После паклитаксела болят ноги что делать

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств

Представлены современные сведения о патогенезе лекарственных полиневропатий, обсуждены основные этиологические факторы, вопросы терапии. Приведены данные о распространенности, клинико-нейрофизиологических особенностях полиневропатий, индуцированных химиот

The modern data on pathogenesis of drug polyneuropathies were presented, main etiological factors and therapeutic issues were discussed. The data on prevalence, clinical and neurophysiological features induced by chemotherapy were given.

Полиневропатии (ПНП) являются одним из наиболее распространенных заболеваний периферической нервной системы, в различных популяциях ими страдают 5–8% населения [1]. Диагностика ПНП как синдрома (топическая диагностика) обычно не вызывает у клиницистов значительных сложностей, однако затруднения нередко возникают при определении этиологии и нозологической принадлежности ПНП. Так, по данным D. Lubec, рутинное обследование пациентов с характерными для ПНП клиническими проявлениями позволяет установить этиологию заболевания только в 69% случаев [2].

Причины развития ПНП крайне разнообразны и включает в себя: интоксикации (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем), инфекционные заболевания (вирусные, например ВИЧ, и бактериальные, например бруцеллез), системные заболевания соединительной ткани, дефицит витаминов, особенно группы В (В₆, В₁₂ и др.), злокачественные новообразования (лейкозы, лимфогранулематоз и др.), эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), а также ятрогенное воздействие лекарственных препаратов (антибактериальных, в том числе противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств и др.), сывороток и вакцин [3].

В настоящее время достаточно изучены метаболические, дизиммунные, наследственные и паранеопластические ПНП, в то время как вопросы патогенеза, критерии своевременной диагностики и способы коррекции ПНП, вызванных действием лекарственных препаратов, нуждаются в дальнейшей разработке.

В русскоязычной научно-медицинской литературе при описании поражения периферической нервной системы, обусловленного действием лекарственных препаратов, используют ряд различных терминов: «медикаментозная», «лекарственная», «токсическая» или «ятрогенная» ПНП. В зарубежной литературе принято использовать единое обозначение — «drug-induced peripheral neuropathy (DIPN)» (лекарственно индуцированные нейропатии). DIPN представляют собой поражение периферической нервной системы в результате действия какого-либо химического вещества, применяемого для профилактики, лечения или диагностики заболевания [4].

Лекарственные ПНП, обусловленные периферической нейротоксичностью применяемых медикаментов, приводят к значительному снижению качества жизни пациентов, что зачастую обуславливает необходимость отмены терапии. DIPN составляет около 4% всех ПНП [5]. Среди лекарственных ПНП наиболее распространенными являются ПНП, индуцированные химиотерапией (chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN), которые встречаются у 60% пациентов, получающих лечение такими препаратами [6].

Симптомы ПНП возникают через несколько недель или месяцев от начала лечения и обусловлены накоплением нейротоксинов в пиковых концентрациях [5]. ПНП обычно полностью обратима после прекращения лечения, однако в литературе описаны частично обратимые и потенциально необратимые DIPN, характеризующиеся наличием стойкого сенсорного дефицита, при редком вовлечении моторных волокон [7].

В основе патогенеза DIPN лежат три основных механизма: аксональная дегенерация, сегментарная демиелинизация и повреждение нейронов. Химические вещества также могут воздействовать на различные структуры нейронов и окружающих их клеток (глиальных клеток и макрофагов), что приводит к структурным и функциональным изменениям. Например, бортезомиб, паклитаксел, платина и винкристин могут быть токсичными в отношении митохондрий, причем бортезомиб также воздействует на эндоплазматический ретикулум, микротрубочки и миелиновую оболочку ганглиев дорсальных корешков [8].

В настоящее время наиболее изучен патогенез возникновения CIPN. В основе повреждения периферических нервов описаны следующие механизмы: ковалентная модификация, повреждение органелл, внутриклеточное воспаление, нарушение аксонального транспорта и каналопатии [9].

Ковалентная модификация вызывает патологию путем модификации ДНК, особенно препаратами, содержащими платину. Исследование с применением цисплатина, платиносодержащего препарата, показало, что он связывается с нейрональной ДНК ганглиев спинномозговых корешков в 10 раз сильнее, чем нейроноподобные делящиеся клетки. Платина накапливается в периферических нейронах, ковалентно связывается с ДНК и нарушает процессы репликации, что в конечном итоге приводит к апоптозу и развитию сенсорной невропатии [10].

Повреждение органелл связано в основном с повреждением митохондриальной и эндоплазматической сети. Химиотерапевтические препараты группы таксанов приводят к деполяризации микротрубочек и нарушают проницаемость митохондриального и эндоплазматического ретикулума [11].

Внутриклеточное воспаление связано с повреждением органелл и апоптозом нейронов, что приводит к общему воспалительному процессу в нерве.

Нарушение аксонального транспорта возникает при деполяризации микротрубочек, повреждении органелл, вызванных такими препаратами, как паклитаксел, цисплатин и бортезомиб [12]. Бортезомиб продлевает ингибирование протеасом, а также увеличивает полимеризацию α-тубулина, что приводит к гибели быстро делящихся клеток [12].

Каналопатии возникают в результате нарушения полимеризации микротрубочек и последующей дисрегуляции кальциевых каналов. Натриевые каналы также могут повреждаться при действии некоторых препаратов. Например, оксалиплатин увеличивает ток натрия и продлевает рефрактерный период, при этом не влияя на калиевые каналы [13].

Довольно часто DIPN возникают при назначении амиодарона, статинов, химио­терапевтических препаратов, некоторых антибиотиков и иммуносупрессивных препаратов [4].

Амиодарон является антиаритмическим препаратом III класса, используется в основном для лечения предсердной и желудочковой аритмий. Основные побочные эффекты препарата включают гепатоксичность, поражение органа зрения, щитовидной железы и органов дыхания. Первоначально сообщалось, что препарат обладает сильной нейротоксичностью, приводит к обратимой ПНП, возникающей при поддерживающей дозе 600 мг/день [14, 15]. Однако это не подтвердилось при последующих исследованиях. Так, в исследовании среди 707 пациентов, проходивших лечение в клинике Майо с 1996 по 2008 гг. и получавших амиодарон, только у двух пациентов развилась периферическая невропатия [16]. Недавнее исследование, изучающее использование амиодарона у 45 173 пациентов, выявило, что частота возникновения DIPN составляет 2,38 на 1000 человек в год [17]. Доказано, что факторами риска развития ПНП являются увеличение поддерживающих доз амиодарона с 200 мг до 600 мг/сутки и значительная продолжительность медикаментозной терапии.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы) — препараты с доказанной обратимой периферической нейротоксичностью. Ряд когортных исследований подтверждает связь между приемом статинов и развитием ПНП. Доказана связь между приемом симвастатина, правастатина и флувастатина и развитием ПНП [18]. В 2002 г. D. Gaist и соавт. в исследовании обнаружили, что из 1084 пациентов с диагнозом ПНП заболеваемость была выше у пациентов, получавших статины более двух лет [19]. Однако проведенный в 2017 г. метаанализ 3 104 случаев не выявил связи между применением статинов и повышенным риском развития ПНП [20].

В настоящее время патогенез статин-индуцированных ПНП до конца не изучен. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза холестерина и изменения мембранной функции нарушают синтез убихинона, что впоследствии нарушает процессы энергетического обмена в нейронах [19].

CIPN является одним из специфических системных осложнений химио­терапии (ХТ), в том числе и новыми цитостатиками различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина и др. (табл. 1).

По результатам метаанализа M. Seretny и соавт. установлено, что ПНП развивается у 61% пациентов через 1 месяц после окончания ХТ, у 60% и 30% больных — через 3 и 6 месяцев после ХТ соответственно [21]. Острая нейротоксичность наиболее часто развивается при лечении оксалиплатином и таксанами. Клинически это проявляется развитием холодовой ПНП [22].

Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и винфлунин) используются для лечения гематологических и лимфатических злокачественных новообразований, а также солидных опухолей. Среди препаратов этого класса винкристин обладает наибольшей нейротоксичностью, хотя описаны случаи DIPN у пациентов, получавших винорелбин и винбластин [27]. ПНП обычно начинается с поражения дистальных отделов нижних конечностей и прогрессирует проксимально. Сенсорные волокна поражаются раньше и более грубо, нежели двигательные. Начальными проявлениями индуцированной винкристином ПНП является ослабление глубоких рефлексов с последующими нарушениями чувствительности [28, 29]. Более высокая однократная доза и кумулятивная доза препарата являются прогностическими факторами риска развития СIPN.

Препараты платины приводят к развитию хронических сенсорных ПНП, обусловленных накоплением платины в ганглиях дорсального корешка, и встречаются у 30–40% пациентов, получавших оксалиплатин и цисплатин [30, 31]. Оксалиплатин вызывает острую сенсорную ПНП, клинически проявляющуюся развитием холодовой ПНП. Риск развития СIPN также связан с высокой кумулятивной дозой, клинически может наблюдаться тенденция к нарастанию симптомов ПНП через 3–6 месяцев после прекращения лечения.

Талидомид и бортезомиб — препараты, применяемые при лечении множественной миеломы. Более высокие кумулятивные дозы и более длительные сроки лечения являются факторами риска развития DIPN. Заболеваемость ПНП составляет 23–70% при лечении талидомидом, 37–64% среди пациентов, получающих бортезомиб [32, 33]. Оба препарата вызывают преимущественно сенсорную ПНП, но при лечении талидомидом характерно наличие выраженных парестезией, легких моторных нарушений. Бортезомиб проявляется дистальной ПНП, характерно вовлечение С-волокон, проявляющееся нейропатической болью в нижних конечностях [34].

В основе патогенеза СIPN при применении бортезомиба лежит митохондриальное высвобождение кальция, приводящее к активации апоптотического каскада и дестабилизации микротрубочек. Исследование Y. Yin и соавт. показало, что бортезомиб-индуцированная ПНП обусловлена активацией фактора транскрипции 3 (ATF3) в нейронах дорсального корешкового ганглия [35].

Эпотилоны, такие как иксабепилон, используются в лечении прогрессирующего рака молочной железы, а также рефрактерного рака простаты. Факторы риска развития DIPN включают дозу за цикл лечения, длительность инфузии и кумулятивную дозу [28]. ПНП преимущественно сенсорная и развивается до 64% случаев при монотерапии метастатического рака молочной железы [36].

Триоксид мышьяка (АТО) используется при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Частота CIPN составляет 10,3% после терапии АТО [37]. Патогенез ПНП не изучен, описаны случаи острой аксонопатии с сегментарной демиелинизацией и дефицитом тиамина [38].

Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) назначают при терапии прогрессирующего рака яичников и молочной железы. Увеличение частоты и дозы, а также кумулятивная доза увеличивает риск CIPN, вызванных таксанами, но у большинства пациентов наблюдается улучшение симптомов ПНП или полное исчезновение через 6 месяцев после окончания лечения. DIPN встречаются в 30% случаев, когда паклитаксел вводят в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы. При использовании в более низкой дозе и в сочетании с карбоплатином для лечения рака яичников, заболеваемость снижается до 6%. При сочетании паклитаксела с препаратами платины частота ПНП достигает 70% [16].

Применение ряда антибактериальных препаратов, таких как изониазид, этамбутол, рифампин, пиразинамид, линезолид, при лечении туберкулеза ассоциировано с развитием DIPN.

Изониазид препятствует синтезу витамина B₆, что и является механизмом возникновения ПНП. Согласно публикации J. J. van der Watt и соавт., риск развития DIPN зависит от дозы, так ПНП развилась у 2–12% пациентов, получавших низкие или стандартные дозы изониазида (3–5 мг/кг/день), а среди пациентов, получавших высокие дозы (16–25 мг/кг/день), она была выявлена у 44% пациентов [39].

Побочным действием применения этамбутола со стороны периферической нервной системы является неврит зрительного нерва. Этамбутол хелатирует цинк, влияет на митохондриальные металлсодержащие ферменты в нейронах сетчатки. Симптомы обычно развиваются через несколько месяцев после начала лечения и выражаются двусторонней потерей зрения, которая в основном обратима [40]. P. A. Koul и соавт. установили, что токсичность зависит от дозы, так, оптический неврит у пациентов, принимавших > 35 мг/кг/сут, 25 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут, развивался в 18%, 6% и

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств/ И. В. Ситкали, А. С. Чиричкин, О. В. Колоколов
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2019; Номера страниц в выпуске: 19-25
Теги: периферическая нервная система, интоксикация, ятрогенное воздействие

Источник

После паклитаксела болят ноги что делать

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр №85»

ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Нейротоксичность как побочный эффект при использовании таксанов у онкологических больных

Журнал: Российский журнал боли. 2020;18(3): 48-53

Ткаченко Е.В., Андреев В.В., Яценко А.В., Желтухин А.А., Горбунова К.В., Кондратьев С.В., Клюге В.А., Бриш Н.А., Алексеева Ю.В., Служев М.И., Каспаров Б.С., Бондарев Н.Э., Мимонов Е.А., Семиглазов В.В., Семиглазова Т.Ю., Беляев А.М. Нейротоксичность как побочный эффект при использовании таксанов у онкологических больных. Российский журнал боли. 2020;18(3):48-53.
Tkachenko EV, Andreev VV, Yatsenko AV, Zheltukhin AA, Gorbunova KV, Kondratev SV, Klyuge VA, Brish NA, Alekseeva YuV, Sluzhev MI, Kasparov BS, Bondarev NE, Mimonov EA, Semiglazov VV, Semiglazova TYu, Belyaev AM. Neurotoxicity as a side effect of taxanes in cancer patients. Russian Journal of Pain. 2020;18(3):48-53.
https://doi.org/10.17116/pain20201803148

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

В обзоре представлены данные о классификации, механизмах развития и клинических проявлениях нейротоксичности. Проанализированы основные особенности нейротоксичности при использовании таксанов, включая кумулятивные дозы. Рассмотрены доказанные методы лечения и профилактики нейропатии, вызванной цитостатическими препаратами.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр №85»

ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Даты принятия в печать:

Объем знаний, накопленных в области терапии онкологических заболеваний, огромен, значительно увеличилось число новых цитостатических, таргетных, иммуноонкологических препаратов. Многие современные противоопухолевые препараты характеризуются различными видами токсичности, в том числе и нейротоксичностью [1]. Нейротоксичность считается одним из самых специфических системных осложнений практически любой противоопухолевой химиотерапии, значительно ухудшающим качество жизни пациентов [2]. Возникает необходимость снижения дозы препаратов, нередко приходится полностью отменять необходимое лечение.

Цель обзора — анализ работ и клинических исследований, посвященных диагностике и лечению Паклитаксел-индуцированной нейротоксичности.

Механизм развития нейропатии, индуцированной терапией таксанами

Таксаны являются противоопухолевыми препаратами с широким спектром терапевтического применения и обычно используются для лечения солидных опухолей, таких как рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, опухоли головы и шеи, саркома Капоши и др. [3].

Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время Паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путями.

Доцетаксел, близкий Паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) [4].

Фармакологическое действие Паклитаксела заключается в его связывании с цитоплазмой полимеризованных тубулинов, прерывании G2 фазы клеточного цикла и затем стабилизации микротрубочек. Следствием нарушения функционирования микротубулярного аппарата клетки является не только блокирование процесса деления, но и повреждение скелета клетки, нарушение ее подвижности, внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов [5]. Это нарушение происходит не только в раковых клетках, но и в клетках всего организма, что отражает многочисленные побочные эффекты, испытываемые пациентами, в том числе миелосупрессию, реакции гиперчувствительности и, самое главное, нейропатическую боль. Механизм нейротоксичности обусловлен действием препарата на микротрубочки нейронов и шванновских клеток, вызывающим аксональную дегенерацию и демиелинизацию [6]. Препараты таксанового ряда стабилизируют тубулин в состоянии полимера, что нарушает аксональный транспорт. Повышается проницаемость мембраны к ионам. Снижается потенциал покоя. Это ведет к спонтанной деполяризации (ранние симптомы) [7]. Нейротоксичность чаще возникает на фоне паклитаксела (около 60%) по сравнению с доцетакселом (около 15%) [8].

Клинические проявления химиоиндуцированной периферической нейропатии

У пациентов нередко возникают системные неспецифические реакции: боль в суставах, головная боль, а также головные боли по типу мигрени и чувство ломоты во всем теле [9, 10]. Сенсорные симптомы обычно проявляются в виде спонтанных или вызванных аномальных ощущений, таких как парестезия, дизестезия, онемение, жжение, стрельба или электрошок, а также аллодиния или гипералгезия, вызванные механическими или тепловыми стимулами. Обычно симптомы проявляются на пораженных верхних и нижних конечностях (распределение по типу «чулок и перчаток») и прогрессируют в проксимальные области тела [9, 10].

В большинстве случаев подобные состояния имеют временный характер, однако при значительном повреждении нервных структур это может привести к инвалидизации. Действительно, 47% пациентов, получавших противоопухолевую терапию, испытывали симптомы периферической нейропатии спустя 6 лет после прекращения лечения [11].

Возникновение химиоиндуцированной периферической нейропатии (ХИПН) может изменяться в зависимости от количества циклов и продолжительности лечения, химического состава препарата, возраста, назначения других нейротоксических препаратов и наличия предрасполагающих состояний, таких как алкоголизм, диабет или ранее существовавшая нейропатия [12, 13].

Генетическая предрасположенность к таксан-индуцированной полинейропатии

Существует значительная вариабельность в эффективности и токсичности Паклитаксела у разных пациентов. Исследования показали, что такая межвидовая вариабельность связана с полиморфизмами в генах, кодирующих транспортеры лекарственных средств и ферменты метаболизма лекарственных средств [16].

Одним из важнейших белков, участвующих в метаболизме и распределении таксанов, является АТФ‐связывающий кассетный транспортер B1 (ABCB1, P‐гликопротеин, MDR1) [17]. Известно, что ABCB1 является важным фактором выживания и пролиферации эпителиальных клеток и злокачественных клеток во время канцерогенеза [18].

Существует более 50 однонуклеотидных полиморфизмов, зарегистрированных в гене ABCB1, и по крайней мере два из них (2677G>T/A и 3435C>>T) связаны с изменением экспрессии P-гликопротеина или белка множественной лекарственной устойчивости. P-гликопротеин функционирует как энергозависимый насос для выброса лекарственных веществ [19, 20].

Таксаны могут выбрасываться P‐гликопротеином через клеточные мембраны, соответственно, высокая экспрессия P-гликопротеина на опухолевых клетках увеличивает выход химиотерапевтических препаратов из опухолевых клеток, что приводит к резистентному фенотипу [21].

Результаты одного из исследований показали, что ответ на лекарственное лечение паклитакселом у больных раком яичников паклитаксел-индуцированная нейтропения и нейропатия связаны с биаллельным полиморфизмом в 2677 и 3435 локусах ABCB1 [22].

Другое исследование показало, что наличие ABCB1 2677 и 3435 вариантов у пациентов с распространенным раком молочной железы связано с показателями контроля заболевания и коррелировало с более короткой общей выживаемостью [23].

При раке желудка полиморфизм ABCB1 в 3435 локусе также связан с клиническими исходами паклитаксел‐содержащей химиотерапии [24].

J. Zhong и соавт. провели ретроспективное исследование, которое включало в общей сложности 122 пациента. Всего 53 (43,4%) пациента получали паклитаксел, 65 (52,5%) — доцетаксел и 5 (4,1%) — nab-паклитаксел. Не обнаружено никакой взаимосвязи между любыми аллелями ABCB1 и возрастом, полом, стадией, патологией, курением и статусом мутации EGFR. У пациентов, имевших полиморфизм ABCB1 3435 C>T SNP, чаще выявляли периферическую нейропатию (TT 88,2%, TC 22,2%, CC 21,6%, p=0,004). Полученные данные свидетельствуют о возможной генетической предрасположенности к возникновению таксан-индуцированной полинейропатии, регулируемой полиморфизмом ABCB1 [3].

Лечение химиоиндуцированной периферической нейропатии

Большинство пациентов при развитии ХИПН могут продолжить химиотерапию в прежних дозах. Однако при нарастании тяжести симптомов и при нарушении функции конечностей следует взвесить риск токсичности и потенциальную пользу от химиотерапии.

Нейротоксичность, индуцируемая противоопухолевыми препаратами, может приводить к стойким когнитивным нарушениям, которые связаны с изменениями циркулирующих факторов и компонентов спинномозговой жидкости, а также возникновением генных полиморфизмов. Кроме того, периферическая нейротоксичность, вызванная многими цитостатиками, включая препараты таксанового ряда, может привести к развитию нейропатической боли. Эти побочные эффекты могут сохраняться в течение многих лет после прекращения лечения и снижать качество жизни выживших больных раком. Кроме того, длительно сохраняющаяся ХИПН вызывает депрессию, тревогу и бессонницу. Таким образом, профилактические и терапевтические стратегии для ХИПН являются насущной необходимостью [25, 26].

Лекарственные препараты для лечения химиоиндуцированной периферической нейропатии являются малоэффективными и вызывают многочисленные побочные явления. Однако поиск более действенных методов лечения затруднен, так как физиопатология ХИПН имеет сложный механизм [27]. Таким образом, глубокое знание участвующих в развитии ХИПН молекулярных механизмов имеет решающее значение для обеспечения новых методов лечения на их основе вместо простого лечения симптомов.

Периферические сенсорные нейроны уязвимы к токсическому действию противораковых препаратов, так как периферическая нервная система лишена сложного сосудисто-нервного барьера, позволяющего осуществлять диффузию системно вводимых препаратов в дорсальные корневые ганглии (DRG) [28, 29]. Повреждение клеточных тел чувствительных нейронов приводит к дегенерации миелинизированных волокон (преимущественно) и, как следствие, к воспалительному процессу, гиперактивности оставшихся волокон и центральной сенсибилизации [30]. Описаны аксонопатия и потеря эпидермальной иннервации после лечения Паклитакселом, Винкристином или Иксабепилоном [7]. Кроме того, периферические и центральные воспалительные реакции представлены как важные механизмы боли, включая Паклитаксел-индуцированную невропатическую боль [31—36]. Кроме того, таксаны повышают активность как зависимых от напряжения кальциевых и натриевых каналов, так и транзиторных рецепторных потенциальных каналов в периферических нервах [27].

Доказано, что Паклитаксел способствует митохондриальной дисфункции и, следовательно, увеличенной продукции активных форм кислорода в дорсальных корневых ганглиях [37—40]. Химиотерапия вызывает нарушение клеточного дыхания и снижает продукцию АТФ, а стимулирование митохондриального дыхания и восстановление митохондриальной биоэнергетики оказывает протективное действие на развитие ХИПН [41]. Кроме того, уровень и активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, двух важных антиоксидантных ферментов, снижаются при лечении противораковыми препаратами, создающими дисбаланс между молекулами окислителя и антиоксиданта. Вместе эти эффекты запускают клеточные апоптотические пути, которые приводят к дегенерации периферических сенсорных волокон и связанному с ними воспалительному процессу [30].

Поскольку описанный механизм является ключевым в физиопатологии химиоиндуцированной периферической нейропатии, считается, что антиоксидантная терапия является эффективной альтернативой для предотвращения развития ХИПН [42]. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РАПП), являются важными членами семейства ядерных рецепторов, которые вызывают активацию нескольких генов, действуя в качестве лиганд-активированного фактора транскрипции [43].

Независимо от механизма, важно подчеркнуть, что РАПП, главным образом РАППγ, высоко экспрессируется в различных типах клеток. В центральной нервной системе РАППγ экспрессируется в коре головного и спинного мозга, а также в микроглии и астроцитах [44].

Однако экспрессия РАППγ более выражена в нейронах, чем в астроцитах или микроглии [45]. РАППγ является наиболее хорошо изученным членом семейства ядерных рецепторов РАПП, и установлены как лиганд-зависимые, так и лиганд-независимые режимы модуляции его активности. В этом контексте на изучении модуляции РАППγ в настоящее время сосредоточены научные исследования, проводимые с целью создания лекарственных препаратов. Исследования касаются, главным образом, метаболических и нейродегенеративных расстройств, а также других состояний, при которых поражение центральной нервной системы проявляется в виде нейропатической боли [44].

Тиазолидиндионы, или «глитазоны», относятся к классу соединений, которые являются агонистами РАППγ и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома [46]. Нейровоспаление в спинном мозге является важным признаком нейропатической боли и способствует ее хронизации. Исследования нейропатической боли, индуцированной паклитакселом, с использованием мышиной модели показали повышенное иммунное окрашивание Iba1 (маркер микроглии) и повышенный уровень NF-kB, цитокинов и хемокинов в спинном мозге мышей, получавших паклитаксел [34, 36]. Кроме того, высвобождение кининов и активация их рецепторов (B₁ и B₂ рецепторы) в спинном мозге, по-видимому, играют роль в развитии паклитаксел-индуцированной нейропатической боли у мышей [47].

Показано, что блокада нейроинфламмации спинного мозга с использованием природных соединений, моноклональных антител или антагонистов (для рецепторов кинина B₁, B₂ или β-рецептора интерлейкина 8-го типа) предотвращает развитие боли у мышей, получавших паклитаксел [34, 36, 47].

Безопасная и эффективная терапия для предотвращения или лечения ХИПН по-прежнему является неудовлетворенной клинической потребностью. Препараты, обычно эффективные при хронических болевых состояниях, такие как габапентин и трициклические антидепрессанты, не смогли облегчить ХИПН. Физиопатология ХИПН включает в себя сложный механизм, в котором митохондриальное нарушение и окислительный стресс являются ключевыми элементами, ведущими к гибели клеток, повреждению нейронов и воспалительному процессу. Агонисты РАППγ могут защищать клетки от повреждения митохондрий и вредного воздействия окислительного стресса, а также препятствовать синтезу важных химических медиаторов, таких как цитокины и хемокины. Поэтому применение агонистов РАППγ для лечения ХИПН вызвало интерес ученых и клиницистов. Росиглитазон и пиоглитазон продемонстрировали антиноцицептивный эффект на моделях хронической боли, в том числе нейропатической боли, индуцированной препаратами на основе платины, за счет повышения антиоксидантной защиты и снижения окислительного стресса [48].

Несмотря на активный поиск новых лекарственных средств, Американское общество клинической онкологии (ASCO) до сих пор не одобряет назначение других фармакологических или нутрицевтических препаратов, кроме дулоксетина. Причина — отсутствие доказательств эффективности и безопасности других видов терапии [49, 50].

Несколько классов препаратов, показавших свою эффективность в лечении нейропатической боли, таких как антидепрессанты и противосудорожные средства (габапентин, прегабалин и амитриптилин), прошли доклинические и клинические испытания и не подтвердили ожидаемого эффекта [51, 52]. Примерно в трети исследований получены успешные результаты применения дулоксетина, основанные на доказательствах эффективности и безопасности. Дулоксетин является единственным препаратом, рекомендованным ASCO для лечения ХИПН [53, 54].

При проведении терапии, направленной на коррекцию неврологических проявлений периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Больные солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко получают и другое сопутствующее лечение, поэтому целесообразно ограничить назначение препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности, необходимым минимумом. Признано целесообразным совместное ведение таких пациентов онкологом и неврологом.

Заключение

В последние годы достигнуты значительные успехи в области лечения онкологических заболеваний. Но, несмотря на это, существующие на сегодняшний день методики не позволяют защитить пациента от тяжелых побочных эффектов, возникающих в процессе лечения. Хроническая боль существенно ухудшает качество жизни онкологических больных. Поэтому необходим дальнейший поиск методов лечения и профилактики нейропатии, вызванной цитостатическими препаратами, для уменьшения выраженности побочных эффектов и улучшения качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник