Препарат нмг что это
Препарат нмг что это
Нефракционированный гепарин обычно получают из слизистой кишечника или бычьего легкого. В результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой от 300 до 30 000 кДа. Все нефракционированные гепарины должны быть стандартизированы.
Низкомолекулярный гепарин получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации. Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную массу 5000 кДа, т.е. от 1000 до 10 000 кДа. Следует заметить, что НМГ, продуцированные различными способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики и не всегда бывают взаимозаменяемы. По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:
• соотношение антитромбина к антифактору Ха уменьшается с 1 : 1 до 1 : 4;
• фармакокинетические свойства имеют заметную межвидовую вариабельность по крайней мере в отношении связывания с протеинами;
• снижается взаимодействие с тромбоцитами по сравнению с гепарином.
Низкомолекулярный гепарин имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает максимального уровня в плазме через 2-3 час, а период полувыведения составляет около 4 час (т.е. в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При таком введении биодоступность НМГ составляет 90%, а гепарина — 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга. НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен, но гораздо реже могут давать осложнения в виде кровотечения.
Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза глубоких вен после операций на бедре. Более того, эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования показали, что эноксапарин эффективнее гепарина при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или легочной эмболии составляет 30 мг подкожно 2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное раздражение.
Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.
Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе тромботических расстройств. Инактивация этого фермента или прекращение его образования может ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.
Гирудин — протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Лепирудин и его аналоги являются сильными прямыми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина (которому требуется антитромбин III для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на тромбин. Теоретически прямое ингибирование тромбина безопаснее, т.к. оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает тромбоцитопению.
Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности
Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.
Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.
— Что такое низкомолекулярные гепарины?
— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.
— С чем это связано?
— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.
— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?
В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.
— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?
— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.
Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.
Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике
В.В.Ряженов, С.Г.Горохова Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической проблемой. Наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств. В ходе проведенного клинико-экономического анализа прямых затрат на фармакотерапию венозных тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами в ортопедической практике выявлено, что препарат бемипарин имеет фармакоэкономические и клинические преимущества в сравнении с препаратом эноксапарин, и его применение позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения.
Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, низкомолекулярные гепарины, затраты-эффективность, бемипарин, эноксапарин.
Clinical and economic analysis of LMWHs use in day-to-day clinical practice
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscow
Thrombosis and embolism prevention and treatment belong to important clinical problems. Thrombosis occurs mostly after surgery. Our clinical and economic analysis of venous thrombosis and embolism using LMWGs in orthopedic practice shows benefits of bemi-parin in comparison with enoxaparine. Use of bemiparin reduces the cost of health care.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, LMWGs, cost-effectiveness, bemiparin, enoxaparin.
В клинической практике профилактику тром-боэмболических осложнений проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам по сравнению с нефракцио-нированым гепарином. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа низкомолекулярных гепаринов (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепа-рин, надропарин, эноксапарин, обладают несколько иным механизмом действия, основанном на ингиби-ровании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора 11а, а также незначительно связываются с белками плазмы и с клетками эндотелия. К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботиче-ском эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с нефрак-ционированными препаратами.
В последнее десятилетие было проведено значительное количество сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности клинического применения нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы значительно превосходят нефракционированные гепарины по фармакологическим и фармакокине-тическим свойствам (табл. 1), обладают большей биодоступностью при подкожном введении, более длительным периодом полувыведения, в связи с чем препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1-2 раза в сутки. В то же время лекарства этой группы различаются между собой по ряду характеристик.
Таблица 1. Преимущества и недостатки препаратов гепарина в профилактике и лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии
Недостатки нефракционированного гепарина в профилактике и лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА
Преимущества низкомолекулярных гепаринов (НМГ) перед нефракционированными гепаринами
Быстрая элиминация из организма
Более высокая клиническая эффективность
Необходимость многократного введения
Пролонгированный эффект, сокращение частоты введения
Высокая вероятность геморрагических осложнений
Отсутствие необходимости интенсивного лабораторного мониторинга
Необходимость интенсивного лабораторного мониторинга систем свертывания
Менее выраженное влияние на функции тромбоцитов
Меньшая вероятность развития осложнений и побочных эффектов
В европейских исследованиях показано фармакоэ-кономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином, применяемым для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и нефракционированным гепарином при лечении глубоких венозных тромбозов [3, 10, 13, 15]. Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин[3].
При различиях в механизмах действия, режимах применения, клинических результатах указанных антикоагулянтных лекарственных средств, становится важным проведение фармакоэкономического анализа разных стратегий профилактики и лечения ТЭ в российской практике. В связи с этим целью настоящей работы стала сравнительная оценка прямых затрат на фармакотерапию тромбозов и эмбо-лий низкомолекулярными гепаринами бемипарин и эноксапарин в ортопедической практике при эндо-протезировании коленного сустава.
Методология
Фармакоэкономический анализ различных стратегий лечения венозных тромбозов при эндопроте-зировании коленного сустава проводили методом моделирования с применением методики «затраты-эффективность» в рамках анализа влияния на бюджет (Budget Impact Analysis, BIA) [2, 17]. При разработке модели новой внедряемой стратегией считали стратегию терапии бемипарином (препаратом Цибор ® ), альтернативной используемой стратегией — терапию эноксапарином (препаратом Клексан).
Построение модели, определение показателя затратной эффективности проводили на основании данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования эффективности и безопасности бемипарина и энокса-парина в профилактике венозных тромбозов и эм-болий при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента [18]. В ходе этого исследования оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипа-рин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции, эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Временной горизонт исследования составил 10 дней с начала терапии.
Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef
где: С — общие прямые затраты в группе пациентов (в рублях); Ef — эффективность терапии в группах.
Ставку дисконтирования в расчеты не включали в соответствии с рекомендациями к проведению анализа влияния на бюджет.
Показателем эффективности и безопасности бе-мипарина и эноксапарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий при эндопротезировании коленного сустава считали количество состоявшихся венозных тромбозов, определяемых по данным билатеральной венографии. В расчет затрат включали только прямые затраты на фармакотерапию препаратами НМГ, допуская отсутствие различий в сопутствующей терапии и непрямых затратах при данных стратегиях лечения.
Таблица 2. Цены на препараты Клексан и Цибор® в условиях разработанной модели
Лекарственный препарат
Стоимость упаковки лекарства, руб.
Затраты на суточную дозу лекарства, руб.
Цибор®, раствор для подкожного введения 3500 анти-Ха МЕ /0,2 мл, шприцы № 10
Таблица 3. Общие затраты и показатель «затраты-эффективность» в группах из 100 пациентов с эндопротезированием коленного сустава в условиях разработанной модели
Группа пациентов
Затраты на фармакотерапию, руб.
Результаты
Заключение
Низкомолекулярные гепарины в профилактике и лечении тромбозов у пациентов с хронической болезнью почек
Более 40 лет в практике врачей-нефрологов широко используется гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ) обеспечивает возможность проведения заместительной почечной терапии гемодиализом у больных с терминальной почечной недостаточностью, необходим в лечении тромботических осложнений нефротического синдрома, входит в состав так называемой четырехкомпонентной терапии некоторых активных форм гломерулонефрита в сочетании со стероидами и цитостатиками. Возможность применения гепарина у нефрологических больных определяют не только его антитромботические свойства и способность подавлять процессы внутрисосудистой, в том числе внутригломерулярной, коагуляции, являющейся неотъемлемым компонентом иммунного воспаления в клубочках почки, но и другие эффекты. Так, установлено, что препарат оказывает натрийуретическое действие. Подавление гепарином продукции альдостерона объясняет диуретический эффект препарата [1, 2]. Гипотензивное действие гепарина, с одной стороны, вызвано подавлением продукции альдостерона, а с другой – его участием в регуляции сосудистого тонуса, связанным, как было показано в последнее время, со стимуляцией высвобождения оксида азота (NO) и снижением продукции эндотелина эндотелиальными клетками [3]. Антипротеинурическое действие гепарина обусловлено его способностью стимулировать синтез отрицательно заряженного гепарансульфата, что приводит к восстанoвлению утраченного гломерулярной базальной мембраной отрицательного заряда и уменьшению ее проницаемости для молекул белка [4]. Кроме того, гепарин обладает антикомплементарным, противовоспалительным, анальгезирующим и липолитическим эффектом. В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, предотвращая склерозирование почечной ткани [5, 6]. Однако, несмотря на многочисленные эффекты НФГ, позволяющие применять его в нефрологической практике, использование препарата ограничено в связи с высокой частотой побочных явлений, наиболее серьезным из которых является кровоточивость. Появление низкомолекулярных гепаринов (НМГ), сочетающих высокую антитромботическую активность с низкой частотой возникновения геморрагических осложнений, обусловило закономерный интерес нефрологов к этой группе препаратов.
Механизмы антитромботического действия гепаринов
В настоящее время НМГ – это важный класс антитромботических успешно использующихся препаратов, которые конкурируют с НФГ, а в последнее время и все чаще заменяют их в лечении тромбозов. Как и обычный гепарин, НМГ представляют собой отрицательно заряженные высокосульфатированные гликозаминогликаны, состоящие из цепей связанных между собой остатков d-гликозамина и глюкуроновой или идуроновой кислот. НФГ имеет молекулярную массу от 3000 до 30 000 дальтон, средняя молекулярная масса НМГ, полученных при контролируемой ферментативной или химической деполимеризации гепарина, составляет около 5000 дальтон. Антитромботическое действие НМГ, подобно НФГ, обусловлено инактивацией тромбина в результате образования комплекса с антитромбином. Взаимодействие последнего с гепаринами опосредовано уникальной последовательностью пентасахаридов, произвольно распределенных в цепях гепарина. Такую последовательность содержат 30% цепей обычного гепарина и лишь 15–25% цепей НМГ.
Уменьшение размеров молекулы в результате деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств: если действие НФГ направлено против тромбина (IIa-фактор) и активированного Х фактора свертывания (Ха), то действие НМГ – преимущественно против Ха, в чем и состоит основное отличие НМГ от обычного гепарина. Связывание пентасахаридов с антитромбином вызывает конформационные изменения в его молекуле, ускоряя взаимодействие с тромбином и Ха-фактором почти в 1000 раз. Любые пентасахаридсодержащие цепи гепаринов могут ингибировать действие Ха, вызывая конформационные изменения антитромбина, тогда как для инактивации тромбина гепарин должен связать и тромбин, и антитромбин, формируя, таким образом, трехкомпонентный комплекс «гепарин – антитромбин – тромбин». Образование этого комплекса возможно при наличии в пентасахаридсодержащей цепи препарата, по крайней мере, 18 сахаридных единиц. Большинство НФГ содержит ≥ 18 сахаридных единиц, однако достаточную длину для формирования такого комплекса имеют > 50% цепей НМГ, что объясняет меньший, по сравнению с обычным гепарином, ингибиторный эффект НМГ в отношении тромбина.
Кроме прямого ингибирующего воздействия на тромбин и Ха-фактор, НФГ и НМГ стимулируют высвобождение из эндотелиальных клеток в кровоток ингибитора тканевого фактора (он же – ингибитор внешнего пути свертывания – tissue factor pathway inhibitor, TFPI) [7]. Тканевой фактор (TF) активирует внешний механизм свертывания крови, приводя к образованию Ха, ингибитор тканевого фактора нейтрализует последний, а также блокирует комплекс активированного фактора VII c тканевым фактором (VIIа/TF) [8]. На долю опосредованного TFPI действия приходится не менее трети общего антикоагулянтного эффекта гепарина [9] и, по-видимому, еще большая часть эффекта НМГ. У пациентов с острым коронарным синдромом была описана способность как НФГ, так и НМГ предотвращать рост уровня тканевого фактора в кровотоке [10, 11]. Полагают, что этот новый антикоагулянтный эффект гепаринов может быть результатом как снижения активности TF, так и уменьшения его экспрессии эндотелиальными клетками и моноцитами [12, 13]. Таким образом, как НФГ, так и НМГ оказывают комплексное антикоагулянтное действие, обусловленное сочетанием нескольких разных механизмов – ингибированием тромбина, Ха- и тканевого фактора, а также блокадой TFPI.
По сравнению с обычным гепарином, НМГ обладают лучшей биодоступностью, имеют большее время полувыведения и независимый от дозы клиренс, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный эффект. В свою очередь, эти особенности фармакокинетики НМГ обусловлены более низкой способностью последних связываться с белками плазмы, эндотелием и макрофагами. Период полувыведения НМГ в 2–4 раза больше, чем у обычного гепарина, и составляет 2–4 ч после внутривенного введения и 3–6 ч – после подкожного. Это объясняется большей длительностью ингибиторного эффекта НМГ в отношении Ха-фактора по сравнению с таковым в отношении тромбина, что отражает более высокий клиренс более длинных цепей гепарина [14]. Описанные особенности НМГ делают необязательным постоянный лабораторный контроль в процессе лечения, за исключением случаев использования у больных с ХПН [15], поскольку, в отличие от обычного гепарина, выведение их из организма осуществляется почками, а также позволяет вводить препараты дважды или даже однократно в течение суток.
Важным преимуществом НМГ является сравнительно малый риск развития геморрагических осложнений при равной с НФГ антитромботической активности. Это обусловлено их менее выраженной способностью связываться с тромбоцитами и, следовательно, ингибировать их функцию, а также отсутствием влияния на сосудистую проницаемость. Группа НМГ в настоящее время включает около 10 препаратов, отличающихся по способу получения, физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, а также соотношению активности анти-Ха/анти-IIa. Чем оно ниже, тем ближе препарат к НФГ. Большая величина отношения, указывающая на преимущественную инактивацию Ха-фактора, свидетельствует о преобладании в действии препарата ингибирования образования тромбина над его инактивацией. В России наиболее распространенными препаратами группы НМГ являются эноксапарин, надропарин и далтепарин, у которых соотношение анти-Ха/анти-IIa-активности составляет 3,8:1; 3,6:1 и 2,7:1 соответственно.
Применение НМГ для профилактики тромбозов у больных хронической почечной недостаточностью
До недавнего времени отсутствовали исследования по предупреждению тромбозов у больных терапевтического профиля, имеющих факторы риска их развития (возраст > 75 лет, рак, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, ожирение, лечение эстрогенами или антиандрогенами, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность, острые сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания). Несмотря на то что частота тромботических осложнений у таких пациентов точно не установлена, она, по-видимому, не ниже, чем у оперированных больных, особенно в острых ситуациях [16]. Оказалось, что госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания сама по себе сопряжена с восьмикратным увеличением риска тромбозов; отражением этого факта служит высокая частота тромбозов глубоких вен голеней, развивающихся у 20–40% пациентов отделений интенсивной терапии без профилактического применения антикоагулянтов, и чрезвычайно высокий риск летальных исходов (70–80%) при тромбоэмболии легочной артерии, приходящиеся на долю терапевтических больных [17–19]. Назначение таким пациентам антикоагулянтов в период госпитализации полностью оправдано, что подтвердили выполненные в последние годы исследования по применению НМГ у этой категории больных [20, 21]. Так, по данным рандомизированного плацебоконтролируемого исследования PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of Venous Thromboembolism in Immobilised Patients), частота тромбоэмболических осложнений у пациентов с острым терапевтическим заболеванием при использовании профилактической дозы далтепарина 5000 МЕ в сутки в течение 14 дней оказалась на 45% ниже, чем при применении плацебо, при практически одинаковом риске кровотечений, что свидетельствует об эффективности препарата в предупреждении тромбозов у больных с факторами риска их развития [21]. Особенно уязвимы в плане развития тромботических осложнений пациенты старшей возрастной группы, составляющие большинство больных, госпитализированных в терапевтические отделения. Именно у этой категории больных наиболее часто развиваются периферические венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии [22, 23], а также острый коронарный синдром, риск смерти при котором у пациентов старше 75 лет почти в 4 раза выше, чем у лиц более молодого возраста [24]. Следует также отметить, что старческий возраст ассоциирован не только с высокой частотой тромбозов, но и с риском развития хронической болезни почек (ХБП) [25, 26]. При этом нарушение функции почек может вносить свой вклад в повышение риска развития «больших» кровотечений при лечении антикоагулянтами, и без того высокого у этой группы больных [27, 28].
Несмотря на то что значительная часть больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, имеет нарушение почечных функций, соответствующее 3–5-й стадии ХБП, этих пациентов, как правило, не включали в исследования по изучению эффективности НМГ для профилактики тромбозов. Причиной этого было сложившееся на протяжении многих лет мнение о крайней редкости венозных тромбозов и тромбоэмболий и преобладании геморрагических осложнений у пациентов с терминальной ХПН, с одной стороны, и опасность развития кровотечений, связанных с биоаккумуляцией НМГ вследствие снижения их почечного клиренса, – с другой. Лишь совсем недавно были получены данные о высокой частоте тромбоэмболических осложнений у больных с поздними стадиями ХБП, в том числе терминальной ХПН, риск которых оказался почти вдвое выше, чем у лиц с сохранной функцией почек [29–32]. Факторы, обусловливающие развитие тромбозов при терминальной ХПН, многочисленны и включают в себя артериальную гипертонию, сахарный диабет, ускоренное развитие атеросклероза, гипергомоцистеинемию, признаки синдрома воспалительного ответа (высокий уровень С-реактивного белка, интерлейкина-6), нарушения гемокоагуляции, эндотелиальную и тромбоцитарную дисфункции, применение эритропоэтина [33–37]. Это объясняет необходимость проведения превентивной антикоагулянтной терапии у больных из группы риска.
Результаты многочисленных исследований обосновывают применение НМГ у пациентов с ХПН не только с лечебной, но и с профилактической целью. Однако на определенном этапе без достаточной доказательной базы утвердилась точка зрения о нецелесообразности назначения НМГ и преимущественном использовании НФГ у этой категории больных. Результаты последующих исследований по применению НМГ в терапевтических дозах у больных с почечной недостаточностью подтвердили это положение. Так, по данным метаанализа, включавшего 12 исследований (всего 4971 пациент) по применению НМГ у больных с выраженной почечной недостаточностью, было установлено, что использование терапевтических доз эноксапарина у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин по сравнению с больными с более высокими значениями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) сопровождается значимым увеличением пикового уровня анти-Ха и повышенным риском «больших» кровотечений (8,3% vs 2,4%, ОШ 3,88; 95% доверительный интервал 1,78–8,45; р = 0,01) [38]. Аналогичные данные были получены при применении НМГ у больных с почечной недостаточностью, включенных в крупные рандомизированные исследования по изучению венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии и острого коронарного синдрома. Из 18 251 больных, включенных в регистр RIETE – действующий в настоящее время проспективный регистр пациентов с венозными тромбоэмболиями, – 1037 (5,7%) имели расчетную СКФ менее 30 мл/мин. Использование НМГ в качестве первоначальной терапии у этой группы пациентов сопровождалось развитием «больших» кровотечений в 7,3% случаев по сравнению с 2,1% в группе больных с клиренсом креатинина более 30 мл/мин [39]. Сходная частота «больших» кровотечений установлена и по данным регистра GRACE – проспективного регистра пациентов с острым коронарным синдромом – при лечении НМГ: 8,1% у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и 2,3% – у пациентов с более высокими значениями СКФ (p