижение высвобождения воспалительных медиаторов. Супрессия одного из этих факторов обуcловливает компенсаторный подъем активности другого [29].
Механизмы повреждения СОЖ, вызванные применением НПВС, экзогенный NO в цитопротекции
Повреждения СОЖ случаются или в случае, когда вредные факторы поступают или продуцируются в значительном количестве, превышая возможность противостояния им интактных механизмов защиты (синдром Золлингера–Эллисона), или же в случае нарушений защитных «барьеров».
НПВС являются распространенным источником лекарственных повреждений СОЖ. НПВС способны одновременно подавлять активность обоих ферментов, отвечающих за продукцию простагландинов: структурной ЦОГ-1 и индуцибельной ЦОГ-2, экспрессируемой тканями при развитии воспаления. Если подавление активности индуцибельной ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в различных тканях, вызванного продукцией ПГ как медиаторов воспалительной реакции, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности СОЖ.
Экспериментальные и эпидемиологические исследования указывают, что НПВС-индуцированные поражения СОЖ в значительной мере снижаются при применении экзогенного NO, т. е. этот фармакологический агент оказывает протективный эффект [10, 30]. В частности, в исследованиях с дизайном случай-контроль показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимавших НПВС или Аспирин [31].
В другом исследовании использование Аспирина или НПВС совместно с нитратами, или ингибиторами протонной помпы (ИПП), или блокаторами Н2-рецепторов гистамина существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ИПП [32]. Специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [33]. Этот факт рассматривается авторами исследования как дополнительный эффект протективного влияния NO в механизмах предупреждения или усиления репарации повреждений СОЖ, вызываемых употреблением НПВС.
НПВС, высвобождающие NO, роль в цитопротекции СОЖ
В последнее время в классификации НПВС появился термин «CINODs», который объединяет химические соединения, являющиеся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ — «COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs)» или NO-НПВС [34]. Этот новый класс НПВС обеспечивает большую безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ, чем существующие НПВС. Как указывалось выше, NO обладают способностью блокировать, или компенсировать снижение кровотока, а также блокировать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, т. е. нежелательные эффекты НПВС на ЖКТ. Основываясь на этих свойствах, предполагается, что «сцепление» NO-высвобождающей части молекулы с действующим началом НПВС должно редуцировать токсичность этого класса соединений [22]. Вскоре в эксперименте на крысах было установлено, что NO-высвобождающие дериваты НПВС (NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, NO-диклофенак и NO-напроксен) оказывали менее выраженное повреждение СОЖ, чем их «родительские» соединения, не теряя при этом свою эффективность как НПВС [22, 35, 36]. При назначении напроксцинода (NO-напроксена) у здоровых людей эрозии желудка и ДПК развивались с меньшей частотой, чем в группе сравнения, участники которой получали напроксен. Напроксен у здоровых больных увеличивал проницаемость кишечной стенки, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [37]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен у больных остеоартритом, демонстрируя при этом лучший профиль безопасности [38].
В настоящее время известно более 20 новых NO-НПВС (Аспирин, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, сулиндак, ибупрофен, индометацин и др.) [34, 39]. Исследованиями in vitro и клиническими испытаниями подтверждено, что использование «цинодов» открывает перспективы использования НПВС со значительно улучшенным профилем безопасности.
НПВС, высвобождающие NO из СОЖ
Одним из интересных соединений является амтолметин гуацил. Амтолметин гуацил синтезирован с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой глицином и гваяколом, при распаде образует два метаболита: MED-5 (толметин-глицинамид) и толметин [42].
Амтолметин гуацил — НПВС, обладающий антипиретическим, аналгезирующим и противовоспалительным эффектом [40]. При анализе в контролируемых, рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВС, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита [43–45].
В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат, в отличие от классических НПВС, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [48]. В исследовании с применением электронной микроскопии было показано, что у крыс микроциркуляция желудка не нарушается и признаки сужения кровеносных сосудов отсутствуют.
Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, так как адгезия нейтрофилов, с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов, является ключевым этапом в патогенезе НПВС-индуцированного поражения слизистой оболочки [42, 49]. Амтолметил гуацил в отличие от других НПВС, включающих Аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [41].
Результаты метаанализа 18 клинических исследований переносимости амтолметин гуацила в сравнении с другими НПВС показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали амтолметин гуацил, чем другие НПВС. Во всех исследованиях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалась ниже у пациентов, которые получали терапию амтолметин гуацилом, чем другими НПВС. Общее отношение шансов нежелательных реакций при использовании амтолметин гуацила в сравнении с другими лекарственными препаратами соответствовало 0,2 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,1 до 0,3). Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметин гуацила по сравнению с другими НПВС: стандартное отношение шансов для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений — 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4) (табл.).
_575.gif "Lechacshij vrach 079 (8050) 575")
Была продемонстрирована эквивалентность амтолметина гуацила и целекоксиба при лечении пациентов с ревматоидным артритом — со сравнимой безопасностью ЖКТ и терапевтической эффективностью [50].
Среди механизмов, которые лежат в основе этого свойства атолметина гуацила, можно выделить стимуляцию высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида (КГСП), и активацию NO-синтазы с последующим высвобождением NO, защищающего стенку желудка от разрушения [41, 42, 46].
Принципиальным отличием амтолметина гуацила от «цинодов», являющихся донорами NO-группы, высвобождающими NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию оксида азота преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты атолметина гуацила (толметин и толметин-глицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза ПГ в слизистой оболочке. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что амтолметин гуацил действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NO-синтазы. Имеющиеся клинические данные подтверждают эти экспериментальные результаты и свидетельствуют о том, что данный лекарственный препарат является альтернативой существующим НПВС, применяемым для лечения воспалительных заболеваний.
Таким образом, селективное увеличение продукции NO в желудке, а не в других тканях является уникальным свойством атолметина гуацила и имеет важное клиническое значение.
Учитывая широту применения НПВС, актуальность проблемы НПВС-гастропатии, а также отсутствие NO-ассоциированных НПВС в России, амтолметин гуацил может стать альтернативой многим неселективным НПВС. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим эффектом атолметина гуацила, в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты СОЖ, обеспечивающим хороший профиль безопасности.
Литература
В. Д. Пасечников, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО СтГМУ МЗ РФ, Ставрополь