При нарушении целостности эпидермиса начинают активно и ускоренно делиться что

Содержание

Дерматология в России

Зарегистрируйтесь!

Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.

Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).

Ксероз кожи: симптом, синдром или болезнь?

Ксероз кожи: симптом, синдром или болезнь

ФГАУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, Москва, Россия
Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

Контактная информация: Тамразова Ольга Борисовна — д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии Российского университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, Москва

Введение. Определение

Сухая кожа, или ксероз кожи, является распространенным состоянием в общей популяции и может служить фоном для развития многочисленных дерматозов. Сухая кожа характеризуется шелушением разной степени выраженности, мелкими трещинами, поверхность ее кажется растрескавшийся, грубой на ощупь. Основным признаком ксероза является уменьшение влаги в ее поверхностных слоях.

Субъективно пациентов беспокоит чувство стягивания, жжение, легкий зуд. При длительно существующем ксерозе и сопровождающим его зуде пациенты растирают и расчесывают кожу, что приводит к инфильтрации и пигментации кожных покровов [1]. Ксероз кожи сопровождается снижением качества жизни пациентов и может осложниться развитием разнообразных аллергодерматозов и инфекционных заболеваний кожи.

Несмотря на то, что ксероз кожи очень распространен среди населения, среди дерматологов пока нет единого мнения относительно определения этого заболевания. Что такое ксероз кожи? Это симптом, синдром или самостоятельная нозология? Сухость кожи может быть как временным, так и постоянным явлением, передающимся по наследству.

Чаще всего ксероз кожи является транзиторным состоянием и наблюдается в определенный период времени у практически здоровых людей. Сухость кожи провоцируется воздействием разнообразных негативных факторов внешней среды. После прекращения их действия состояние кожных покровов нормализуется. Такая сухость кожи является приобретенной. Чаще всего повреждение кожных покровов вызывается непосредственным влиянием факторов окружающей среды на поверхностные слои кожи: неправильным уходом за кожей (применение мыла, гелей, косметических средств, детергентов, слабые растворители и т.д.), пищевыми раздражителями (овощные, фруктовые, мясные соки, масла и т.д.). или неблагоприятным воздействием климатических условий (высокая температура и сухой воздух, сильный ветер, длительное пребывание на холоде, инсоляция). Также негативное влияние на кожные покровы могут оказывать химически агрессивные вещества, попадающие на кожу при выполнении профессиональных или бытовых обязанностей [2].

В большинстве случаев речь идет об ограниченном поражении. Сухость кожи при данных состояниях можно рассматривать, как остаточные проявления простого контактного дерматита, которые повторяют очертания очагов воздействия на кожу раздражающего фактора [3].

По сути, сухость кожи будет являться симптомом, сопровождающим ирритантный (раздражительный, или простой контактный) дерматит [4].

Большую роль в развитии приобретенного ксероза кожи играет вода. Так частое мытье рук, посещение бассейнов, пребывание во влажной среде негативно сказывается на состояние кожных покровов. Больший вред оказывает горячая, чем холодная вода. Согласно проведенным исследованиям, вода может стать вредным профессиональным фактором, если работник вынужден:

Длительность контакта с водой учитывается в определении профессиональных вредностей при различных видах трудовой деятельности службой охраны труда [5].

Также значимой причиной развития сухости кожных покровов может стать проявление побочных эффектов от применения лекарственных препаратов. Так, наружно используемые спирты, салициловая кислота, ретиноиды, азелаиновая кислота, бензоилпероксид, эмульсия бензилбензоата и другие средства приводят к выраженной сухости обрабатываемых участков кожи, а системное применение ацитретина и изотретиноина, никотиновой кислоты, диуретиков, препаратов, снижающих уровень холестерина, и т.д. характеризуется появлением генерализованной сухости кожных покровов. Также шелушение, стойкая эритема и истончение кожи могут являться следствием неоднократных агрессивных косметических процедур: пилинга, лазерной шлифовки, дермабразии [1].

На состояние кожи сильное влияние оказывают физиологические изменения, происходящие в организме с возрастом. Так в течение жизни существуют несколько возрастных периодов, характеризующиеся повышенной сухостью кожных покровов. Выделяют период новорожденности, который нередко сопровождается физиологической неонатальной десквамацией, детский и старческий возраст [6].

Наиболее значимой возрастной группой пациентов с ксерозом кожи являются лица старше 70 лет. По некоторым оценкам сухость кожи отмечается у 75% людей пожилого и старческого возраста. Наиболее выраженные изменения кожных покровов наблюдаются на нижних конечностях (голенях), где на фоне ксероза может развиться сухая экзема. Заболевание носить генерализованный характер и распространиться на другие участки тела. Зуд более выражен ночью, а также после горячей ванны и применения моющих средств. Причиной возникновения сенильной сухости кожных покровов является снижение уровня половых гормонов, стимулирующих сальные железы, а также инволютивные дистрофические процессы (низкий уровень митозов кератиноцитов, снижение синтеза церамидов и филаггрина) происходящие в коже [7].

Наследственно обусловленная сухость кожи объясняется генетическими мутациями, приводящим к структурным и функциональным нарушениям в поверхностных слоях эпидермиса. Данные изменения в коже обычно сопровождают пациентов с момента рождения и до старости, а неблагоприятное воздействие окружающей среды и образа жизни может значительно влиять на степень проявления сухости кожи и развитие аллергических заболеваний у данных индивидуумов. В многочисленных исследований у пациентов с выраженным ксерозом были выявлены повреждение тканеспецифических генов, контролирующих состояние эпидермального барьера, синтез липидов, активность протеаз и ингибиторов протеаз и других структурных компонентов поверхностных слоев кожного покрова. Так у пациентов с атопическим дерматитом кожные покровы характеризуется низким уровнем церамидов 1 и 3 классов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами, повышением ТЭПВ и сниженной гидратацией [8,9].

Наследственно обусловленный ксероз кожи, с одной стороны, может являться одним из проявлений дерматозов, например, экземы, псориаза и др., а с другой стороны, может быть фоном для развития инфекционных (пиодермий) и аллергических заболеваний кожи (атопического дерматита и др.). При атопическом дерматите сухость кожи может рассматриваться, как важный синдром заболевания, который будет предрасполагать к тяжелому течению заболевания.

Наиболее тяжелым проявлением ксероза кожи является ихтиоз.

Разнообразные состояния, предрасполагающие к ксерозу кожи представлены в таблице 1.

Источник

Ксероз кожи. Часть 1: патогенез

Структурное и функциональное здоровье кожи во многом связано с содержанием и распределением в ней воды. Сухость кожи влечет за собой ее легкую проницаемость для токсичных и сенсибилизирующих веществ, способствует развитию иммунных нарушений и формированию

Структурное и функциональное здоровье кожи во многом связано с содержанием и распределением в ней воды. Сухость кожи влечет за собой ее легкую проницаемость для токсичных и сенсибилизирующих веществ, способствует развитию иммунных нарушений и формированию аллергического воспаления [1–3]. Нарушение гидратации рогового слоя эпидермиса является основной причиной патологической десквамации эпителия и ксероза. Поскольку корнеоциты представляют собой клетки, лишенные ядра, дерматологи до последнего времени не относились к роговому слою с должным вниманием. Но оказалось, что, воздействуя на роговой слой, можно не только добиться косметических эффектов, но и облегчить симптомы кожного заболевания, улучшить результат от медикаментозного лечения и повысить качество жизни больного.

Основа ухода за кожей при кожных заболеваниях — «корнеотерапия», система восстановления функционирования и целостности рогового слоя. В современных условиях грань между косметическими и лекарственными средствами постепенно стирается ввиду усложнения рецептуры косметологических препаратов. Современные косметические средства могут влиять на физиологические процессы в коже так же, как это делает фармацевтический препарат. Мастерство дерматолога основано на его умении использовать в терапии различные активные и индифферентные средства наружной терапии, добиваясь максимального успеха.

В поддержании водного баланса участвуют многочисленные структуры, регулирующие скорость трансэпидермальной потери воды и осуществляющие поступление воды из дермы в эпидермис. Очевидно, что для полноценного функционирования кожи необходима опорная структура корнеоцитов, при ее нарушениях увеличивается транс­эпидермальная потеря воды, что ведет к гиперплазии эпидермиса и гиперкератозу. Роговой слой служит сенсором для подлежащих слоев [1]. В эпидермисе контроль за водным балансом осуществляет роговой слой и компоненты рогового слоя эпидермиса (натуральный увлажняющий фактор, липиды кожи, кожное сало и кератин) [3].

Кожа начинает обезвоживаться именно с эпидермиса. Происходит это из-за того, что эпидермис лишен кровеносных сосудов, которые могли бы пополнять в нем запасы влаги, поэтому основную часть жидкости эпидермис получает из дермы. До последнего времени считалось, что вода просачивается в верхние слои кожи по закону перфузии. Свободные аминокислоты, образующиеся при разрушении белка филагрина, поддерживают в корнеоцитах высокое осмотическое давление, что вызывает приток воды, которая сохраняется даже при пониженной влажности окружающей среды [4]. Однако в последние годы установлено, что в поддержании нормального уровня гидратации эпидермиса важное значение имеет также механизм облегченной диффузии, т. е. попадание молекул воды через водные каналы, названные аквапоринами. Аквапорины представляют собой мембранные белки, формирующие сквозные поры на поверхности клеток, через которые проходит вода, а также небольшие водорастворимые соединения, такие как глицерин и мочевина. За открытие этих белков в 2003 г. группе американских учёных во главе с Питером Эгром присуждена Нобелевская премия по химии [3].

Достигнув поверхности кожи, вода стремится к испарению, однако этому препятствует роговой слой. Несмотря на низкое содержание воды в роговом слое — 15–20%, сохранение влаги одна из основных его функций [5]. Непроницаемость рогового слоя обусловлена барьерными свойствами кератина, ацилцерамидов и кожного сала. Эпидермис достаточно хорошо проницаем по направлению к своей поверхности и почти непроницаем в обратном направлении. При этом вода и водорастворимые вещества сквозь эпидермис проникают с большим трудом, тогда как жирорастворимые вещества значительно легче [6, 7]. Чтобы оценить важную роль рогового слоя эпидермиса в сохранении влаги в коже, необходимо четко знать его строение.

Роговой слой представляет собой конечный продукт дифференцировки кератиноцитов эпидермиса. В тонкой коже он состоит из 15–20 слоев роговых чешуек, в толстой из сотен слоев. Чешуйки располагаются колонками друг над другом, и каждая чешуйка в проекции покрывает 9–10 клеток базального слоя [8]. Корнеоцит имеет 6-угольную форму и каждой из шести сторон контактирует с соседними корнеоцитами, такое строение можно сравнить со «стеганым одеялом» [4]. Роговой слой эпидермиса имеет уникальное строение, которое называют «briсk and mortar» («кирпич и цемент»), где роль «кирпичей» играют роговые клетки, а «цемента» — межклеточные липиды. На поперечном срезе роговой слой представляется рыхлым, пористым, однако это только видимость. Такое впечатление создается за счет межклеточных пространств, которые составляют значительную часть рогового слоя. Однако все они заполнены особым веществом, склеивающим их в непреодолимую преграду липидами-ацилцерамидами, которые относятся к классу сфинголипидов, или церамидов [6, 7]. Впервые сфинголипиды были выделены из мозговой ткани, поэтому свое второе название — церамиды — они получили от латинского слова cerebrum (мозг). Позже было установлено, что церамиды участвуют в построении эпидермального барьера, формируя липидную прослойку между роговыми чешуйками. Молекулы церамидов и фосфолипидов имеют гидрофильные «головы» (фрагменты, любящие воду) и липофильные «хвосты» (фрагменты, предпочитающие жиры). В водной среде молекулы полярных липидов самостоятельно группируются таким образом, чтобы гидрофобные хвосты были спрятаны от воды, а гидрофильные головы, напротив, были обращены в водную среду. Если таких липидов мало (и если смесь липидов и воды хорошо встряхнуть), то образуются шарики (липосомы). Это свойство полярных липидов используется в косметической промышленности при производстве липосом [5].

Церамиды состоят из жирного спирта сфингозина (образует «голову») и одной жирной кислоты («хвост»). Если в жирной кислоте имеются двойные связи, то она называется ненасыщенной, если двойных связей нет, то говорят, что кислота насыщенная. В зависимости от того, какая жирная кислота прикреплена к голове церамида, липидные пласты, построенные из них, получаются более или менее жидкими. Самые твердые (кристаллические) липидные пласты образованы церамидами с насыщенными хвостами. Чем длиннее хвост церамида и чем больше в нем двойных связей, тем более жидкими получаются липидные структуры [9–11]. Помимо рассмотренных выше межклеточных липидных пластов, в роговом слое обнаружены липиды, ковалентно связанные с корнеоцитами. Это особые длинноцепочечные церамиды, хвосты которых представлены жирными кислотами, имеющими в своей цепочке более 20 атомов углерода. Длинноцепочечные церамиды выполняют роль заклепок, скрепляя соседние липидные пласты. Благодаря им многослойная липидная прослойка не расслаивается и представляет собой целостную структуру. Церамиды в последнее время стали очень популярными ингредиентами в косметике. Популярность церамидов объясняется той ролью, которую они играют в поддержании целостности эпидермального барьера.

Благодаря наличию многослойной липидной прослойки между роговыми чешуйками, роговой слой способен эффективно защищать кожу не только от проникновения посторонних веществ извне, но и от обезвоживания. Диффузия воды через сухие полутвердые кератиновые пластинки, склеенные в сплошную массу церамидами, резко снижается, по сравнению с наполненными жидкостью живыми клетками.

Основными продуцентами межклеточного цемента являются гранулы Орланда клеток зернистого слоя [6, 7]. Именно они путем экзоцитоза выделяют свое содержимое в межклеточное пространство, где оно превращается в богатый липидами межклеточный цемент с пластинчатым строением. Таким образом, при ороговении происходит формирование гидрофобного эпидермального барьера, который не только препятствует проникновению в кожу вредных веществ, но и участвует в регуляции водного гомеостаза в дерме [4].

Кроме механизма биомеханической непроницаемости рогового слоя, влажность кожи поддерживают влаго­удерживающие структуры.

Эпидермальные влагоудерживающие структуры кожи

1. Натуральный увлажняющий фактор (natural moisturizing factor, NMF) — это целый комплекс органических молекул на поверхности корнеоцитов, обладающий способностью связывать воду. К нему относятся свободные аминокислоты (40%); пироглутамат натрия (12%); мочевина (7%); аммиак, креатинин и др. органические соединения (17%); магний (1,5%); калий (4%); кальций (1,5%); натрий (5%); молочная и лимонная кислоты, ионы хлорида и фосфата (12%). Нарушение их баланса влечет за собой изменение состава NMF и, как следствие, неспособность кожи удерживать влагу. От количества влаги, связанной с NMF, зависит и эластичность рогового слоя. Доказано, что в жирной и нормальной коже больше NMF, чем в сухой [5].

Снижение синтеза филагрина, которое наблюдается, в частности, при ихтиозе и атопическом дерматите, приводит к уменьшению содержания аминокислот в составе NMF и уменьшению водоудерживающей способности кожи. Так как для работы ферментов, участвующих в гидролизе филагрина, необходимо достаточное количество влаги, при развитии сухости рогового слоя образование аминокислот NMF также снижается. В результате получается замкнутый круг, приводящий к хронической сухости кожного покрова.

Минеральный состав натурального увлажняющего фактора меняется в зависимости от времени года, и именно эти изменения вызывают снижение влажности рогового слоя в зимний период. В частности, в зимний период в роговом слое значительно понижается уровень калия, натрия, хлоридов и солей молочной кислоты [5].

При частом умывании горячей водой с мылом из NMF могут вымываться аминокислоты и минеральные вещества, что тоже приводит к развитию ксероза. Наиболее опасно сочетание «вымачивания», например длительного нахождения в горячей ванне, и воздействия растворителей и агрессивных поверхностно-активных веществ (ПАВ). Опасность ПАВ заключается в том, что они способны взаимодействовать с липидными пленками, поскольку в них, как и в полярных липидах, есть два участка — гидрофобный и гидрофильный, поэтому они могут встраиваться в липидный слой, обращаясь к ним своими гидрофобными «хвостами». При этом головы молекул ПАВ группируются вместе так, что в липидном слое оказываются гидрофильные, проницаемые для воды участки. Таким образом, первым следствием воздействия ПАВ на роговой слой является дегидратация липидных мембран, так называемый «Wash-Out-Effect» — эффект вымывания собственных липидов.

Длительное воздействие анионных ПАВ способствует их более глубокому проникновению вплоть до зернистого слоя эпидермиса, что приводит к разрушению клеточных мембран гранулоцитов — гранул Орланда, являющихся основной фабрикой межклеточных липидов. В результате снижается синтез липидов, необходимых для склеивания корнеоцитов [8].

Именно поэтому любые косметические процедуры, сопровождающиеся «отмачиванием» кожи с последующим ее очищением, должны завершаться применением увлажняющих средств на основе NMF [5, 14].

2. Эпидермальные межклеточные липиды (липидный барьер) — состоят из холестерола, церамидов и ненасыщенных жирных кислот (омега-3, омега-6), количество которых находится в строго определенной пропорции по отношению друг к другу. Если корнеоцит содержит лишь 3% липидов, то межклеточный цемент — 80%. По биохимическим данным в межклеточном матриксе обнаруживаются: церамиды —

40%, свободные жирные кислоты —

20%, холестерин и его эфиры —

10% [4]. Холестерин предотвращает избыточную ригидность и ломкость слоя церамидов. Свободные жирные кислоты расположены вокруг церамидов в липидном слое и способствуют поддержанию водоотталкивающей функции кожи, защищают водорастворимые компоненты рогового слоя от выщелачивания вследствие образования водно-масляной эмульсии [4, 9]. Если эта пропорция меняется, липидная прослойка между роговыми чешуйками нарушается и, как следствие, нарушается барьерная функция, влага испаряется более интенсивно. Пытаясь предотвратить избыточную потерю влаги, кожа замедляет процесс физиологической десквамации, и клетки начинают скапливаться на поверхности. Внешне это проявляется избыточным шелушением, утолщением рогового слоя, сероватым оттенком. Ярким примером такого процесса является себорея. При себорее в кожном сале уменьшается концентрация линолевой кислоты, что также приводит к нарушению целостности кожного барьера и возникновению адаптивной реакции в виде увеличения количества роговых клеток [12].

Среди липидов поверхности кожи выявляются эпидермальные липиды и липиды сальных желез. Эпидермальные липиды составляют меньшую часть. Главные компоненты эпидермальных липидов — свободный холестерин и его эфиры — образуются при распаде оболочек клеток рогового слоя. Доказано, что эпидермальные липиды поверхности кожи не оказывают большого влияния на гидратацию кожи, но представляют собой ограничивающую мембрану для водного обмена [4, 6, 7].

Интересно, что липидный состав рогового слоя неоднороден. Концентрация фосфолипидов уменьшается по направлению к поверхности, тогда как содержание нейтральных липидов и церамидов, наоборот, повышается [4].

Изменение состава эпидермальных липидов происходит при многих заболеваниях: атопическом дерматите, псориазе, контактном дерматите, себорее, а также при некоторых физиологических процессах. Например, при атопическом дерматите в коже нарушен обмен жирных кислот, а при ихтиозе наблюдается их снижение (табл.). В результате формируется неполноценный защитный гидролипидный слой, что также приводит к траскутанной потери воды и облегчению проникновения аллергенов и ирритантов.

3. Кожное сало. Функциональное значение кожного сала очень велико, выделяясь из секреторного отдела сальных желез, заполняя их выводные протоки и устья волосяных фолликул, секрет распределяется по бороздкам кожи и неравномерно покрывает практически всю ее поверхность слоем 7–10 мкм. За одну неделю у здорового человека выделяется 100–200 г секрета сальных желез, а при себорее 300 г и более. На поверхности кожи кожное сало смешивается с секретом потовых желез и эмульгируется. Таким образом, формируется тонкая водно-липидная эмульсионная пленка (sebum). Водно-липидная мантия подобно восковому налету предохраняет от избыточного солнечного излучения, переувлажнения, вредных воздействий внешней среды, инфекций, препятствует испарению воды и высвобождает глицерин, который связывает воду из атмосферного воздуха и удерживает у поверхности кожи [12, 13].

4. Кератин — конечный продукт жизнедеятельности эпидермиса, характеризуется стойкостью по отношению к механическим, физическим и химическим факторам. По мнению некоторых авторов, кератин, как все белки, является коллоидом — в воде набухает и связывает молекулы воды [14].

При нарушении одной или нескольких влагоудерживающих структур (дефицит компонентов, структурные изменения и т. д.) уровень воды в роговом слое падает. Происходит нарушение его структуры, что влечет за собой и нарушение барьерных свойств. Это означает, что роговой слой перестает быть непроницаемой преградой для воды и ее испарение усиливается. Через нарушенный барьер могут легче проникать микроорганизмы, химические факторы агрессии, которые дополнительно поддерживают раздражение и воспаление кожи. Сухость кожи — неизменный симптом различных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, псориаз, экзема и т. д. В последние годы стала преодолеваться необоснованная позиция среди практикующих врачей, касающаяся пренебрежения таким важным аспектом, как уход за кожей и восстановление ее барьерных функции у больных дерматозами. Поэтому во второй части статьи речь пойдет не только о вспомогательной терапии космецевтики во время обострения, но и об очень важном вопросе — закреплении ремиссии путем активного восстановления целостности кожи и ее нормальной функции с помощью лечебно-косметических средств.

Литература

Ю. А. Галлямова, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Баринова

Источник

Эпидермальный барьер: от нормы к патологии

В представленной статье обобщены современные данные о строении и функции эпидермального барьера, рассмотрены вопросы его роли в развитии атопического дерматита.

This article summarizes current data on the structure and function of the epidermal barrier, we also considered its role in development of atopic dermatitis.

С тех пор как наземная жизнь стала угрожать млекопитающим обезвоживанием, все более становятся актуальными исследования структурных, клеточных, биохимических и регуляторных механизмов организма, участвующих в поддержании гомеостаза проницаемости эпидермального барьера [1].

Кожа обеспечивает жизненно важную функцию, защищая позвоночных от повседневных и экстремальных влияний факторов внешней среды, таких как воздействие антигенов, ультрафиолетового света, моющих средств, микроорганизмов, токсинов, наночастиц и иных повреждений [2]. Таким образом, эпидермальный барьер, являясь физическим барьером [3], обеспечивает защиту организма на границе двух сред, ограничивая как потерю воды из организма, так и попадание патогенных микроорганизмов в организм [4].

Важнейшая составная часть эпидермального барьера, от которой зависит проникновение раздражителей и аллергенов, находится в нижней части рогового слоя [5]. Несмотря на минимальные размеры (толщина около 7–35 мкм), он играет определяющую роль в формировании защитного барьера и способствует предотвращению чрезкожного проникновения патогенов. Кроме роли физического барьера, роговой слой участвует в терморегуляции, газообмене, гидратации, обеспечении врожденного иммунитета, а создавая определенную pH поверхности кожи (слегка кислую), обеспечивает дополнительную защиту от болезнетворных микроорганизмов [6].

Во время терминальной дифференцировки кератиноциты зернистого слоя «заменяют» свою клеточную мембрану на нерастворимый белковый слой — роговую оболочку [7]. Она придает прочность корнеоцитам и является «платформой» для прикрепления липидов. Роговая оболочка в основном сформирована структурными белками, такими как лорикрин, инволюкрин, филаггрин (ФЛГ) и малыми пролин-богатыми белками. Особенно важен филаггрин, объединяющий кератиновые волокна клеток, «скручивая» кератиноциты в уплощенные диски с большой площадью поверхности [8].

Вокруг корнеоцитов расположены холестерин, фосфолипиды и церамиды, создавая многослойную мембрану из липидных пластинок [3, 9]. Последние играют важную роль в регуляции водного гомеостаза кожи, помогают сохранять воду в организме, а также предотвращают проникновение патогенных микроорганизмов и аллергенов [10].

На границе между роговым и зернистым слоями происходит секреция ламеллярных телец, содержащих предшественники липидов, а также необходимые ферменты для переработки этих прекурсоров в зрелые составляющие липидной матрицы [11]. Перед секрецией происходит сборка ламеллярных телец в пластинчатом комплексе, посредством дифференцированной их упаковки с различным содержимым [12]. Кроме вышеупомянутых метаболитов липидов, липидные тельца доставляют в межклеточное пространство рогового слоя протеолитически активные ферменты, такие как сериновые протеазы семейства калликреина, а также их ингибиторов, в том числе и лимфоэпителиальный ингибитор сериновых протеаз типа Kazal-5 (LEKTI) [13].

Единство между корнеоцитами рогового слоя зависит прежде всего от корнеодесмосом. Подобно десмосомам, они поддерживают целостность тканей посредством молекул межклеточной адгезии с помощью кальций-зависимых взаимодействий между двумя представителями семейства кадгерина, внеклеточных трансмембранных гликопротеинов — десмоглеина и десмоколлина. Внутри корнеоцитов десмоглеин и десмоколлин соединяют кератиновые филламенты корнеодесмосом посредством «соединительной бляшки», состоящей из плакоглобина, десмоплакина и плакофиллина. Десмоглеин и десмоколлин перемещаются от оболочки корнеоцитов в липидную пластину между корнеоцитами и связывают воедино белки соседних клеток. Кроме того, в процессе кератинизации эпителия экспрессируется специфический белок с молекулярной массой 52 кДа — корнеодесмосин [8, 14]. После секреции в экстрацеллюлярное пространство корнеодесмосин перемещается в область между зернистым и роговым слоями и проникает в десмосому. Появление корнеодесмосина знаменует переход от десмосом к корнеодесмосомам [3, 12].

Во время «нормальной» десквамации рогового слоя самые поверхностные корнеоциты «уходят» с поверхности кожи, замещаясь кератиноцитами, подвергшимися терминальной дифференцировке [14, 15]. Таким образом, существует «тонкий» баланс между базальной клеточной пролиферацией и десквамацией рогового слоя. Это обеспечивает постоянное обновление клеток эпидермиса, а также способствует поддержанию одинаковой толщины эпителия [14, 16]. Caubet и соавт. [15] описали несколько деградационных протеаз, которые разрушают внеклеточные корнеодесмосомальные адгезивные белки, связывающие корнеоциты вместе.

В роговом слое среди протеаз, вовлеченных в процесс десквамации, присутствуют хемотрипсиновые (SCCE) и трипсиновые ферменты (SCTE), которые экспрессируются кератиноцитами зернистого слоя и находятся во внеклеточном пространстве рогового слоя [14]. Данные протеазы гидролизуют корнеодесмосин и десмоколлин [15]. Их активность контролируется семейством специфических ингибиторов, в которое входит LEKTI [17]. При этом скорость десквамации коррелирует с количеством ингибиторов протеаз, поступивших из ламеллярных телец [3].

На барьерную функцию эпидермиса влияют структура, дифференцировка, функциональная активность кератиноцитов, качественный и количественный состав липидов рогового слоя эпидермиса, наличие веществ, относящихся к естественному увлажняющему фактору, а также рН поверхности кожи [18]. При изменении каких-либо из перечисленных показателей барьерная функция эпидермиса нарушается, что приводит к усиленному испарению воды через роговой слой. У человека эпидермальный барьер восстанавливается на 60% через 12 часов, а полное восстановление занимает 72 часа [19]. Полагают, что быстрое восстановление эпидермального барьера происходит за счет массового выброса из клеток готовых ламеллярных телец. В медленную фазу восстановления усиливается синтез жирных кислот, холестерина, церамидов, а также образование новых ламеллярных гранул. Нарушение восстановления кожного барьера приводит к обезвоживанию эпидермиса и развитию выраженной сухости кожи, что и наблюдается при развитии атопического дерматита (АД) [20].

Повреждение эпидермального барьера способствует проникновению через кожу микробов, аллергенов и различных поллютантов (токсины, раздражающие и загрязняющие вещества). Проникновение агентов с антигенными свойствами увеличивает риск сенсибилизации, поскольку взаимодействие аллергенов и аллерген-представляющих клеток кожи инициирует воспаление [14]. Степень дисфункции барьера коррелирует со степенью воспаления и тяжестью АД [11]. Впервые Y. Werner и M. Lindberg (1985 г.) привели доказательства нарушений барьерной функции кожи, измерив трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ) у лиц с АД. Авторам удалось показать, что у больных АД нарушения эпидермального барьера отмечаются не только в очагах активного воспаления, но и на клинически неизмененной коже [10, 21].

Изменения в свойствах эпидермального барьера, которые наблюдаются при АД, включают увеличение ТЭПВ, изменения рН поверхности кожи, повышение ее проницаемости, увеличение бактериальной колонизации, изменение в экспрессии антимикробных пептидов, а также нарушение его целостности. При аномалии эпидермального барьера аллергены, раздражающие и другие вещества могут проникать через кожу, способствуя обострению АД [6].

В настоящее время нарушение функции кожного барьера является одним из ведущих этиопатогенетических факторов АД. По данным разных авторов у 30–66% больных АД протекает без изменения уровня общего IgE в сыворотке крови и специфичных IgE к аллергенам. Полагают, что именно у этих пациентов нарушение функции кожного барьера играет ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания [22].

В последние годы определен ряд генетических мутаций, приводящих к изменениям в роговом слое эпидермиса. Так, у больных АД определяются мутации гена профилаггрина [23], способствующие нарушению синтеза белка ФЛГ — одного из компонентов цитокератинового скелета, обеспечивающего ороговение кератиноцитов. В результате изменения терминальной дифференцировки кератиноцитов развивается их функциональная несостоятельность [24]. Кроме того, снижение экспрессии гена ФЛГ уменьшает уровень «натурального увлажняющего фактора» [25]. Дефицит ФЛГ и/или продуктов его деградации способствует сухости кожи, что коррелирует с клинической картиной нарушения эпидермального барьера при АД [26]. Более того, при уменьшении ФЛГ усиливается «раздражающий» эффект аллергенов на дендритные клетки, понижая при этом порог их чувствительности к воспалению, что демонстрирует важность этого белка в предотвращении пенетрации аллергенов [27].

Кроме того, у больных АД выявлены полиморфные варианты гена SPINK5, приводящие к дизрегуляции синтеза ингибитора сериновой протеазы LEKTI, который в норме блокирует избыточную продукцию SCCE [28]. Активность деградационных протеаз также значимо связана с дефектом кожного барьера при АД [23]. Разбалансировка функционирования этих ферментов ведет к усиленному отшелушиванию клеток и истончению рогового слоя, увеличивая проницаемость эпидермального барьера [14]. Установлено, что у больных АД изменена липидная мантия рогового слоя, предупреждающая ТЭПВ. Отмечается низкий уровень церамидов первого и третьего типов в сочетании с повышением уровня свободного холестерола [29]. Повышение уровня рН на поверхности кожи приводит к снижению синтеза липидов и активизации ферментов (в частности, SCCE), повреждающих корнеодесмосомы. Уменьшение количества веществ, относящихся к «натуральному увлажняющему фактору», также способствует нарушению функционирования эпидермального барьера [30].

Таким образом, у больных АД отмечается комплекс нарушений, приводящих к дисфункции кожного барьера, усилению ТЭПВ и обезвоживанию кожных покровов [14]. Из вышеуказанного следует, что пациенты с АД могут иметь дефект кожного барьера, в основе которого лежат как генетические, так и приобретенные механизмы. Этот дефект способны спровоцировать внешние факторы, такие как царапины, использование моющих средств, микробная колонизация, а также воздействие протеаз различных аллергенов (в частности, протеаз клещей домашней пыли) [10]. Распознание конкретных механизмов, участвующих в патогенезе воспалительных заболеваний кожи, в частности, АД, безусловно, будет способствовать поиску и разработке новых, более эффективных методов воздействия на патологический процесс с минимальным количеством системных эффектов [8].

Литература

ГБОУ ВПО БГМУ МЗ РФ, Уфа

Источник