Препарат 606 что это
Победитель бактерий
Автор
Редактор
В 1999 году в ожидании конца XX века и второго тысячелетия любили подводить итоги века уходящего — составляли списки важнейших событий, знаковых фигур. Так появился и список журнала Time — TIME 100: Heroes & Icons of the 20 th Century. В нем были и братья Райт, и создатель Всемирной сети Тим Бернерс-Ли, и семейство Лики, «состарившее» австралопитеков и прямохождение, и, разумеется, Альберт Эйнштейн. Достойное место в списке занял и нобелевский лауреат 1945 г. по физиологии и медицине, однофамилец величайшего автора шпионских романов, создателя самого известного супергероя XX века Джеймса Бонда. Поняли, о ком речь? Конечно, наш сегодняшний герой — сэр Александр Флеминг, спасший миллионы жизней и навсегда изменивший структуру современной медицины открытием первого антибиотика — пенициллина. Формулировка Нобелевского комитета: «за открытие пенициллина и его лечебного эффекта при разнообразных инфекционных заболеваниях».
Рисунок 1. Алмрот Райт (1861–1947). Британский бактериолог, один из основоположников иммунологии, создатель вакцины от брюшного тифа, пропагандист вакцинации и медпрофилактики в целом. Разработал методологию измерения опсонинов в крови, предупреждал о возможности развития микробной устойчивости к антибиотикам. Однако нередко и ошибался, причем публично и по-крупному. За что даже получил прозвище «Almroth Wrong». Райт заблуждался, например, насчет цинги: считал, что ее вызывают птомаины — алкалоиды гнилого мяса, а не дефицит витамина C. Ещё более обсуждаемыми и осуждаемыми были антисуфражистские взгляды Райта. Он утверждал, что мозг женщины радикально отличается от мужского и не приспособлен к решению социальных вопросов и профессиональных задач.
В жизни сэра Александра Флеминга почти всё получалось случайно. Случайно выбрал институт, случайно выбрал лабораторию, случайно совершил одно из величайших открытий XX века. И даже не одно, хотя второе — открытие лизоцима — можно назвать просто крупным. Разумеется, оно тоже было случайным. Но, как обычно, обо всём по порядку.
Как и многие наши герои, Александр Флеминг вышел из бедной семьи. При этом в нашем случае — из шотландской. Он был седьмым ребенком своего отца, Хуга Флеминга, и третьим — своей матери, Грейс Мортон. Отец Флеминга женился второй раз в 59 лет на женщине моложе его вдвое и умер, когда Александру было всего семь лет. Всю семью поначалу содержала мать, которая смогла объединить детей от двух браков в настоящую семью. Постепенно дети взрослели и уезжали в Лондон. В свое время отправился туда и Алек. Он обосновался у брата Томаса, который открыл практику окулиста, и начал работать клерком, параллельно записавшись в Лондонский шотландский полк британской армии — началась Вторая англо-бурская война. Алек проявил себя незаурядным стрелком, что впоследствии, как ни странно, повлияло на его научную карьеру. Как и его увлечение водным поло во время службы в полку.
Рисунок 2. Пауль Эрлих (1854–1912). Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1908 года (совместно с И.И. Мечниковым). Немецкий иммунолог и бактериолог, основоположник химиотерапии. Предположил существование на поверхности клеток иммунной системы рецепторов. Сотрудничал с химической компанией Hoechst (позже поглощенной Aventis), которая и выпускала совместную разработку Эрлиха и Беринга — противодифтерийную сыворотку (как и туберкулин Коха) [3]. (Эрлих тоже частенько захаживал в лабораторию А. Райта.)
Вообще, выбор дальнейшей судьбы Флеминг делал странно. Выиграв в 1901 году право поступить в любое медицинское училище (кстати, и в медицину он пошел только «за компанию» с братом Томасом), Флеминг выбирал место учебы так: «В Лондоне двенадцать таких училищ, и жил я примерно на одинаковом отдалении от трех из них. Ни об одном из училищ я ничего не знал, но в составе ватерполистской команды Лондонского шотландского полка я когда-то играл против студентов “Св. Марии”. И я поступил в медицинскую школу при госпитале Св. Марии».
Дальше — больше. В 1905 году он решил на всякий случай сдать экзамены на хирурга. Пришлось заплатить пять фунтов (при этом к хирургической практике Флеминг испытывал отвращение). Сдал, получил право писать после фамилии F.R.S.C. — член Королевского хирургического колледжа, но что делать дальше? С одной стороны, хирургия не нравится, с другой — уплаченных денег ОЧЕНЬ жалко (шотландец. ). А значит, придется уходить из «Св. Марии», дабы не потерять квалификацию. И тут снова случай. Случай звали Алмрот Райт, руководитель бактериологической лаборатории всё в той же медицинской школе при госпитале Св. Марии (кстати, относящейся к Лондонскому университету).
Алмрот Райт (рис. 1) был очень незаурядным человеком. Он открыл бактериологическую лабораторию в «Св. Марии» в 1902 году, а еще до этого разработал вакцину от брюшного тифа. Чтобы «продавить» эту вакцину в качестве обязательной в британской армии, военный министр лорд Холдейн даже поспособствовал тому, чтобы сделать Райта рыцарем. Сам Райт, работая с военными и на благо военных, терпеть их не мог, и рассказывали, что он однажды пришел на военный парад, чтобы прямо из строя утащить за шиворот участвовавшего в торжестве сотрудника лаборатории — дескать, пусть займется чем-то стόящим. В лаборатории Райта часто бывал драматург Бернард Шоу (любивший делать Алмрота прототипом своих героев). Дружил Райт и с первым нобелиатом-одесситом Ильей Мечниковым.
«Запустив» свою лабораторию на заре бактериологии, Райт собирал вокруг себя не просто сотрудников — адептов. Одним из преданных учеников был доктор Фримен, который мечтал возродить стрелковый клуб при больнице: раньше «Св. Мария» держала межбольничный кубок по стрельбе, но в начале XX века удача ее покинула. И у Фримена возникла идея — взять выдающегося стрелка Флеминга в лабораторию Райта. Лишь бы оставить его при больнице. Сказано — сделано. У Райта появился еще один ученик. И Флеминг проработал в бактериологической лаборатории Райта. полвека — до самой своей смерти.
В те десятилетия начинался бум бактериологии и иммунологии. Первые открытия Коха, Беринга [1], Ру давали надежды на разработку вакцин [2] и сывороток от всех болезней. Однако оказалось, что не всё так просто. Не все прививки и сыворотки работали, не всем они помогали. Не со всеми возбудителями заболеваний удавалось справиться. Нужно было что-то, убивающее бактерий.
Первые надежды на изобретение препарата, который мог бы убивать бактерии, но не трогать организм, были связаны с детищем нобелевского лауреата Пауля Эрлиха (рис. 2), известным под названиями «препарат 606» или сальварсан (рис. 3).
Этот препарат побеждал сифилис, но всё-таки весьма сильно бил по организму. Хотелось же найти «магическую пулю», которая сможет убивать только бактерии — без человека. (Однако отметим, что именно Флеминг усовершенствовал метод Вассермана для диагностики сифилиса: теперь было достаточно не 5 мл крови, взятых из вены, а 0,5 мл, добытых из пальца. Смог победить Флеминг и технические трудности, связанные с инъекцией препарата в вену.)
Рисунок 3. Сальварсан («спасительный мышьяк»). «Ehrlichschen Präparat 606» — антисифилитический препарат, созданный в 1907 г. Эрлихом и его коллегами. Предыдущие 605 органических соединений мышьяка, которые коллектив испробовал для борьбы с Treponema pallidum, были неэффективны. Позже Эрлих синтезировал менее токсичный «препарат 914» — неосальварсан.
Рисунок 4. Чашка Петри с бактериальным «штрихом» и плесенью. Вокруг грибка заметна зона лизиса (грибковый антибиотик нарушает синтез клеточных стенок бактерий, и бактерии гибнут). Фото с сайта www.hardydiagnostics.com.
Во время Первой мировой Флеминг продолжал активно исследовать болезнетворные бактерии, изучал бактериальное заражение ран, на искусственной ране показал, что антисептики не обеззараживают ее полностью.
Именно изучая раны и физиологические механизмы защиты, запускаемые при ранении, Флеминг и Райт в 1922 году открыли в носовых выделениях некую субстанцию, которая растворяла микробов. Опять же — случайно: рассказывают, что Флеминг просто чихнул на культуральный планшет. Назвали субстанцию лизоцимом. Им даже удалось выяснить, что лизоцим выделяют человеческие лейкоциты. Другое дело, что сам лизоцим быстро разрушался, и использовать его как антибиотик не представлялось возможным. В принципе, очередной шаг к «магической пуле» был сделан.
Великое открытие произошло случайно — благодаря неряшливости Флеминга. «Когда я проснулся на рассвете [. ], я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика, или бактериеубийцы. Но полагаю, что именно это я и сделал», — говорил сам автор этого великого открытия [4].
Рисунок 5. Пенициллин. β-лактамный антибиотик, синтезируемый грибами рода Penicillium и действующий преимущественно на грамположительных бактерий. Сейчас «в первозданном виде» практически не используется из-за распространенной среди бактерий устойчивости к нему. а — структурная формула; б — трехмерная модель.
Дело в том, что Александр Флеминг терпеть не мог убирать за собой. Другие коллеги после экспериментов мыли пластины с культурами бактерий, Флеминг же, подобно Соне, Мартовскому Зайцу и Болванщику, не мыл посуду, а брал для опытов новую. И лишь когда стол загромождался, приходилось делать уборку. Август 1928 года наш герой проводил с семьей. Вернулся в свою лабораторию он 3 сентября и на одном из планшетов со стафилококками, которых он изучал, обнаружилась плесень, а культуры стафилококков исчезли, при этом все остальные колонии бактерий здравствовали (рис. 4).
Плесень оказалась грибком из рода пеницилловых, а 7 марта 1929 года появилось вещество и слово «пенициллин» (рис. 5). В том же году вышла статья Флеминга в British Journal of Experimental Pathology, где автор описал не только «удачное загрязнение» колоний стафилококка лизирующей плесенью, но и целенаправленный эксперимент с культуральной жидкостью грибка, которая убивала стафило- и стрептококков и даже дифтерийную палочку, но не грамотрицательных бактерий [5]. Собственно, именно последний факт больше всего и привлекал Флеминга: с помощью пенициллина можно было облегчить выделение и выращивание устойчивых к нему бактерий — например, Haemophilus influenzae. На эту статью, однако, особо не обратили внимания*. И тому были причины. Во-первых, Флеминг не был химиком и никак не мог выделить чистое вещество. Во-вторых, ему и в голову не приходило употребление антибиотика внутрь — только наружное применение (для пропитки повязок на раны)!
Флеминг пытался выделить и очистить свой пенициллин до 1940 года — безуспешно. И тогда уже Эрнст Чейн и Говард Флори (рис. 6) в Оксфорде сумели в том же 1940 году выделить нужное количество, очистить и провести испытания пенициллина как препарата. Актуальность работ усилила начавшаяся Вторая мировая война. И только напряжением всех сил — и в Англии, и в США — удалось достичь того, что каждый раненый на фронте смог получать терапию пенициллином. Вопрос о Нобелевской премии — всем троим — стал делом решенным, и сразу же после окончания войны об этом было объявлено. Удивительно, но при том, что вклад Чейна и Флори был не меньшим, культовым персонажем, попавшим «на зуб» прессе, оказался именно Флеминг.
Рисунок 6. Эрнст Чейн (слева) и Говард Флори (справа). Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 1945 года (совместно с А. Флемингом).
Рисунок 7. Книга Андре Моруа (изд-во «Молодая гвардия», 1964).
К сожалению, советская «госпожа пенициллин» — Зинаида Ермольева (прототип Тани Власенковой из романа В. Каверина «Открытая книга») — не удостоилась не только «нобелевки», но и мировой известности: немного опоздала, выделив пенициллин (крустозин) в 1942-м [7]. Хотя будь у нее поддержка государства и соответствующее финансирование (например, из Фонда Рокфеллера, как у Флори и Чейна).
Кстати, лично меня во Флеминге прельщало еще и его прекрасно-шотландское чувство юмора и отношение к репортерам. Как-то в США его подстерегли перед завтраком два журналиста, задавшие ему сверхважный вопрос — о чём в данную минуту думает Великий Ученый? Флеминг, который терпеть не мог прессу, предварил свой ответ фразой, что сейчас он и правда думал об очень необычной для него вещи. И очень важной. Когда оба журналиста превратились в воплощённое внимание, он невозмутимо сказал: «Я сейчас размышлял — мне ДВА яйца на завтрак или ОДНО?»
Сэр Александр Флеминг умер от сердечного приступа 11 марта 1955 г. Прах его покоится в лондонском соборе Св. Павла, рядом с такими великими британцами, как Кристофер Рен, создатель собора, герцог Веллингтон, адмирал Горацио Нельсон. Достойное завершение жизни — но не памяти. После смерти вдова Флеминга попросила знаменитого биографа и писателя Андре Моруа написать биографию своего мужа. Именно с этой книги, изданной в нашей стране в рубрике «Жизнь замечательных людей» (рис. 7), для меня началось знакомство с фармакологией и с Александром Флемингом заодно.
Первоначально статья была опубликована в блоге автора на сайте Политехнического музея [8].
Препарат 606 что это
Н. П. Аржанов
“606” против сифилиса: история о том, как препарат Эрлиха покорил Россию
Знают ли сегодняшние фармацевты, что такое “606”? Вряд ли. А в 10–20-е годы это число было не менее известно, чем слово “пенициллин” в 40-е (а может быть, и более, учитывая специфическую потребность в лекарстве, которое было им обозначено). Кстати, именно пенициллинам суждено было сменить препараты мышьяка в терапии сифилиса. Но эта заметка — о том, как препарат немецкого профессора Эрлиха покорял Россию, завоевывал ее гораздо успешнее, чем хваленая германская армия.
Хотя археологические раскопки говорят о том, что сифилис существует очень давно, его стали “замечать” лишь в конце XV века. По мнению проф. Touton’a (Война и венерические болезни.— Berl. Klin. Wochen., 10 мая 1915 г.), “сифилис впервые проявился как эпидемия во время осады Неаполя французами в 1495 г. и отсюда распространился по всей Европе”. Характерно, что ни один народ не хотел признавать, что “галантное” заболевание возникло или появилось в его стране. В большинстве стран болезнь называлась “французской” (во Франции — неаполитанской. ). Русские называли сифилис также польской болезнью, так как она была занесена в Россию из Польши, включавшей тогда Литву и Украину. Уже в 1499 г. великий князь Иван III, посылая в Литву Ивана Мамонова, поручил ему, “будучи в Вязьме разведать, не приезжал ли кто из Смоленска с болезнью, в которой тело покрывается болячками и которую называют французскою” [1]. Наверное, приезжал, и не один, потому что вскоре сифилис стал “своим” по всей России и по распространенности соперничал с чахоткой.
Прошло четыреста лет, и первое десятилетие XX века ознаменовалось серией открытий немецких ученых в области сифилидологии. В 1905 г. был открыт возбудитель сифилиса — бледная спирохета (Ф. Шаудин и Э. Гофман), в 1906 г. — знаменитая серодиагностическая реакция (А. Вассерман), а в 1909 г. нобелевский лауреат Пауль Эрлих создал препарат “606” для специфического лечения сифилиса, получивший затем фирменное название “сальварсан”.
Всемирную известность П. Эрлиху принесли отнюдь не достижения в иммунологии, за которые он получил “Нобель” пополам с И. И. Мечниковым. Лечение сифилиса — вот магические слова, которые обеспечили ему славу, деньги от Рокфеллера, Ротшильда и других спонсоров. Благодаря им в 1912 и 1913 гг. кандидатуру П. Эрлиха вновь выдвигали на Нобелевскую премию, но пока Нобелевский комитет колебался, создатель сальварсана умер [2].
П. Эрлих являл собой счастливое сочетание качеств: врач по образованию, занявшийся затем экспериментальной медициной, он обладал вполне современным мышлением химика. Это позволило ему стать одним из основоположников химиотерапии. Мечтой Эрлиха было создать “магическую пулю”, находящую в организме свою мишень — возбудитель болезни, и поражать ее одним “выстрелом”. Отсюда его лозунг: “therapia magna sterilisans”. Наконец, Эрлих был талантливым организатором и, если хотите, менеджером.
“4 июля. В последнем заседании Берлинского медицинского общества (22 июня 1910 г.) д-р Wechselmann сделал вызвавшее огромную сенсацию сообщение о лечении сифилиса новым эрлиховским препаратом — дихлоргидратом диоксидиамидоарсенобензола, обозначаемым маркой “606”. Сообщение Wechselmann’a удостоверяет, что в новом препарате Эрлиха медицина приобрела новое поистине специфическое противосифилитическое средство. Эффект получается с математической точностью. Заживление под действием эрлиховской терапии происходит столь быстро, что не успеваешь демонстрировать больных, ибо они уже через несколько дней выписываются из больницы. Явления, которые не поддаются ртути, быстро исчезают под влиянием “606”. Во время прений ряд авторитетных ораторов подтвердили блестящее действие эрлиховского средства. Проф. Михаэлис сказал, что открытие “606” надо считать величайшим со времени введения в терапию хинной корки фармакологическим открытием, к тому же являющимся не делом слепого случая, в результатом гениально продуманной Эрлихом хемотерапии”.
Интересно, что некоторое время купался в лучах славы “606” и японец д-р С. Хата, открывший потом на родине “свое дело”.
Предписания по применению препарата “606” Эрлих-Хата, выпускаемого фабрикой “Фарбверке”, бывш. Мейстера, Луциуса и Брюнинга, в Гехсте, близ Франкфурта-на-Майне
Эрлиховский препарат мышьяка № 606 — диоксидиамидоарсенобензол, впервые приготовленный проф. Эрлихом и д-ром Бертхеймом и испытанный клинически на основании опытов на животных, произведенных д-ром Хата, выпускается в продажу под названием “Salvarsan”. Изготовление препарата производится под контролем проф. П. Эрлиха. Так как при неумелой фабрикации сальварсана могут образоваться побочные продукты, обладающие чрезвычайной ядовитостью, то фабрика, по соглашению с проф. Эрлихом, будет отпускать только препарат, который подвергся биологической проверке в отношении свойств и безопасности в находящийся под его ведением Georg Speyer-Haus. Цена ампулы, содержащей 0,6 арсенобензола, 4 руб. 70 коп.
Химико-физические свойства. Сальварсан представляет собой светло-желтый порошок, содержащий около 34% мышьяка и растворяющийся в воде. Эти водные растворы, ввиду их кислой реакции, непригодны для впрыскиваний и перед употреблением должны быть нейтрализуемы согласно приложенному указанию.
Показания. Сальварсан применим для лечения первичного, вторичного и третичного сифилиса, а также для предохранительного лечения.
Противопоказания. При серьезных расстройствах органов кровообращения, при резко выраженных перерождениях центральной нервной системы, а также при кахексии это средство противопоказано, как и для больных, обладающих явной идиосинкразией к мышьяку.
Дозировка. Согласно Михаэлису, в среднем назначают на килограмм веса тела 1 сантиграмм (0,01) сальварсана.
Способ применения. Сальварсан может быть впрыскиваем подкожно, в мышцы или в вены. Впрыснутая жидкость после подкожного или внутримышечного введения распределяется при помощи осторожного массажа и на соответственное место накладывается компресс. Полезно, чтобы больные после впрыскивания оставались 2-3 дня в постели под присмотром надежного врачебного персонала.
Предостережение. Сальварсан отпускается в ампулах, эвакуированных и наполненных индифферентным газом для того, чтобы предохранить его от окисления. Должно настоятельно предостеречь от применения растворов, приготовленных не непосредственно перед применением. Содержимое ампул, поврежденных при перевозке, не должно быть употребляемо, равно как и остатки из раньше вскрытых ампул.
Практический Врач.— 1910.— № 49.— С. 827–829
П. Эрлих тем временем организовал испытания своего препарата в невиданных масштабах. Десятками тысяч ампул он бесплатно рассылал изготовляемый институтом “606” по всему миру, ставя лишь два условия — лечить им сифилитиков безвозмездно и присылать ему отчеты. Летом 1910 г. испытаниями занимались более 400 врачей, израсходовавших более 40000 ампул препарата [3]. Обобщая получаемые данные, П. Эрлих рассылал своим адресатам циркулярные письма с рекомендациями. Не осталась в стороне, конечно, и Россия. По крайней мере двое получили “606” еще в начале 1910 г. — Ю. Ю. Иверсен в Петербурге [4] и Ф. О. Гаусман в Туле [3]. Правда, сначала оба они собирались заниматься терапией возвратного тифа. Иверсен с этого и начал; его работа даже попала в виде приложения в книгу П. Эрлиха и С. Хата, изданную в том же году на русском языке в Петербурге [4]:
“Я принял лестное предложение проф. Ehrlich’a испытать в терапии рекуррента его новое средство “606”. Этот порошок должен быть до применения переведен в натронную соль — довольно сложная процедура, требующая некоторого навыка. Благодаря любезным указаниям проф. Ehrlich’a это мне, впрочем, хорошо удавалось после нескольких опытов.
Первые случаи я лечил подкожными впрыскиваниями в подлопаточную область, но в виду их болезненности перешел к внутримышечным впрыскиваниям в ягодичную область, которые больные переносили лучше; все же после впрыскиваний на ягодицах обнаруживаются затвердения, которые мешают больным сидеть в течение 4-6 и более дней. Чтобы совершенно устранить болезненность внутримышечного применения “606”, на которую нельзя было серьезно влиять ни анестезирующими, ни наркотическими средствами, я перешел к впрыскиваниям этого вещества прямо в локтевую вену.
Мы имеем в “606” лекарство, которое способно с математическою точностью убивать спирохеты возвратного тифа в крови, не вредя организму, и которое своим поразительным действием доказывает возможность действительной therapia sterilisans magna, обещая этим самым блестящую будущность современной хемотерапии”.
Русские медицинские журналы с середины 1910 года еженедельно печатали подборки последних сообщений мировой прессы о “606”. Но многие хотели увидеть все своими глазами и ехали для этого в Германию. Вот сообщения из “Практического врача” за 1910 г.:
“1 августа Военно-медицинская академия приступила к изучению нового средства “606” и командировала специально для ознакомления с методом лечения в лаборатории самого проф. Ehrlich’a и в германских университетских клиниках прив.доц. В. В. Иванова.
3 сентября на заседании Общества Русских Врачей в Москве заслушаны сообщения М. А. Членова и П. А. Павлова об их впечатлениях во время поездки для ознакомления с новым средством “606”. Оба посетили Эрлиха, а также клиники Берлина, Франкфурта-на-Майне и Бреславля.
М. А. Членов вынес из своего путешествия чрезвычайно благоприятное впечатление от наблюдений за действием нового средства, так блестяще доказавшего всю правильность гениальных хемотерапевтических идей проф. Эрлиха. В заключение он предложил сифилидологам наверстать свою отсталость относительно важных открытий, сделанных не сифилидологами (спирохеты открыл зоолог Шаудин, сам Эрлих тоже не сифилидолог).
П. А. Павлов поехал за границу, крайне скептически настроенный шумихой, поднятой вокруг “606” общей печатью. В общем он вынес впечатление, что увлечение свойственно не только открывателям новых средств, но и проводникам этих средств в жизнь. Увлечение это доходит до того, что некоторые из них переоценивают результаты лечения. Из осложнений докладчику пришлось видеть инфильтраты на месте впрыскиваний и даже гангрену, хирургическую операцию с применением хлороформа по вырезыванию очага омертвения. Но несмотря на все отрицательные явления, докладчик является горячим и убежденным сторонником нового средства Эрлиха”.
Между тем “606”, рассылаемый Эрлихом и привозимый побывавшими у него (разрешение на ввоз было получено уже “задним числом”), все шире распространялся по России, поднимая большой шум и серьезные проблемы: “15 августа Медицинский Совет, обсудив вопрос, допустимо ли применение нового средства “606” против сифилиса, признал, что в частной практике решение вполне зависит от усмотрения пользующего врача, в больницах же — от усмотрения старшего врача больницы”.
“Фабрика “Фарбверке” в Гехсте, получив от Ehrlich’a право изготовления средства “606”, обратилась в Медицинский Совет через магистра Креслинга с ходатайством о разрешении ввоза и продажи из аптек этого препарата. Цена одного впрыскивания в количестве от 0,5 до 1,0 сухого сальварсана не будет превышать нескольких марок. 12 сентября Медицинский Совет разрешил как ввоз “606”, так и продажу его из аптек по рецептам врачей”.
Все хотели испытывать новый препарат — сифилитиков было в избытке: “Врач, заведующий сифилитическим отделением одесской городской больницы, нашел необходимым приступить к опытам с препаратом “606”. Старший врач, однако, не решился разрешить опыты и обратился за санкцией к врачебному инспектору. Но и тот оказался в нерешительности и обратился к компетенции градоначальника ген. Толмачева. Основываясь на своей всесторонней эрудиции, генерал без колебаний постановил, что эрлиховский препарат — шарлатанское средство, и по сему опытов не производить. Так и осталась больница без опытов. В Одессе, однако, еще нашлись учреждения, не вполне зависящие от градоначальнической эрудиции — военный госпиталь и университетские клиники. В них препарат “606” и нашел себе приют”.
Находились и откровенные дельцы от медицины, желающие быстро заработать на выгодном деле. Вот два фрагмента, где видна и откровенно негативная реакция коллег-доносчиков на инициативу “деловых” сифилидологов:
“3 октября. Один из московских врачей, имеющий частную лечебницу, получив от проф. Ehrlich’a в бесплатное пользование ампулы с “606”, превратил их в средство наживы. Одному больному, обратившемуся к нему после отказа в Мясницкой больнице, он назначил за впрыскивание “606” сначала 300 руб., затем, после переговоров — 200 руб. Находя такое явление ненормальным, коллеги сочли нужным довести о поступке этого врача до сведения проф. Ehrlich’a. Проф. Ehrlich был крайне возмущен дерзко нарушающим врачебную этику коммерческим отношением этого врача к препарату, отпускаемому лишь для научных экспериментов, и заявил, что, во избежание злоупотреблений, будет отпускать препарат лишь общественным больницам”.
“Одесский листок” сообщил 16 октября, что в одесское врачебное управление поступило от местного врача Я. М. Шестопала прошение о разрешении ему открыть лечебницу для стационарного лечения сифилиса препаратом “Ehrlich-Hata” с исследованиями на Вассермановскую реакцию и специфические спирохеты. Представив прошение д-ра Шестопала на благоусмотрение г. градоначальника, врачебное управление донесло, что, т.к. открытие лечебниц для лечения вышеназванным препаратом не предусмотрено правилами, то врачебное управление полагало бы означенное ходатайство врача Шестопала отклонить. Одесский градоначальник согласился с этим мнением”.
Конечно, тогда, как и сейчас, более удобным для сифилитиков было амбулаторное анонимное лечение. Как пишет в своих мемуарах известный фармаколог С. В. Аничков [5], “в дорогой практике частнопрактикующих врачей препарат Эрлиха быстро нашел употребление. Помню, на окнах трамваев часто можно было видеть рекламные объявления: “Доктор (фамилия и адрес): 606 на ходу, тайна гарантирована”. На ходу — это значит без помещения в стационар и без отрыва от работы.
Появились и мошенники, желающие использовать ажиотаж вокруг дефицитного препарата и провинциальную темноту: “Русские ведомости” 17 сентября сообщили, что в последнее время в провинциальных газетах начали появляться объявления, рекламирующие средство от сифилиса “606”. В рекламе указано было, что средство высылается наложенным платежом на 5 руб. г. Андреевским, живущим в Москве по Печатникову пер., в доме № 5. В виду явно мошеннического характера объявления за домом было установлено наблюдение. Под видом покупателя туда командирован был полицейский надзиратель, и получил от Андреевского продолговатую трубочку в зеленой обертке, заклеенной сургучем. Надзирателем тут же была введена в квартиру полиция. При обыске были найдены небольшая коробка с таблетками, приходно-расходная книга и два письма заказчиков на средство “606”. Андреевский оказался отставным штабс-капитаном. По объяснению Андреевского, он не имеет средств к существованию и решил воспользоваться случаем, для чего сделал публикации в провинциальных газетах. По получении заказов он намерен был выслать средство “606”, приготовленное из муки, вяжущего средства и воды. Изготовлял таблетки по просьбе Андреевского служащий одной из аптек”.
Только к концу 1910 г. неповоротливая бюрократическая машина Российской империи совершила первый оборот: “Московское городское управление выписало для своего аптекарского склада препарат “606” и будет отпускать его для массового применения. В Россию затребовано 100,000 ампул, из которых 40,000 пойдут в аптеки, а остальные в городские управления столиц и провинции. Для московских больниц предполагается выписать 12,000 ампул, которые обойдутся городу в 30,000 руб. С середины декабря текущего года препарат “606” выходит, наконец, в продажу под именем “Сальварсана”. Цена 1 лечебной дозы около 5 руб.”.
П. Эрлих, сознавая недостатки своего детища, продолжал активно работать и вскоре выпустил новую его версию специально для внутривенных инъекций; этот препарат носил лабораторный номер “914” и получил фирменное название “Неосальварсан”.
География применения сальварсана и неосальварсана после их поступления в свободную продажу стала самой широкой. Одесса и Харьков, Тула и Ростов, Калуга и Пермь, Луцк и Владикавказ, Батум и Сочи — отовсюду приходили сообщения о сотнях и даже тысячах пролеченных новыми препаратами больных. Лечили “606” не только сифилис и возвратный тиф, но и другие инфекционные болезни — малярию, проказу, лейшманиоз, скарлатину. Пробовали его даже при злокачественных опухолях, но здесь вывод был осторожный “надежды на успех мало”. Нужда заставила русских врачей в совершенстве освоить внутривенные вливания и внести в эту технику ряд усовершенствований, которые позволили отказаться от значительных по объему (300 мл) разбавленных растворов и перейти к концентрированным, 10 мл которых просто впрыскивались в вену шприцем Luer. Это открыло возможность широко применять лечение на поликлиническом материале [6]. Фантазия наших врачей была неистощима — “606” применяли даже в клизмах и в виде присыпок.
Уже в 1910–1911 гг. были изданы в русских переводах книги Эрлиха [4, 7, 8], единственный в России институт усовершенствования врачей организовал обучение новым методикам.
Ну и, конечно, каждый настоящий сифилидолог обязан был иметь аппарат для впрыскиваний и вливаний:
Вопрос: Какие инструменты необходимы врачу-специалисту по венерическим болезням? Ответ: На первое время необходим аппарат для введения сальварсана. Можно приобрести у Шаплыгина (С.-Петербург) или у Ф. Швабе (Москва) (Врачебная газета.— 1913.— № 1).
Прошло 2-3 года, сальварсан стал в России привычным и необходимым, и историю восторженного увлечения им (“сальварсаномании, или вакханалии 1910–1911 гг. вокруг золотистого порошка”, по выражению Д. Гурари) вспоминали с эпическим спокойствием. Но вот начавшаяся в 1914 г. война прервала поставки немецких препаратов. Запасы их быстро сокращались, они исчезали из продажи, а цены на них, и без того высокие в мирное время, становились “сказочно дорогими”. Собственного же производства “606” в России не существовало, и первые попытки начались только к концу года. Газета “Речь” 14 декабря сообщала, что в петроградских лабораториях удалось изготовить препарат “606”, причем он оказался дешевле привозного.
Оставалось ориентироваться на ввоз иностранных аналогов “606” и “914”, выпускаемых в странах-союзниках России по войне. К примеру, соратник Эрлиха по открытию сальварсана д-р С. Хата наладил производство в Японии дженерика под названием “Арсаминол”. Во Франции с 1911 г. фирмой братьев Poulenc выпускался препарат под названием арсенобензол “Billon”, в 1912 г. разрешенный к ввозу в Россию. “Врачебная газета” еще в 1913 г. (№ 12, с. 449) обращала на него внимание русских врачей:
“Тождество французского арсенобензола “Billon” с сальварсаном Эрлиха засвидетельствовано уже многочисленными сообщениями. Из этих наблюдений видно, что он абсолютно идентичен “606” в химическом, токсикологическом и терапевтическом отношениях. Для русских врачей особенно важно то, что французский арсенобензол весьма выгоден и удобен по его недорогой цене и по простоте получения из него взвесей и растворов. Это позволяет применять препарат и в условиях сельской практики”.
Однако русский фармацевтический рынок находился в руках германских производителей, и всерьез дженериками до 1915 г. не занимались. В сознании российских медиков только сальварсан был “настоящим”, в то время как арсенобензол — всего лишь “французским”.
Авторитет Эрлиха был настолько велик, что наша пресса поместила некролог о нем в разгар германского летнего наступления на русском фронте, сопровождавшегося применением отравляющих газов.
Памяти проф. Эрлиха
8-го августа 1915 г. не стало проф. Пауля Эрлиха, автора крупных научных трудов. Скончавшiйся нёмецкiй патолог родился в 1854 г. и стал извёстен с тёх пор, когда усовершенствовал методы окрашиванiя микроскопических препаратов крови и туберкулезных бацилл, чём подвинул вперед ученiе о дiагнозё заболёванiя кроветворных органов и бугорчатки. Эрлих явился творцом теорiи иммунитета и новых методов приготовленiя антиинфекцiонных препаратов. Послё изобрётенiя сальварсана проф. Эрлих продолжал свои работы в этом направленiи и вскорё изобрёл новое вещество того же порядка, извёстное под именем “914”. На работы Эрлиха обратил вниманiе Ротшильд, который выстроил для него спецiальную лабораторiю во Франкфуртё на Майнё. Каqедру Эрлих получил только послё изобрётенiя “606”, когда франкфуртская высшая школа коммерческих наук была преобразована в университет с медицинским факультетом.
Медицинский Современник.— 1915.— № 33
Суровая необходимость заставила испытать дженерики в клиниках, и в сентябре 1915 г. петроградец И. В. Маркон публикует первые результаты [9].
“Только благодаря счастливой случайности мне удалось получить некоторое количество арсенобензола “Billon” и немедленно приступить к испытанию его на больных. Из 50 случаев лечения сифилиса я вынес впечатление, что арсенобензол “Billon” по своему действию на проявления сифилиса нисколько не уступает сальварсану, а цена его значительно ниже, что имеет большое значение для больниц и земств”.
То, что достать в столице французский препарат было не просто, видно и из сообщения уже упоминавшегося д-ра Иверсена: “Благодаря соизволению Е. И. В. принца А. П. Ольденбургского, Обуховская больница получила 60 ампул арсенобензола “Billon” для испытания при возвратном тифе” [10].
1916 год стал переломным как для отечественного производства аналогов “606”, так и для их широких испытаний, организованных летом и осенью все тем же В. В. Ивановым сравнительно с импортными дженериками — японским и французским [12]: “Испытание японского арсаминола и французского арсенобензола “Billon” показало, что между этими препаратами, с одной стороны, и арсолом и сальварсаном, с другой, в терапевтическом отношении нет никаких различий. Мне пришлось применять все эти препараты у сифилитиков, и я могу подтвердить, что везде сказался лечебный эффект, присущий сальварсану немецкого происхождения. Потребность же в этих препаратах удовлетворяется недостаточно. Эти соображения заставили меня пойти навстречу предложению петроградского химика Н. Н. Андреева испытать изготовленный им в ветеринарной лаборатории Министерства внутренних дел препарат “606” под названием арсенол, и навстречу предложению д-ра Я. Г. Шерешевского испытать препарат “606” — бензарсан, изготовленный В. А. Смирновым в лаборатории т-ва Феррейна в Москве.”
«Если подвести теперь итог результатам испытания, то можно сказать, что русскими химиками разрешена задача изготовления препарата “606”. Остается пожелать, чтобы все три препарата скорее появились на рынке в возможно большем количестве и по ценам, доступным для городских и земских больниц и значительно низшим, чем те, по которым немецкий препарат без реальных к тому оснований продавался в мирное время”.
Изобилие рекламы “русского сальварсана” в прессе 1917 г. наглядно засвидетельствовало, что рожденный в Германии препарат “606” окончательно “обрусел”. Аналог “914” — новарсенол (новарсан) — появился уже в советское время и использовался вплоть до вытеснения его бензилпенициллинами уже в 60-е гг.