Препараты лития в психиатрии для чего применяют
Препараты лития в психиатрии для чего применяют
Вещества, предотвращающие повторное появление будущих фаз заболевания или сокращающие выраженность и/или продолжительность данных фаз.
Классификация стабилизаторов настроения:
• Соли лития
• Карбамазепин
• Ламотриджин
• Вальпроаты
Фармакология и биохимия лития. Многообразие биохимических эффектов: серотонин-антагонистическое действие, влияет на клеточную сигнальную систему (в том числе через инозитол), имеет нейротропное действие (увеличение объема серого вещества/гиппокампа, увеличение BDNF).
Важно: Литий обладает небольшим терапевтическим спектром (опасность кумуляции, поэтому требуется регулярный контроль уровня крови), выведение из организма осуществляется через почки.
Практическое применение лития:
• Оценка индивидуального риска рецидива: профилактика литием показана в случае, если 2 фазы имеют место в течение 4 лет либо общее количество имеющихся фаз равно трем.
• Успешный результат: в 65-80% случаев удается либо полностью избежать рецидивов, либо добиться значительного сокращения частоты, степени тяжести и продолжительности рецидива
• Эффект профилактики суицида (количество суицидов в Германии ежегодно снижается на 250)!
• Контроль уровня лития в сыворотке в стандартных условиях (через 12 ч после последнего приема)
• Профилактический уровень лития в сыворотке составляет 0,5-0,8 ммоль/л
• Регулярное определение уровня лития зарекомендовало себя как хороший вспомогательный метод
• Дополнительный контроль уровня лития в сыворотке рекомендуется проводить при наличии соматических заболеваний, потере солей и жидкости, при соблюдении диеты для похудения и при назначении диуретиков
Исследования, проводимые перед началом и в процессе терапии литием:
1. Вопросы о возможных побочных эффектах:
Усиливающаяся жажда, потливость, тремор, тошнота, диарея, усталость, увеличение массы тела
2. Клинические исследования:
Охват шеи: зоб у 50% пациентов, нейротоксические побочные эффекты: возможны изменения на ЭКГ, более редкими побочными эффектами можно считать угри, псориаз
4. ЭКГ: ежегодно (реполяризация?)
5. ЭЭГ: при наличии указаний на судорожную готовность
Следует учитывать:
— при интеркуррентных заболеваниях или при выраженных побочных эффектах необходим более частый контроль уровня лития в сыворотке, а также соответствующие дополнительные исследования
— взаимодействия с сопутствующим медикаментозным лечением
Побочные эффекты лития:
• Наиболее частыми побочными эффектами лечения литием являются тремор, жажда, полиурия, зоб, увеличение массы тела, тошнота, диарея
• Причины прекращения профилактики литием, которые называются пациентами:
— сопротивление долгосрочной терапии (постоянное напоминание о болезни, ощущение пребывания «во власти медикаментов», отсутствие необходимости продолжать прием таблеток вследствие хорошего самочувствия)
— соматические побочные эффекты (прежде всего, увеличение массы тела)
— психические побочные эффекты («дефицит гипомании», дефицит креативности)
Лечение побочных эффектов лития:
— лечение тремора: бета-блокаторы
— профилактика зоба: L-тироксин (супрессивная терапия)
Противопоказания для солей лития:
• Абсолютным противопоказанием для приема лития являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, псориаз и I триместр беременности
• В связи с увеличением угрозы интоксикации литий должен быть отменен за 48 ч до наркоза и операции
Видео фармакологические, побочные эффекты препаратов лития
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Рекомендуем посетить наш раздел с интересными материалами на аналогичные тематики «Психология»
ЛИТИЙ – КЛАССИЧЕСКИЙ НОРМОТИМИК
В 60-х годах у солей лития было обнаружено уникальное свойство предотвращать или сглаживать приступы мании и депрессии при биполярном аффективном и шизоаффективном расстройствах. Тогда же был предложен термин «нормотимический», т.е. выравнивающий настроение. Эффект, позволяющий не переводить депрессию в манию и наоборот, а доводить настроение до уровня близкого к ровному.
Интересный факт
Литий предпочтительнее назначается пациентам с суицидальными тенденциями, так как уверенно снижает частоту суицидов. В этой связи интересным покажется исследование, проведенное в Австрии, США и Японии, когда оценивалась частота суицидов в общей популяции. Оказалось, что более высокое содержание растворенного лития в питьевой воде, который вымывается дождем из почвы, снижает частоту суицида.
Эффекты препаратов лития
Литий — это ион, который:
Усиление эффекта антидепрессантов открывает широкие возможности в отношении лечения депрессий. Однако данное использование должно проводиться строго в условиях круглосуточного стационара, где есть возможность контролировать состояние путем измерения концентрации лития в крови и оценивать лекарственные взаимодействия.
Контроль концентрации лития в крови
У препаратов лития очень узкие границы концентрации, где раскрывается терапевтический эффект.
В начале терапии необходимо измерять концентрацию лития в плазме крови 1 раз в 2 недели. При изменении дозы — повторное измерение через неделю. Если в течение нескольких недель концентрация в плазме остается стабильной, достаточно измерять ее 1 раз в месяц, а после стабилизации концентрации в течение 6-12 мес. – измерять 1 раз в полгода или по клиническим показаниям.
Концентрация выше 3,0 мэкв/л приводит к летальным исходам.
При повышенной концентрации препарат становится токсичным, возникают побочные эффекты в виде нарушения функций почек, выпадения волос, тремор, акне, ухудшение когнитивных функций и нарушение координации. В этом случае показано обращение к врачу, в случае стремительного ухудшения состояния промывание желудка, диурез при помощи маннитола или гемодиализ.
Важно понимать, что указанные концентрации не являются строгими рамками и должны интерпретироваться врачом в каждом отдельном случае.
Показания для применения препаратов лития в психиатрии:
Противопоказания:
Предосторожности:
Препараты лития
Существует много форм лекарств, содержащих литий для лечебных целей. Наиболее распространенное действующее вещество — лития карбонат. В аптеках его можно найти под следующими торговыми названиями: седалит, контемнол, микалит, литосан и др.
Подводя итог, можно сделать вывод об универсальности лития в плане воздействия на сферу настроения и эмоций, доказанном клиническом эффекте при агрессивных и суицидальных состояниях, что нередко разворачивается в рамках биполярного аффективного и шизоаффективного расстройств. Однако, при назначении препаратов лития следует придерживаться вышеуказанных условий с целью достижения оптимального и комфортного эффекта. Поэтому определение необходимой дозы, подбор удобной схемы приема препарата должны находиться строго под контролем врача-психиатра.
Нормотимики
Нормотимики — это разнородная группа лекарственных препаратов, которые назначают с целью стабилизации настроения в амбулаторной (поддерживающей) психиатрии. Тимоизолептики позволяют проводить профилактику рецидивов и поддерживать ремиссию на длительной дистанции при лечении, например, биполярного аффективного расстройства (БАР), циклотимии, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного психоза, умеренно выраженной униполярной депрессии. Правильно подобранные препараты данной группы предотвращают или эффективно сглаживают колебания настроения, маниакальные и депрессивные состояния.
Уникальный механизм действия нормотимиков включает двойной эффект — предотвращают или в значительной степени смягчают аффективные фазы и приступы шизоаффективной структуры, а также депрессивные тенденции. Впервые на данный эффект солей лития обратили внимание в клинической практике первой половины XX века. Спустя некоторое время, в середине 60-х годов, датские ученые Baastrup P. и Schou M. подтвердили, что соли лития выравнивают настроение, при этом отличаются по механизму действия от нейролептиков и антидепрессантов. Открытие позволило инициировать обсуждение о создании новой группы лекарственных препаратов — нормотимиков.
Окончательный интерес к препаратам данной группы сформировался в конце 70-х годов, когда началось активное исследование механизмов действия солей лития, поиск аналогов с заданными свойствами, обладающих менее выраженными непрофильными эффектами и выраженными тимоизолептическими свойствами. В конце 80-х годов, на основании накопленного клинического опыта и результатов исследований, в группу нормотимиков начали включать некоторые антиконвульсанты, антипсихотики, транквилизаторы, обладающие тимолептическими эффектами.
Классификация нормотимиков
В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации лекарственных средств (ATX) нет отдельного раздела для нормотимических препаратов. Однако классификация указывает на нормотимические свойства конкретных препаратов, что, впрочем, соответствует логике ее структуры — по профилю действия.
Классификация нормотимиков по химической структуре включает:
Феномен амигдалярного киндлинга
Представленные группы состоят из препаратов с противосудорожным эффектом, которые обладают успокаивающим, стабилизирующим настроение действием. Их применение в психиатрии обратимых и пограничных расстройств объясняется нейробиологической гипотезой — феноменом амигдалярного киндлинга. Гипотеза отражает представления о возникновении эпилептических приступов, связанных, в частности, с воздействием психологических раздражителей на амигдалу и лимбическую систему головного мозга. Их раздражение на индивидуальном сверхпороговом уровне, вызванное сдерживаемыми и подавляемыми человеком эмоциональными нарушениями, становится причиной эпилептических приступов. Поэтому препараты данной группы эффективны для купирования не только судорожной активности, но и лежащей в ее основе биохимической-психоэмоциональной патологии, вызывающей отклик одних и тех же структур головного мозга.
Рис. 1. Одна из наиболее полных классификаций нормотимиков.
Механизм действия нормотимиков
Механизм действия нормотимиков изучен достаточно хорошо. Однако психобиологические эффекты, возникающих при приеме стабилизаторов настроения, действительно, практически не изучены. Современные исследования тимоизолептиков преследуют цель восполнить недостающие знания о препаратах данной группы, акцентируя внимание на изучении следующих процессов:
Известно, что терапевтический механизм действия нормотимиков связан с воздействием на нейротрансмиттеры — холинергические, катехоламинергические, индоламинергические и ГАМК-систему. В частности, новейшие исследования указывают на наличие биохимических процессов на пост- и пренейронных рецепторах, пострецепторной активности указанных выше нейромедиаторов.
Рис. 2. Механизм действия нормотимиков.
Холинергическая система
При аффективных расстройствах наблюдаются изменения в холинергической-адренергической системе. Например, при маниакальных состояниях по отношению к норадренергической снижается холинергическая активность, а при депрессивных — наоборот. Исследования показывают, что некоторые нормотимики способны выравнивать концентрацию холина в эритроцитах за счет чего достигается терапевтический эффект.
Катехоламинергическая система
Некоторые нормотимики снижают уровень тиреоидного гормона и дофамина, которые способны усиливать активность катехоламинергической системы, являющейся причиной маниакальных состояний. В частности, этот механизм действия нормотимиков подтверждается исследованиями, которые отмечают повышение тиреоидной активности в процессе развития маниакальных состояний и его снижении при выздоровлении.
Индоламины
Воздействие на индоламиновые нейротрансмиттеры со стороны некоторых стабилизаторов настроения повышает уровень серотонина за счет агонизма к постсинаптическим серотонинергическим рецепторма и за счет форсирования обратного захвата триптофана.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является не только главным тормозным нейромедиатором ЦНС, но и ингибитором нейротрансмиттеров. Некоторые нормотимики способны повышать уровень ГАМК, который в свою очередь выравнивает дисбаланс нейромедиаторов, оказывая терапевтический эффект.
Уникальные эффекты нормотимиков
Помимо терапевтического эффекта, оказываемого посредством влияния на нейромедиаторные системы, стабилизаторы настроения, в частности, воздействуют на опиатные и бензодиазепиновые рецепторы, подавляют активацию аденилатциклазы циклического аденозин- и гуанизинмонофосфатов. Поэтому механизм действия нормотимиков определяет широкий спектр применения препаратов данной группы практически во всех областях медицины.
Помимо широкого спектра применения нормотимиков, у препаратов данной группы обнаруживается еще один общий, имеющий важное клиническое значение эффект — сглаживание циркадианных колебаний. В отличие от других психотропных лекарственных препаратов, стабилизаторы настроения нормализуют ритм «сна–бодрствования», например, при лечении маниакальных состояний, а также в процессе профилактической терапии.
Рис. 3. Циркадный ритм.
Показания к применению нормотимиков
В клинической практике при назначении нормотимиков ориентируются на степень выраженности необходимых терапевтических эффектов того или иного препарата. В частности, учитывают особенности течения заболевания, состояния здоровья и образ жизни пациента. И хотя терапевтический механизм действия всех тимоизолептиков сводится к стабилизации настроения, конкретные показания к назначению нормотимиков все же существуют (ниже будут приведены особенности терапевтических эффектов некоторых препаратов в аспекте назначения при лечении психопатологии-мишени).
Литий
Соли лития — самые известные представители данной группы препаратов. Показания к назначению нормотимиков на основе лития включают:
В частности, препараты лития применяют в терапии расстройств настроения при хроническом алкоголизме; в дерматологии — при вирусных инфекциях, себорейном дерматите, микозах; в неврологии — отмечается положительный терапевтический эффект при лечении бокового латерального амиотрофического склероза (замедляются дегенеративные процессы).
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота имеет выраженный антиманиакальный эффект. Антидепрессивный эффект проявляется, как правило, при терапии смешанных состояний, когда депрессия протекает параллельно с манией.
Препараты на основе вальпроевой кислоты находят свое применение в клинике следующих психических расстройтсв:
Препараты вальпроевой кислоты — препараты первой линии в терапии эпилепсии (тонико-клонических приступов, миоклонических припадков, приступов отсутствия).
Карбамазепин
Карбамазепин является универсальным стабилизатором настроения за счет слабого антиманиакального действия и доминирующего противотревожного, антидепрессивного. Препарат способен улучшать настроение, способствовать психической активности, сглаживать вспыльчивость и раздражительности. Обычно показанием к его назначению является депрессия, сопровождающаяся тревожным состоянием, вялостью, упадком сил и плаксивостью.
Помимо этого, карбамазепин является препаратом первой линии при лечении невралгии тройничного нерва; в наркологии — в терапии абстинентных состояний, сопровождающихся судорогами, вегетативными и психическими нарушениями.
Окскарбамазепин
Окскарбамазепин обладает слабым седативным эффектов и выраженным антиманиакальным, позволяет справиться с тремором. Как правило, назначается при наличии маниакальных фаз в структуре депрессивных состояний, биполярного аффективного расстройства.
Ламотриджин
Ламотриджин эффективен в терапии биполярного аффективного расстройства I типа с выраженными депрессивными фазами; антиманиакальный эффект проявляется достаточно слабо. В сочетании с СИОЗС применяется для лечения синдрома деперсонализации-дереализации, пограничного расстройства личности, шизоаффективного расстройства, резистентного ОКР и расстройств, вызванных приемом галлюциногенов.
Рис. 4. Применение нормотимиков в терапии расстройств психики с маниакальными состояниями.
Побочные эффекты нормотимиков
Чтобы избежать возникновения побочных эффектов нормотимиков, требуется подбор минимальной эффективной дозировки под контролем лечащего врача. В случае появления непрофильных действий лечащий врач проводит коррекцию лечения. Отказ от лечения или самостоятельная коррекция дозировки принимаемого препарата недопустимы.
К основным побочным эффектам нормотимиков относятся:
Этап подбора препарата
Реакция пациентов на прием нормотимиков индивидуальна. Она зависит, например, от особенностей течения заболевания, состояния здоровья. На этапе подбора препарата и дозировки возможно появление краткосрочных (обратимых) побочных эффектов нормотимиков. Поэтому пациенту необходимо отмечать необычные ощущения и состояния, своевременно оповещать о них лечащего врача, например:
Персонифицированный подход к подбору препарата, связанный с возникновением побочных эффектов нормотимиков, не должен становится причиной отказа от лечения. Напротив, правильно подобранный нормотимик позволит избежать повышенной интенсивности непрофильных действий препаратов других групп.
Список препаратов нормотимиков
В настоящее время список препаратов нормотимиков может включать не только наименования с комбинированным антидепрессивным и антиманиакальным эффектом, но и только лишь со стабилизирующим настроение действием (например, ламотриджин — не обладает антиманиакальной активностью). Помимо этого, дополнительные свойства некоторых нормотимиков расширяют спектр терапевтического профиля группы, позволяя назначать такие препараты при лечении расстройств психики в структуре которых имеется тревожная и паническая симптоматика.
Минеральные соли
Cписок препаратов нормотимиков включает различные наименования, действующим веществом которых является:
Противосудорожные препараты с нормотимической активностью
К противосудорожным лекарствам из списка препаратов нормотимиков относятся:
Атипичные антипсихотики
Атипичные антипсихотики, относящиеся к списку препаратов нормотимиков, представлены следующими наименованиями:
Антагонисты кальция
Нормотимиками антагонистами кальция являются:
Тиреоидные гормоны
Как правило, гормоны щитовидной железы включаются в список препаратов нормотимиков по принципу дополнительной терапии, когда требуется отмена антидепрессантов:
Список использованной литературы
1. Мазо Г.Э. «Нормотимики в лечении терапевтически резистентных депрессий: противорезистентная терапия или влияние на скрытую биполярность?».
2. Марилов В. В., Сологуб М. Б. «Сравнительная эффективность нормотимиков при комплексной терапии нервной булимии».
3. Малин Д.И. «Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике».
4. Александровский Ю.А. «Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей».
5. Маслов К.А. «Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра».
6. Арана Д., Розенбаум Д.Ф. «Руководство по психофармакотерапии».
Препараты лития в психиатрии для чего применяют
О побочных действиях солей лития известно с первых лет его применения. Это диспепсические расстройства, особенно в первые недели приема, тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия, снижение функции щитовидной железы, изменения ЭКГ. Реже наблюдаются кожные реакции, увеличение массы тела, выпадение зубов [Amdisen A., Schou M., 1983].
За последние 10 лет тщательно изучены нарушения почечной функции. Клинически они выражаются в полиурии и полидипсии. Мы наблюдали нескольких больных, суточное потребление жидкости которыми приближалось к 10 л. В начале применения лития к этим явлениям относились как к факторам, осложняющим жизнь, нарушающим ночной сон (пробуждения от жажды, от позывов на мочеиспускание). Однако низкая плотность мочи у этих больных заставила исследовать концентрационную способность почек. Проводились наблюдения с исследованием суточного количества выделенной мочи, ее микроскопического состава, креатининового клиренса, концентрации электролитов и креатинина крови, функции канальцев. У одних больных нарушений не находили [Khandewal S. et al., 1984], у других отмечались некоторые патологические сдвиги [Vestergaard P. et al., 1980].
Одной из причин поражения функции почек является понижение чувствительности к антидиуретическому гормону. Функция клубочков страдает мало, хотя имеются данные, что при биопсии обнаруживают гистологические изменения: фиброз, воспаление интерстициальной ткани. Механизм действия лития при этом неясен. К настоящему времени опубликованы данные о 150 биопсиях, но подобные же изменения находили и у больных МДП, не лечившихся литием. Несмотря на эти морфологические изменения, фильтрационная функция клубочков снижается крайне редко [Vestergaard P. et al., 1980; Shou M., 1983a]. Так, у 180 больных, получавших карбонат лития в течение 17 лет, креатининовый клиренс составлял 100 мл/мин в среднем (исследование проводилось в течение 24 ч); у 19 больных от 70 до 50 мл/мин, у 4 от 50 до 30 мл/мин. Другой показатель фильтрационной способности нефрона концентрация креатинина в плазме крови меняется по мере продолжительности лечения литием, но незначительно: возрастание на 1 мг/л за 10 лет лечения [Vestergaard P. et al., 1980].
Таким образом, вопрос, который ставили себе психиатры: «Не получают ли больные, лечащиеся литием, психическое здоровье ценой повреждения почек?» отпал. Однако другая функция почек способность концентрировать мочу страдает у многих. Дистальные канальцы нефрона и собирательные трубочки с годами все меньше реагируют на антидиуретический гормон (в механизме этого действия сказывается влияние иона лития на цАМФ клеточных мембран). Реабсорбция воды в этих отделах резко снижается, что приводит к состоянию, подобному несахарному диабету.
Полиурия приводит к жажде, полидипсии, никтурии, повышению массы тела. После отмены лития концентрационная функция почек постепенно восстанавливается, однако нормализация происходит медленно, и в течение многих месяцев она может быть неполноценной.
Мы наблюдали трех больных с особенно жестокой полиурией. Один из них врач, интересующийся проблемой электролитных сдвигов в организме при лечении литием. После того как острая, тяжело протекавшая сдвоенная фаза его болезни окончилась, он охотно начал профилактическое лечение литием. В те годы еще не было установлено, что является первичным жажда или полиурия, и мы советовали больным воздерживаться от обильного питья. В результате появлялись мышечная слабость, тремор рук приходилось снижать дозу лития. Измерения концентрации калия и натрия в плазме крови и эритроцитах у этого больного обнаруживали крайнее непостоянство, кроме того, появились изменения ЭКГ. Все это трактовалось как резкое нарушение водно-солевого обмена. Через два года, несмотря на то, что психическое состояние больного еще оставалось неустойчивым (заболевание продолжало проявляться короткими депрессивными и маниакальными приступами), он, измученный в основном ник-турией, отказался от приема лития. В разгар лечения карбонатом лития он выпивал до 10 л в день, через 2 года после отмены 5 7 л. Сохранялись полиурия и резкие колебания концентрации калия, натрия, кальция.
Нами предпринимались попытки уменьшить полиурию, особенно никтурию. Некоторое влияние оказывал прием амитриптилина, финлепсина или ноотропила перед сном. Полиурия и полидипсия сами по себе не угрожают жизни. Однако снижение концентрационной способности почек приводит к риску обезвоживания, если восполнение потери жидкости затруднено или происходят дополнительные потери жидкости (например, неоднократная обильная рвота, кровотечение). Дегидратация снижает литиевый клиренс и может привести к отравлению им.
Давно известно, что для безопасного лечения литием необходима нормальная солевая диета; теперь установлено, что также необходимо обычное для человека потребление жидкости. Даже однодневное «сухоядение» опасно. В какие бы условия ни попадал больной, принимающий литий, он должен обеспечить себе возможность питья. Это надо учитывать при длительных поездках в транспорте, при обильном потении, при поносе. У больных с выраженной полиурией дегидратация наступает очень быстро. Это касается также случаев, когда больные подвергаются хирургической операции с наркозом. Не только период бессознательного состояния, но и последующий период, если больному запрещают пить, опасен; в эти дни мы советуем отменять литий и вводить парентерально как можно больше жидкости.
Чтобы не пропустить исподволь развивающегося нарушения концентрационной способности почек, мы требуем, чтобы все больные, независимо от клинических проявлений, два раза в год делали общий анализ мочи и обследовались на содержание мочевины крови (или остаточного азота). За 16 лет у 15 из 350 больных остаточный азот превышал 40 ммоль/л (максимально 70) без видимой клинической картины заболевания почек. Этим больным был назначен курс леспинефрила, некоторые принимали 5-НОК. Данные анализов при этом нормализовались. Постоянно регистрировалась низкая относительная плотность (1000 1005). Лишь у одной больной, страдавшей сопутствующим сердечным заболеванием, гипертонической болезнью и нефритом, после приема лития было обнаружено усиление гематурии, белок в моче и по настоянию нефрологов прием лития на время был отменен. Практика показывает, что полиурия полидипсия развиваются чаще при высоких концентрациях лития в плазме крови, поэтому при появлении этого побочного действия дозу лития надо попытаться снизить. По нашим данным, полиурия возникла у 25 человек при концентрации выше 0,7 ммоль/л и у 4 ниже этой границы (из 250 больных).
Влияние на сердце. Вскоре после широкого внедрения лития в практику стали отмечать у больных бессимптомные изменения ЭКГ. Нами совместно с кардиологом Л. Г. Гепштейн были проанализированы ЭКГ 95 больных, много лет принимающих карбонат лития. Найденные нами нарушения совпадали с теми, что приводятся в литературе: уплощение волны Т до слияния с изолинией, отрицательная волна Т, двухфазная Т. Иногда ЭКГ свидетельствует о нарушении проводимости в предсердно-желудочковом пучке (Гиса), при этом нарушается ритм сердечных сокращений. Описаны также органические, структурные поражения миокарда. Изменения ЭКГ без соответствующей клиники не считают причиной для отмены лечения литием. Возможно, они связаны с гипокалиемией [Mitchell J., Mackenzie Th., 1982].
Аритмия и нарушение проводимости часто преходящи. Литий тормозит частоту сердечных импульсов в синусе, в связи с чем его использовали для купирования пароксизмальной тахикардии. Затруднение проведения импульса от предсердий к желудочкам может приводить к преходящему атриовентрикулярному блоку. Это вызывает у больных (часто не подозревающих о своей сердечной недостаточности) обморочные состояния или кратковременные периоды помрачения сознания. Прежде эти помрачения сознания объясняли вызываемым литием чувством слабости и усталости. На самом деле это результат короткого перерыва в снабжении мозга кислородом при аритмии. Если больной жалуется на короткие эпизоды «мути в голове», «затуманивания сознания», необходимо прежде всего сделать ЭКГ. Реже отмечается усиление возбудимости желудочков. Это опасно для больных с атеросклерозом коронарных сосудов.
Описаны инфаркты миокарда у больных, принимающих литий, но строгих доказательств того, что литий сыграл роль в происхождении этих инфарктов, нет. Среди наших 250 больных 6 перенесли инфаркты миокарда, каждый из них принимал литий не менее 5 лет. Возраст: 45, 48, 59, 60, 62, 78 лет. Пятеро мужчины, одна женщина. Все по характеру беспокойные, тревожные, с большой ответственностью относящиеся к своей работе, выбравшие трудные профессии, четверо хорошо справлялись со своим делом, но жили в постоянном беспокойстве за правильность своих действий (хирург, врач-психиатр, преподаватель литературы в старших классах английской школы, полярник) и двое одаренные инженеры-конструкторы, которым после первых же приступов болезни пришлось отойти от творческой работы, что затем являлось постоянным поводом для переживаний и сожалений. У всех задолго до инфаркта и лечения литием была обнаружена гипертензия той или иной тяжести, у пятерых бывали приступы стенокардии, и только у одного больного инфаркт был обнаружен случайно, при обследовании во время гриппа. Эта характеристика группы больных, заболевших инфарктом миокарда, не выявляет какой-либо этиопатогенетической связи с приемом лития. 3 из 6 больных продолжали принимать карбонат лития и в остром периоде и, так как питье им ограничивалось, концентрацию лития в крови определяли часто, а дозы были понижены.
Описаны и другие изменения в мышце сердца, которые нельзя безоговорочно приписать действию лития. J. Mitchell, Th. Mackenzie (1982) приводят описание биопсии сердца 65-летней женщины, умершей от инфаркта. В период длительного лечения солями лития у нее появились аритмии. После смерти было найдено легкое поражение атеросклерозом, а в левом желудочке выраженные явления миокардита. В мышце сердца была более высокая концентрация лития, чем в других органах, в том числе в ткани мозга. Этот случай обсуждался в литературе, был проанализирован М. Schou, который доказал, что рассчитанная концентрация была ошибочной. Однако некоторая тропность лития к тканям сердца, по-видимому, имеется, о чем говорит частота сердечных поражений у детей, рожденных матерями, принимавшими во время беременности литий, о чем подробнее будет сообщено ниже.
Вывод зарубежных исследований и итог наших наблюдений: заболевания сердца и появляющиеся в период лечения литием нарушения ритма не являются причиной для прекращения лечения. Однако необходимо соблюдать следующие правила:
перед началом лечения литием обследовать сердце клинически;
людям старше 40 лет необходимо делать ЭКГ до лечения;
в период лечения часто определять концентрацию лития в крови и стараться удержать ее на возможно более низких цифрах;
избегать назначения диуретиков и помнить о необходимости полноценной диеты и достаточном питье;
прицельно опрашивать больного об ощущениях нарушения сердечного ритма и случаях «помутнения сознания»;
в случае инфаркта обсудить с кардиологами возможность продолжения лечения литием.
Отмена лечения литием опасна из-за возможности рецидива болезни.
Дважды мы наблюдали, у больных МДП развитие тяжелой мании сразу после острого инфаркта и полученного интенсивного лечения. Перед этим, в день инфаркта и еще 1 2 дня, пока размеры поражения сердца были неясны, эти больные не принимали литий. Затем кардиологи сами консультировались с психиатром и предлагали продолжать лечение литием. Например, один больной был постоянно возбужден, в палате интенсивной терапии инфарктного отделения царило веселье, он покрикивал на врача, упрекал в трусости, требовал, чтобы ему разрешили ходить, перебранивался с другими пациентами реанимационного блока, почти не спал и т. д. Возобновление приема лития в обоих случаях оказалось достаточным для того, чтобы купировать манию. На частоту пульса литий оказал благоприятное действие, уменьшилась тахикардия.
Возможность применения лития во время беременности еще один вопрос, который за последние годы был изучен более тщательно. Общее правило, что во время созревания плода мать не должна принимать никаких лекарств, в данном случае не подходит, так как мать больной человек, от ее психического спокойствия зависят нормальное пренатальное развитие плода и необходимый ребенку режим после рождения. Кроме того, хорошо известно, как тяжело протекают послеродовые депрессии и как велик риск их возникновения у больной МДП.
Литий после приема растворяется в объеме жидкости организма, он не связывается с протеинами плазмы, не подвергается метаболизму. Пик концентрации возникает через 2 4 ч после приема и может в 2 3 раза превосходить постоянную концентрацию. 99 % его выводится почками, 1 %через прямую кишку. Период его 50 % элиминации составляет от 7 до 24; ч и зависит от скорости фильтрации в почках, индивидуальной для каждого человека. Во время беременности скорость фильтрации в клубочках увеличивается, повышается креатининовый клиренс, литий выводится быстрее, что создает угрозу рецидивов болезни. Поэтому определение концентрации лития в плазме у беременных должно проводиться часто. В некоторых центрах лечения литием за рубежом определения проводятся еженедельно. После родов скорость фильтрации быстро приходит к норме, что может резко повысить концентрацию в плазме и привести к интоксикации, если доза лития остается той, что принималась во время беременности. Одни авторы предлагают отменять прием лития за неделю до родов, другие с началом родов [Schou М., 1983а]. Литий легко проходит через плаценту, концентрация его в крови плода равна материнской. Поэтому избежание интоксикации у матери способ избежать интоксикации у плода. Дети, родившиеся с интоксикацией, имеют характерный вид: гипотония мышц, сонливость, цианоз [Linden S., Prich Ch., 1983]. У них часто прослушиваются шумы в сердце, отсутствует сосательный рефлекс, отмечается аритмичный пульс. Симптомы интоксикации проходят в течение 10 дней.
S. Linden, Ch. Prich (1983) выделяют три стадии воздействия лития на ребенка:
от зачатия до имплантации яйца17 дней; как правило, токсичность лития при высокой концентрации приводит к гибели эмбриона;
с 18-го по 55-й день период органогенеза; токсическое действие лития может привести к формированию уродств;
с 56-го дня до родов: влияние интоксикации сказывается на величине и числе клеток развивающихся тканей; к этому времени органы уже сформированы, но в какой-то мере тератогенный эффект может сказаться.
Токсичность зависит от концентрации лития в крови, т. е. и от суточной дозы, и от кратности ее приема. Пики концентрации после приема большой дозы лития токсичны для плода, и если препарат принимается небольшими дозами в течение дня, опасность неизмеримо меньше. Прием препаратов лития пролонгированного действия также не дает высоких подъемов концентрации.
Сведения о врожденных уродствах поступают из организованного группой стран «Международного регистра литиевых младенцев» («International Register of Lithium Babies»), куда вошли Скандинавские страны, США, Канада. Основан он в 1968 г. Центр призывает врачей сообщать все сведения о младенцах, родившихся у матерей, принимавших литий в течение какого-то срока беременности. Конечно, эти сведения не очень четки, они не сопоставляются с контрольной группой в популяции; до сих пор нет данных о пороках развития у детей, матери которых страдают МДП, но не принимают литий. Кроме того, некоторые принимают не только литий, но и еще какие-то лекарства. Сама беременность у части матерей протекает с осложнениями, не имеющими отношения к литию. Регистр публикует информационные сообщения о зарегистрированных детях.
Последняя публикация была в 1978 г. К этому времени под наблюдением было 217 младенцев, из них 7 родились мертвыми, у 2 была трисомия по 21-й хромосоме (матери были старше 30 лет), 183 были здоровы при рождении и 25 (т. е. 11,5 %) имели пороки развития. Из этих 25 у 18 были аномалии в развитии сердечно-сосудистой системы: извитие аорты, незаращение артериального (боталлова) протока, дефект межжелудочковой перегородки, недостаточность митрального и трехстворчатого клапанов, аномалии пупочной артерии и редко встречающаяся аномалия Эбштейна (дефект трехстворчатого клапана в правом желудочке).
После 1978 г. сообщалось еще о 7 случаях аномалии Эбштейна и 1 случае декстрокардии. У остальных 7 детей были аномалии строения наружного уха, уретры, ЦНС и эндокринной системы. При сравнении удельного веса аномалий сердца с остальными отмечается их преобладание в большей степени, чем это бывает в популяции. Поэтому единодушен вывод всех, кто изучал этот вопрос: не следует принимать соли лития в период первого триместра беременности.
Из тех детей, что при рождении в «Регистре литиевых детей» были определены как здоровые, в последующие годы развивались нормально 83 %. У остальных нашли недостаточную прибавку массы тела, энурез, заикание, дисграфию, дизлексию, но это симптомы, которые вряд ли связаны с приемом их матерями солей лития.
Среди наших больных шестеро принимали литий во время беременности. Все эти больные (возраст 20 25 лет) до начала профилактической терапии литием болели от 3 до 5 лет, заболевание у всех протекало как биполярное, с частыми фазами, с суицидными мыслями во время депрессии, с выраженным возбуждением в период мании, дезорганизующим семейную жизнь.
Все они вышли замуж уже после начала приема лития, когда аффективные колебания в значительной степени сгладились. При первом же подозрении о наступлении беременности по нашему требованию больные перестали принимать литий и не принимали до 4-го месяца. У двух за это время возникла нетяжелая депрессия, одна до самых родов пребывала в гипоманиакальном состоянии. Как только возобновлялся прием лития, больным каждые 2 3 нед определяли концентрацию лития в крови. Она у всех была небольшой, ниже той, что была до беременности, 0,4 0,5 ммоль/л.
Роды у одной больной протекали тяжело, ребенок родился в асфиксии с обвитием шеи пуповиной, однако в дальнейшем, уже через полгода не отставал от сверстников. У другой ребенок родился вялым, по-видимому, в состоянии интоксикации. К сожалению, роды наступили несколько преждевременно, больная оказалась вне нашего контроля, и после родов кровь у ребенка на содержание лития исследована не была. Гипотония и недостаточная активность при сосании держались около месяца, затем у самой больной развилась депрессия. Ребенок воспитывался в условиях материнской депривации и неровного отношения остальных членов семьи, развивался неравномерно, но к школьному возрасту эти особенности сгладились. Третий ребенок (девочка) унаследовал от матери выраженную астеническую конституцию и в дальнейшем, при прекрасно развитом интеллекте, обнаруживал неспецифические невротические черты. Трое детей были здоровыми, старшему 14 лет.
Мы исследовали концентрацию лития в молоке кормящих матерей, она составляла около /з от уровня в плазме крови. Допустимо ли кормление при приеме лития? Поскольку эти дети внутриутробно имели содержания лития в организме такое же, как у матери, вскармливание грудью означает для них более щадящий литиевый режим, чем был до этого. По мнению большинства [Schou M., 1983а, и др.], лишать ребенка такого важного фактора для его развития, как грудное питание, нет основания.
Накопились данные о несовместимости солей лития с другими препаратами. Давно известно, что нежелательно сочетание лития с диуретиками. Поскольку они являются и салуретиками, они меняют электролитный баланс в организме, литий также приводит к усиленной экскреции кальция, перераспределению внутри-и внеклеточного калия и натрия все это на фоне диуретиков может принять патологические размеры. На фоне диуретиков усиливается опасность литиевой интоксикации.
Небезопасно сочетание солей лития с нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин, бруфен и т. п.), как и при сочетании с диуретиками; в этих случаях наблюдается рост концентрации лития в плазме [Schou M., 1983; Reiman J. et al., 1983]. Нежелательно сочетание с потенциально нефротоксическими антибиотиками (тетрациклины). Есть наблюдения, что литий удлиняет действие миорелаксантов, что опасно при проведении ЭСТ. M. Schou советует отменять литий за 2 дня до начала ЭСТ и возобновлять через день-два после окончания курса. Наш опыт лечения ЭСТ с применением сомбревинового наркоза и миорелаксанта листенона (21 человек) не обнаружил ни повышения концентрации лития непосредственно после приступа судорог, ни осложнений в виде задержки восстановления дыхания.
Мы изложили столь подробно ряд нежелательных действий солей лития на физическое здоровье только для правильного их понимания. Дело в том, что в последние три десятилетия литию посвящается множество исследовательских работ, и осложнения при его применении изучены гораздо лучше, чем у других психотропных средств. Они проанализированы, объяснимы, могут быть измерены, есть пути к их преодолению (в отличие, например, от поздней дискинезии при применении нейролептиков). Поэтому, несмотря на то, что мы уделили значительную часть этой главы побочным эффектам лития, мы считаем лечение этим препаратом удобным, доступным для стационаров и амбулаторных условий, достаточно безопасным методом терапии и профилактики.
Отказы некоторых больных от приема лития отчасти зависят от недостаточного контроля врача-психиатра, отчасти от советов врачей-интернистов, не знающих природы побочных явлений при длительном применении лития. Иногда причиной отказа от лечения бывают мучительная полиурия и жажда, реже у небольшой группы больных психические изменения.
Длительное лечение литием больных МДП часто приводит к радикальному изменению жизни этих тяжело больных людей. Мании и депрессии становятся слабее и исчезают полностью. Жизнь становится устойчивой и безопасной, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации. Тем не менее некоторые больные обнаруживают, что не все влияния лития на психику являются положительными. Отмечают некоторое ухудшение памяти, постоянное чувство усталости, снижение жизненной энергии, инициативности. Некоторые больные жалуются на ощущение, что жизнь с приемом лития стала менее красочной и интересной [Muller-Oerlinghausen В., 1982; Schou M., 1983]. S. Arnold, описывая субъективные ощущения больных, назвал это «автоматическим существованием». Эти ощущения приводят к тому, что больные начинают самовольно пропускать прием таблеток, лечение проходит хаотично и заканчивается госпитализацией или суицидом.
При проведении объективных обследований психологических функций указанные изменения улавливаются не у всех больных, изменения очень незначительны; кроме того, удалось показать, что их можно и усилить, и ослабить, назначая плацебо [Miiller-Oerlinghausen В., 1982]. Результаты обследования зависят от мотивировки проведения обследования, от отношения больного к самому факту постоянного приема лекарств. Кроме того, обнаруженные изменения, как и жалобы, могут зависеть не от побочного действия лития на психические функции, а от устранения маниакальных состояний или недостаточного его эффекта в отношении депрессий.
M. Schou (1983a) приводит яркие иллюстрации к тому, как «страдают» некоторые люди от полного устранения аффективных фаз: приводятся высказывания бизнесмена, который самые удачные и рискованные сделки заключал в начале маниакального состояния, и общественного деятеля, который жаловался: «Я политик, я должен возбуждаться и спорить, а я спокоен». Чаще же жалобы на снижение активности, на то, что жизнь стала более скучной, связаны с неполным эффектом лития, с возникновением очень легких неразвернутых депрессивных фаз, когда истинно депрессивной тоски нет и снижение психической активности может быть хорошо проанализировано и осознано больным.
Опасения вызывает влияние лития на творческую деятельность. Необходимо, рассматривая этот вопрос, помнить, что длительный прием лития назначается больным с тяжелыми формами аффективных психозов, с частыми фазами, т. е. людям, которые, какими бы одаренными они ни были, постоянно выбывают из строя из-за приступов болезни и проводят много месяцев в психиатрических больницах. Когда их болезненные приступы исчезают или ослабевают настолько, что больной продолжает заниматься и в периоды болезни своим делом, он в некоторых случаях забывает свое тяжелое прошлое и предъявляет к себе требования, ориентируясь на свои творческие возможности до начала болезни.
По данным В. Muller-Oerlinghausen (1982), несколько страдает спонтанная творческая активность, но направленное, концентрированное творческое мышление не меняется. По наблюдениям Н. Loo и соавт. (1981), в группе обследованных им больных (21 человек), получавших литий, интеллектуальный уровень по нескольким параметрам был статистически ниже, чем в контрольной. Исследования делались через 1, 2 и 3 года после назначения лития. С течением времени отмеченное снижение интеллекта не углублялось. Н. Loo считает, что необходимо учитывать, что на уровень интеллекта в его группе могло влиять тяжелое течение болезни типа melancholia gravis с эпизодами нарушения сознания; кроме того, многие получали ЭСТ (влияние на память), длительность болезни была значительной, литий не принес полной стабилизации состояния.
М. Schou (1979) сообщил о группе художников (24 человека), которые страдали МДП. При приеме лития аффективные приступы у них исчезли вовсе или значительно сгладились. 6 из них жаловались на снижение творческой продуктивности, 6 не заметили изменения, 12 отметили рост творческих успехов. Ухудшение отмечали те, чей творческий подъем, в основном, был в период гипоманиакального состояния. Каковы бы ни были жалобы на изменение, обеднение повседневной жизни у больных, принимающих долгие годы литий, в целом то, что приносит лечение, великое благо.
Больные с частыми и тяжелыми маниакальными и депрессивными фазами составляют особую социальную группу, в которой сам больной, его семья, друзья и сотрудники каждый играет свою роль в трудных совместных попытках смягчить, приуменьшить последствия непрерывных изменений настроения больного. При длительном течении заболевания у такой семьи вряд ли бывают периоды, когда в ее жизни не доминирует страх перед нависшим бедствием в форме депрессивной суицидной попытки или маниакального поступка с недооценкой дозволенного. Семья живет в атмосфере постоянной бдительности, планы строятся только предварительные, деятельность ограничивается из-за необходимости подчинять ее капризам повторяющихся приступов болезни. Все это меняется при успешной профилактике солями лития. Рецидивы становятся реже, слабее или исчезают вовсе. «Больной или скорее экс-больной становится личностью, которой он был до болезни» [Schou М., 1983а].