Портальная гипертензия при циррозе печени что это значит
Данная страница не существует!
Услуги инфекционной клиники
Диагностика, профилактика и лечение
Фиброэластометрия и УЗ-диагностика молочных желез, щитовидной железы, мошонки, брюшной полости
Биохимия. Анализ крови: общий, клинический. Анализы на витамины, микроэлементы и электролиты. Анализ на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты, бактерии, грибки и паразиты
Максимально точное определение выраженности фиброза печени неинвазивным методом при помощи аппарата FibroScan 502 TOUCH
Гинеколог в H-Сlinic решает широчайший спектр задач в области женского здоровья. Это специалист, которому вы можете полностью доверять
Дерматовенерология в H-Сlinic — это самые современные и эффективные алгоритмы диагностики и лечения заболеваний, передающихся половым путем, грибковых и вирусных поражений, а также удаление доброкачественных невусов, бородавок, кондилом и папиллом
Возможности вакцинопрофилактики гораздо шире Национального календаря прививок. H-Clinic предлагает разработку плана вакцинации и современные высококачественные вакцины в наличии
Терапевт в H-Сlinic эффективно решает задачи по лечению заболеваний, которые зачастую могут становиться большой проблемой при наличии хронического инфекционного заболевания
Врач-кардиолог H-Сlinic проведет комплексную диагностику сердечно-сосудистой системы и при необходимости назначит эффективное терапию. Сердечно-сосудистые проблемы при инфекционных заболеваниях, требуют специфичных подходов, которые мы в состоянии обеспечить
Наша цель — новое качество вашей жизни. Мы используем современные диагностические алгоритмы и строго следуем наиболее эффективным протоколам лечения.
Общая терапия, Инфекционные заболевания, Гастроэнтерология, Дерматовенерология, Гинекология, Вакцинация, УЗИ и фиброэластометрия, Кардиология, Неврология
Биохимия, Общий/клинический анализ крови, Витамины и микроэлементы/электролиты крови, ВИЧ-инфекция, Вирусные гепатиты, Другие инфекции, бактерии, грибки и паразиты, Комплексы и пакеты анализов со скидкой
В наличии и под заказ качественные бюджетные решения и препараты лидеров рынка лечения инфекционных болезней. Аптека H-Clinic готова гибко реагировать на запросы наших клиентов. Мы поможем с оперативным поиском препаратов, которые обычно отсутствуют в сетях.
Портальная гипертензия при циррозе печени что это значит
Бюджетное учреждение здравоохранения Удмуртской Республики «Сарапульская городская больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики»
Портальная гипертензия
Портальная гипертензия – это синдром повышения кровяного давления в системе воротной вены, возникающий как осложнение другого серьезного заболевания в организме, например, цирроза печени, острого гепатита, злокачественных опухолей и др. Это не отдельное самостоятельное заболевание, а патологическое состояние, развивающееся на фоне другой болезни, вызывающей нарушение кровотока в портальных сосудах и печеночных венах.
Синдром портальной гипертензии возникает тогда, когда при токе крови из воротной вены появляется преграда – блокада кровотока формируется ниже печени, внутри или выше нее. Нормальное значение кровяного давления в портальной системе составляет около 7 мм рт. ст. При возникновении преграды кровяное давление увеличивается до 12-20 мм рт. ст., что приводит к расширению вен под напором крови. Стенки у вен тонкие, они не могут растягиваться до бесконечности, поэтому происходит разрыв вен. Как результат, возникает сильное кровотечение: кровопотеря может быть настолько велика, что может угрожать жизни человека.
Причины портальной гипертензии многообразны. Наиболее распространенной причиной является повреждение печени под действием серьезного заболевания: хронического гепатита, цирроза печени, опухоли, а также гельминтоза и отравления сильнодействующими токсическими веществами (лекарствами, ядом, грибами, химическими веществами). Другие возможные причины: тромбоз печеночных вен при синдроме Бадда-Киари, стеноз портальной вены, констриктивный перикардит, травмы живота, сепсис, послеоперационные осложнения.
Факторы, повышающие риск возникновения данной патологии: инфекционные заболевания, поражающие органы ЖКТ, длительное употребление стероидов, диуретиков, хронический алкоголизм, прием сильнодействующих антибиотиков без сочетания с гепатопротекторами и др.
Принято выделять 4 формы заболевания:
Причиной внепеченочной формы заболевания могут стать воспаления в брюшной полости, способные перекрыть ветви воротной вены, послеоперационные осложнения при операциях на печени и желчном пузыре, стеноз или тромбоз портальной вены, инфекционные заболевания органов пищеварения. Причиной печеночной портальной гипертензии чаще всего становится цирроз печени, реже – гепатит, опухоль, шистосомоз, саркоидоз. Причиной надпеченочной формы обычно становится сдавление нижней полой вены, синдром Бадда-Киари, констриктивный перикардит. При смешанной форме нарушение кровотока происходит одновременно во внепеченочных венах и в самой печени, например, тромбоз сочетается с циррозом печени.
1. Начальная стадия – появляются первые признаки синдрома.
2. Умеренная (компенсированная) – селезенка немного увеличена, вены пищевода чуть расширены, жидкости в полости живота нет.
3. Выраженная (декомпенсированная) – селезенка и печень увеличены, возникает асцит.
4. Кровотечения из расширенных вен пищевода, желудка, кишечника, печеночная недостаточность.
1. Первичный осмотр пациента, сбор и изучение анамнеза. При осмотре врач обращает внимание на наличие асцита, околопупочной грыжи и т.д.
2. Общий анализ крови – низкий показатель гемоглобина, понижение уровня железа, лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов (признаки гиперспленизма).
3. Биохимический анализ крови – определение уровня ферментов, сывороточных иммуноглобулинов, аутоантител и др.
4. Эзофагогастроскопия – рентгенологическое исследование пищевода для определения состояния вен. Гастродуоденоскопия – диагностика состояния желудка. Ректоманоскопия – обследование прямой кишки на наличие геморроидальных узлов.
5. Спленоманометрия – измерение портального давления (норма – 120 мм вод. ст., при патологии давление может повышаться до 500 мм вод. ст.).
6. Спленопортография – обследование спленопортального русла.
7. УЗИ брюшной полости – выявление увеличенной селезенки, печени, асцита.
8. Ангиография, венография – диагностика тромбоза вен.
9. Допплерография сосудов печени – требуется для оценки размеров воротной и верхней брыжеечной вены – наличие расширения вен является важнейшим элементом при постановке диагноза.
10. Реогепатография, внутривенная радиогепатография – оценка внутрипеченочного кровообращения.
11. Вспомогательные методы: кавография, целиакография, биопсия печени, диагностическая лапароскопия и др.
Развитие портальной гипертензии может привести к ряду осложнений:
На ранней стадии заболевания применяется консервативное лечение: назначаются нитроглицерин, нитросорбид, атенолол, анаприлин, эднит, моноприл, сулодексид и др. В первую очередь лечение портальной гипертензии направлено на устранение опасности для жизни пациента, предупреждение возможных осложнений (асцита, печеночной энцефалопатии, внутренних кровотечений). Параллельно проводят полное обследование пациента, выясняют причину повышения кровяного давления в системе воротной вены и занимаются лечением основного заболевания.
Когда симптомы ярко выражены, появляются осложнения, то прибегают к хирургическому лечению. При сильных кровотечениях из желудка и пищевода проводят неотложную операцию, при асците, расширенных венах пищевода, гиперспленизме – плановую операцию. Противопоказания для проведения операции: беременность, раковые опухоли, туберкулез на поздних стадиях, серьезные заболевания сердца, возрастные ограничения, острый тромбофлебит портальной вены.
Для остановки кровотечения из вен пищевода и желудка применяют препараты соматостатин, терлипрессин, пропанолол, проводят эндоскопическую склеротерапию – при помощи эндоскопа вводят соматостатин в вены пищевода и желудка, что позволяет скрепить стенки вен и остановить истечение крови. Метод достаточно эффективен – улучшение наступает в 80-85% случаев. Иногда выполняют и другие операции: эндоскопическое легирование (перевязка вен пищевода и желудка с помощью эластичных колец), портокавальное шунтирование, селективное спленоренальное шунтирование, дренирование брюшной полости, спленэктомия, трансплантация печени.
Прогноз зависит от протекания основного заболевания. При печеночной портальной гипертензии зачастую возникает печеночная недостаточность, а кровотечения из вен желудка и кишечника приводят к огромной потере крови, что приводит к летальному исходу. При внепеченочной форме заболевания прогноз более благоприятный: при правильно выбранной методике лечения, включая операцию, пациенты проживают еще более 10 лет.
В целом, синдром портальной гипертензии – это очень опасное патологическое состояние, поэтому необходимо избегать токсического поражения печени, инфекционных заболеваний желудка и кишечника, проходить регулярное обследование органов пищеварения, сдавать анализ кала на гельминты, выполнять анализы крови для контроля состояния печени.
Структура статьи
Что такое цирроз печени?
Цирроз печени – это стадия многих хронических заболеваний печени. Цирроз является следствием длительного повреждения клеток печени, в результате которого происходит замещение живой функционирующей ткани печени фиброзной рубцовой тканью. Нарушение нормального строения печени ведет к снижению способности печени выполнять свои функции и развитию ряда осложнений.
Обычно люди считают, что если поставлен диагноз цирроза печени, то это приговор. Это далеко не всегда так. Существуют различные причины, формы и стадии цирроза печени. И в зависимости, главном образом, от причины болезни прогноз заболевания может быть различным. При некоторых формах цирроза устранение причины болезни приводит не только к прекращению прогрессирования, но и к восстановлению функции печени. Такие пациенты могут прожить долгую полноценную жизнь, даже если заболевание было диагностировано в очень молодом возрасте. Конечно, в тех случаях, когда причину болезни не удается устранить, а диагноз поставлен на самой поздней стадии (врачи называют это декомпенсированным циррозом), прогноз не благоприятен. В таких случаях может потребоваться операция пересадки печени.
Главное – установить и устранить причину цирроза печени!
К полностью устранимым причинам поражения печени относится инфекция, вызванная вирусом гепатита С. В настоящее время медицина располагает безопасными и высокоэффективными лекарствами, позволяющими за короткий курс терапии полностью элиминировать вирус гепатита С из организма. Устранение вируса гепатита С даже на стадии цирроза печени приводит к предотвращению прогрессирования заболевания, к улучшению и восстановлению функции печени.
Для цирроза печени в исходе хронического гепатита В также есть эффективное лечение. Эту инфекцию невозможно полностью элиминировать из организма, но существуют лекарственные препараты, которые позволяют стойко подавлять инфекцию, стабилизировать заболевание, предотвращая его прогрессирование и развитие осложнений. В отличие от случаев цирроза печени, вызванного вирусом гепатита С, при наличии вируса гепатита В лечение противовирусным препаратом должно проводиться непрерывно на протяжении всей жизни.
Полное прекращение употребления алкоголя – основное лечение алкогольного цирроза печени, которое приводит к восстановлению печени, предотвращению осложнений. Поэтому прогноз при этом заболевании зависит не только от врача, но и в значительной степени от самого больного.
Есть некоторые формы цирроза печени, при которых успешно применяется лечение, направленное не на причину, а на механизм повреждения. Так, при генетически обусловленных заболеваниях печени мы не можем изменить генетику. Но, например, при болезни Вильсона-Коновалова поражение печени происходит вследствие избыточного накопления в ней меди, и выведение из организма меди специальными лекарственными препаратами приводит к восстановлению печени. Это одно из немногих наследственных заболеваний, имеющих очень успешное лечение. У таких пациентов цирроз печени диагностируется чаще в детском и юношеском возрасте. Без лечения они умирают в молодом возрасте. При условии же постоянной на протяжении жизни терапии препаратами, выводящими из организма медь, они живут полноценной жизнью (учатся, работают, рожают и воспитывают детей). При наследственном гемохроматозе цирроз печени развивается из-за избытка железа, поэтому удаление железа (простыми кровопусканиями) меняет прогноз болезни.
У одного и того же пациента может быть две и более причин поражения печени. Например, вирусный гепатит может сочетаться со злоупотреблением алкоголем, обменными нарушениями или др. Очень важно установить и устранить все факторы, повреждающие печень. Это является залогом хорошего прогноза жизни больного.
У цирроза печени есть свои стадии развития
Врач при установлении диагноза цирроза печени, помимо причин повреждения печени, всегда оценивает степень активности болезни и тяжесть повреждения функции печени. В зависимости от тяжести нарушения функции печени выделяют три стадии, или класса цирроза печени:
Понятно, что установление диагноза цирроза на стадии «класс А» более благоприятно для прогноза, но в большей степени прогноз зависит от возможности устранения причины повреждения печени. Так, например, при аутоиммунном, вирусном генезе заболевания, при болезни Вильсона –Коновалова успешное лечение возможно даже на поздних стадиях, и оно может приводить к компенсации цирроза печени (переход в класс А). В тех же редких случаях, когда лечение отсутствует или оказывается неэффективным (например, при первичном склерозирующем холангите, инфекции вируса гепатита дельта и некоторых др.) прогноз может быть не таким благоприятным и при исходном классе А цирроза.
Больные циррозом печени должны проходить регулярное обследование, включающее оценку функции печени и прогноза, для выбора адекватного лечения и профилактики осложнений.
Цирроз опасен своими осложнениями
Опасность для жизни у больных циррозом печени представляют осложнения. К основным осложнениям относят кровотечения, печеночную энцефалопатию и кому, асцит, а так же развитие рака печени.
Наиболее опасны кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Поэтому всем больным с диагнозом цирроз печени показано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) не реже одного раза в год для уточнения наличия варикоза вен, оценки риска кровотечения и при необходимости проведения профилактического лигирования этих вен. Это небольшая операция, которая проводится через эндоскоп и заключается в сдавлении варикозных узлов с помощью латексных лигатур. Такая операция проводится экстренно в случаях кровотечения для его остановки, но при наличии риска кровотечения ее лучше проводить профилактически. Кроме того, большое значение имеет соблюдение определенной диеты. Врач может также порекомендовать прием лекарств, снижающих давление в портальных сосудах, а также устраняющих эрозии и язвы слизистой оболочки.
Печеночная энцефалопатия и кома. При прогрессировании цирроза нарушается способность печени обезвреживать токсические вещества. Головной мозг особенно чувствителен к воздействию токсических веществ, в первую очередь аммиака, образующегося в кишечнике вследствие переваривания белковой пищи (так называемые «азотистые шлаки»). В результате наблюдаются расстройства функции центральной нервной системы в виде снижения памяти, замедления реакций, сонливости, заторможенности, дрожания рук, нарушении координации и др. При прогрессировании энцефалопатии развивается опасное для жизни коматозное состояние.
Поэтому пациенты с циррозом печени должны проходить регулярное обследование, направленное на оценку наличия и степени печеночной энцефалопатии, назначение адекватного лечения. Больным рекомендуют придерживаться диеты с различной в зависимости от тяжести нарушения функции печени степенью ограничения употребления животного белка (в основном, красного мяса). Назначаются лекарства, устраняющие запоры и уменьшающие токсичность «азотистых шлаков», препараты, связывающие аммиак в крови, и др.
Асцит, отеки. Асцит означает скопление жидкости в брюшной полости. Асцит является следствием портальной гипертензии, а также снижением синтеза альбумина в печени. Одновременно жидкость может скапливаться в грудной клетке (в полости плевры), наблюдаются отеки. Наблюдаются увеличение живота, уменьшение количество мочи, одышка. Асцит может осложняться развитием инфицирования брюшной полости, нарушением работы почек и др. Врач назначает таким больным диету с ограничением соли, мочегонную терапию, в основе которой применение спиронолактона, препараты для профилактики бактериальной инфекции и других осложнений. Пациент должен избегать избыточного назначения мочегонных, массивного выделения мочи (более 2-2,5 литров в сутки), регулярно контролировать выделение жидкости, анализы крови и наблюдаться врачом.
Так как ранние стадии первичного рака печени имеют успешное лечение, все больные циррозом печени должны регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проходить обследование, включающее обязательное ультразвуковое исследование и исследование уровня онкомаркера печени – альфафетопротеина. В некоторых случаях требуются дополнительные исследования ( магнитно-резонансная томография и др.).
Коварство болезней печени
Многие заболевания человека могут протекать незаметно, без ярких проявлений. Но болезни печени отличаются особенно длительным бессимптомным течением, и в этом их коварство. В печени нет нервных окончаний, поэтому даже при наличии цирроза печени, она не болит. Желтуха развивается, как правило, уже на поздних стадиях цирроза. Поэтому болезнь зачастую выявляется при диспансеризации или при случайном обследовании уже на стадии цирроза, а не гепатита.
Необходимо знать, что первые проявления у всех разные, что зависит от причины и стадии заболевания. Часто это только слабость, повышенная утомляемость и дискомфорт в правом подреберье. Первыми проявлениями могут быть увеличение в объеме живота, отеки на ногах, то есть уже осложнения цирроза. Иногда это кожный зуд, кровоточивость из носа и десен, легкое появление синяков на коже, пожелтение склер глаз, боли в суставах, высыпания на коже и др.
Когда нужно обратиться к врачу гепатологу?
Для своевременной диагностики заболевания печени нужно обратиться к специалисту
Патогенез и клиническое значение синдрома гипердинамического кровообращения при циррозе печени. Обзор литературы
М.Л. Катин, М.Ю. Гурова, П.С. Прилуцкий, А.М. Дзядзько, О.О. Руммо
ГУ «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии», Минск, Республика Беларусь
Для корреспонденции: Прилуцкий Павел Сергеевич — врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации № 2 Минского научно-практического центра хирургии, трансплантологии и гематологии, Республика Беларусь; e-mail: pprilutski@gmail.com
Для цитирования: М.Л. Катин, М.Ю. Гурова, П.С. Прилуцкий, А.М. Дзядзько, О.О. Руммо. Патогенез и клиническое значение синдрома гипердинамического кровообращения при циррозе печени. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:123–133. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-123-133
Реферат
Портальная гипертензия — основное осложнение цирроза печени, характеризующееся патологическим увеличением сопротивления в портальной системе кровотока печени. По мере развития портальной гипертензии формируются сосудистые коллатерали и прогрессирует артериальная вазодилатация. Гипердинамические проявления становятся более выражены в связи со снижением реакции на вазоконстрикторы и увеличение шунтирования вместе с автономной нейропатией. Комбинация печеночной недостаточности и портальной гипертензии ведет к развитию гипердинамического типа циркуляции частично за счет одновременной вазодилатации спланхнического и периферического артериального русла. Гипердинамический синдром является поздним проявлением портальной гипертензии при циррозе печени. Основными проявлениями гипердинамического синдрома являются высокий сердечный выброс, увеличенная частота сердечных сокращений и общий объем крови вкупе со сниженным общим системным сосудистым сопротивлением. Некоторые кардиоваскулярные изменения являются обратимыми после трансплантации печени и тем самым указывают на патофизиологическую значимость портальной гипертензии. В этом обзоре нами рассмотрена патофизиология и проявления гипердинамического синдрома, как хорошо известные и напрямую связанные с портальной гипертензией (варикозное расширение вен, асцит, печеночная энцефалопатия и гепаторенальный синдром), так и более редко встречающиеся и требующие дальнейшего изучения (портопульмональная гипертензия, цирротическая кардиомиопатия).
Ключевые слова: цирроз печени, портальная гипертензия, печеночная недостаточность, трансплантация печени, асцит, гепаторенальный синдром, печеночная энцефалопатия
Поступила: 30.10.2020
Принята к печати: 05.03.2021
Введение
Портальная гипертензия (ПГ) — синдром, который служит основой тяжелых клинических проявлений цирроза печени (ЦП), таких как формирование варикозно расширенных вен пищевода или желудка и их разрыв, асцит и печеночная энцефалопатия. Основным механизмом повышения давления в воротной вене при ЦП является увеличение внутрипеченочной резистентности к портальному притоку. Морфологическим субстратом ПГ является отложение коллагена в ацинусе печени с сужением синусоидального просвета и, как следствие, уменьшение площади поперечного сечения печеночных синусоид. Помимо этого, увеличение внутрипеченочного портального сопротивления происходит за счет сдавления центролобулярных венул регенераторными узелками, гранулемами и развитием портального воспаления [1].
Помимо структурного компонента, в увеличении печеночной резистентности также участвует и потенциально обратимый, вазоактивный компонент [2]. При циррозе повышается сократительный тонус клеток гладких мышечных волокон и миофибробластов вокруг синусоид и венул печени [3]. Норадреналин, субстанция Р, тромбин, ангиотензин II, эндотелин и простаноиды могут повышать сократительный тонус миофибробластов и, следовательно, портальную резистентность [4, 5]. Однако основным источником динамического повышения внутрипеченочной портальной резистентности является эндотелиальная дисфункция. Снижение биологической доступности оксида азота (NO) в синусоидах и увеличение выработки простаноидов (продуктов метаболизма циклооксигеназы), таких как простагландин H2 и тромбоксан A2, по-видимому, являются основными участниками эндотелиальной дисфункция при ЦП [6, 7].
Целью данного обзора является обобщение современных знаний о физиологии спланхнической вазодилатации и синдрома гипердинамического кровообращения (рис. 1), что является необходимым для профилактики и лечения ПГ и ее осложнений. Поиск публикаций для данного обзора проводился с использованием электронных ресурсов электронной библиотеки eLIBRARY.ru, библиографической базы статей по медицинским наукам (MEDlars onLINE) Национальной медицинской библиотеки США (U.S. National Library of Medicine, NLM), базы данных Cochrane Reviews, а также China National Knowledge Infrastructure, WANGFANG DATA с 1966 по 2019 г. Глубина поиска составляла 35 лет. Из обнаруженных 662 источников для обзора литературы были отобраны 67, опубликованные преимущественно за последние 20 лет.
Рис. 1. Патофизиология синдрома гипердинамического кровообращения
Fig. 1. Pathophysiology of hyperdynamic circulation syndrome
Патофизиология портальной гипертензии
Увеличение спланхнического притока
Из-за увеличения внутрипеченочной резистентности при ПГ можно было ожидать снижения портального кровотока. Однако несмотря на увеличение диаметра воротной вены и снижение в ней скорости потока крови, портальная гемодинамика при ЦП характеризуется развитием сети коллатералей с увеличением суммарного кровотока в системах воротной, селезеночной и брыжеечных вен [8].
Давление в воротной вене является результатом противодействия между объемной скоростью потока крови, поступающего в портальную систему, и сопротивлением оттоку на уровне цирротически измененной печени. Математическое выражение этой зависимости может быть представлено в виде формулы Ома (1.1):
где P — изменение давления в сосуде;
S — сопротивление потоку.
Основной детерминантой ПГ при ЦП является увеличение сопротивления портальному потоку, в то время как увеличение притока играет второстепенную роль [9]. В печени с нормальной резистентностью при изменении портального кровотока давление в воротной вене не изменяется [10] из-за высокой степени податливости сосудов портальной системы. При увеличении сопротивления портальному потоку (вследствие ЦП) и снижении податливости сосудов системы воротной вены давление в воротной вене напрямую зависит от величины портального кровотока [11].
Портосистемные коллатерали
Механизмом, объясняющим поддержание высокой скорости объемного кровотока по системе воротной вены, является открытие портосистемных коллатералей, вызванное увеличением сопротивления оттоку от портальной системы. Открытие коллатерального кровообращения происходит посредством реперфузии и дилатации ранее существующих сосудов, а также вследствие генерации новых сосудов, как было показано в экспериментальных исследованиях, демонстрирующих роль ангиогенетических факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF — vascular endothelial growth factor), в патогенезе развития коллатералей у крыс с индуцированной ПГ [12]. Портосистемные шунты ответственны за развитие желудочно-кишечного кровотечения, главным образом из-за разрыва варикозно расширенных вен пищевода или желудка. По ним же происходит попадание в системный кровоток ряда метаболитов, которые обычно удаляются печенью. Портосистемные шунты играют основную роль в патогенезе гипердинамического кровообращения, асцита и печеночной энцефалопатии [13].
Спланхническая вазодилатация
Увеличение спланхнического кровотока при ПГ вследствие ЦП вызвано вазодилатацией спланхнических артерий селезеночного и мезентериального бассейнов. В последние годы механизмы, ответственные за снижение резистентности мезентериальных артерий были тщательно изучены. В качестве возможных медиаторов были предложены многочисленные вещества и даже целые системы: глюкагон [13, 14], простациклин (PGI2), интестинальный вазоактивный пептид, гистамин, вещество Р, эстрогены, холецистокинин, аммиак, эндотоксины, аденозин, желчные кислоты, NO, пептид, связанный с геном α-кальцитонина, адреномедуллин, VEGF, монооксид углерода, эндогенные каннабиноиды. Эндотелиальные факторы также играют в этом процессе определенную роль [13, 15].
В настоящее время NO рассматривается в качестве основного фактора обусловливающего снижение мезентерального сопротивления при ЦП. NO имеет очень короткий период полувыведения (20–30 с), он свободно диффундирует через клеточную мембрану и действует главным образом за счет стимуляции гуанилатциклазы, выработки циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) с последующим расслаблением клеток гладкой мускулатуры. У пациентов с ПГ вследствие повышения активности эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS — Endothelial nitric oxide synthase) биодоступность NO значительно увеличена [16]. Этот факт получил подтверждение в ряде лабораторных экспериментов: у крыс с индуцированной ПГ наблюдалось повышение активности NOS даже в терминальных стадиях заболевания [15]. Данный феномен, по-видимому, обусловлен несколькими механизмами. Провоспалительные цитокины, VEGF и механические силы, такие как напряжение сдвига, индуцируют сигнальные каскады, основной целью которых является активация протеина теплового шока 90 (Hsp90, heat shock protein 90), который, в свою очередь, активирует eNOS [17]. Еще одним механизмом, увеличивающим содержание к крови фактора некроза опухоли, ко-фактора eNOS, и тетрагидробиоптерина является транслокация бактерий в брыжеечные лимфатические узлы из кишечника [18].
При декомпенсированном ЦП в эндотелии брыжеечных артерий активируется еще одна форма NO-синтетазы — индуцированная синтетаза. Впрочем, ее активная роль в увеличении биодоступности NO в брыжеечном сосудистом русле пока не была продемонстрирована [19]. Помимо своего вазодилатирующего действия NO также является фактором ангиогенеза спланхнического циркуляторного русла, что продемонстрировано в ряде экспериментальных наблюдений [20].
Система NO/eNOS не является единственной, участвующей в вазодилатации брыжеечного сосудистого русла при ЦП. Это было доказано в эксперименте у лабораторных крыс с индуцированным ЦП, которым введение ингибиторов NOS лишь частично корректировало спланхническую вазодилатацию [15]. Тем самым было доказано вовлечение других вазоактивных систем в снижение брыжеечной сосудистой резистентности. У пациентов с ЦП также повышается циркуляторный уровень простагландина I2 (PGI2, prostaglandin I2), эндогенного вазодилататора, который, подобно NO, продуцируется клетками сосудистого эндотелия [21]. В экспериментальных условиях у лабораторных крыс с индуцированной ПГ было продемонстрировано усиление экспрессии циклооксигеназы-1. Ингибирование циклооксигеназы-1 индометацином снижало степень ПГ и улучшало гипердинамическое кровообращение [22].
Также в спланхнической дилатации при ЦП участвует конечный продукт катаболизма гема — оксид углерода (СO). CO, подобно NO, является активатором гуанилатциклазы, усиливая выработку цГМФ с последующим расслаблением клеток гладкой мускулатуры [23].
Эндогенные каннабиноиды — распространенные сигнальные молекулы липидной природы, которые реализуют свои центральные и периферические эффекты посредством воздействия на специфические рецепторы CB1 и СB2. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эндогенные каннабиноиды способствуют развитию спланхнической вазодилатации путем активации CB1-рецепторов в брыжеечной сосудистой сети. Влияние эндогенных каннабиноидов на брыжеечные сосуды, по-видимому, связано как с увеличением продукции NO, так и с неизученным NO-независимым механизмом [24].
Вазодилатация, наблюдаемая у пациентов с ПГ, также является следствием вегетативной дисфункции, вызываемой снижением реактивности к вазоконстрикторным системам, таким как симпатическая нервная система, вазопрессин, ангиотензин II и эндотелин-1.
Вегетативная дисфункция зачастую приписывается полинейропатии, связанной со злоупотреблением алкоголем, однако доказано участие в этом и иных механизмов [15]. Снижение регуляции или уменьшение сродства рецепторов к вазоконстрикторам может объяснить длительную системную и спланхническую вазодилатацию, которая происходит несмотря на компенсаторную активацию вазоконстрикторных систем [25].
Селезеночная циркуляция и портальная гипертензия
При ЦП увеличение кровотока по брыжеечной артерии не является единственным фактором, определяющим степень ПГ. Было отмечено, что у пациентов с ЦП и ПГ селезеночный кровоток увеличивается в большей степени, чем брыжеечный, обеспечивая до 60–70 % портального притока [26]. Такое увеличение селезеночного кровотока при ЦП наблюдается у пациентов со спленомегалией. Помимо этого, существует взаимосвязь между размером селезенки и диаметром воротной вены, а также величиной селезеночного и портального кровотока [27].
Эти данные подтверждают, что спленомегалия и увеличение селезеночного кровотока при ЦП не являются пассивными явлениями, однако они также способствуют поддержанию ПГ путем перегрузки портальной системы объемом циркулирующей по ней крови [26].
Патофизиология синдрома гипердинамической циркуляции
Нарушения нормальной цитоархитектоники печени при циррозе приводят к развитию ряда структурных и сосудистых изменений. ПГ, а также артериальная вазодилатация в системном и спланхническом кровообращении при ЦП, часто ассоциированы с синдромом гипердинамической циркуляции (СГЦ). Основными проявлениями СГЦ являются увеличение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение общего периферического сосудистого сопротивления как ответ на снижение эффективного объема циркулирующей крови (ОЦК). Уменьшение эффективного ОЦК и активация барорецепторов правого предсердия, каротидных синусов и дуги аорты, в свою очередь, активируют симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что приводит к задержке натрия и воды с возможным образованием асцита [15].
СГЦ также способствует развитию сердечно-сосудистых нарушений, включая диастолическую дисфункцию, снижение систолической реакции на стресс и ряд электрофизиологических нарушений, которые, проявляясь совместно, получили название цирротической кардиомиопатии [26].
СГЦ при ЦП характеризуется увеличением сердечного выброса и ЧСС, а также снижением общего периферического сопротивления сосудов, что проявляется снижением артериального давления [26]. Главной причиной этого является происходящие при ЦП системная и спланхническая вазодилатация, что в конечном итоге приводит к компенсаторным изменениям в сердечно-сосудистой системе в общем и региональных циркуляторных руслах отдельных органов.
Данный факт доказан в ряде экспериментальных исследований. Введение ингибиторов NOS лабораторным крысам с инсталлированным ЦП приводило к нормализации гемодинамических параметров [15], но только отчасти компенсировало спланхническую вазодилатацию [19]. У нейропептида Y, симпатического ко-трансмиттера норадреналина, обнаружены сходные эффекты в отношении редукции портального кровотока и улучшение гипердинамического состояния посредством спланхнической вазоконстрикции у лабораторных крыс с асцитом [28].
Коллатеральное кровообращение при ЦП способствует развитию СГЦ как напрямую, путем снижения периферического сопротивления потоку крови, так и косвенно, позволяя вазоактивным веществам из кишечника обойти печень и попасть в системный кровоток. Несмотря на снижение системного и висцерального сосудистого сопротивления при ЦП и ПГ, уменьшение резистентности кровотоку наблюдается не во всех региональных сосудистых руслах. Так, снижение кровотока при ПГ происходит в почках [29], головном мозге [30] и мышцах [31]. Чем быстрее прогрессирует печеночная недостаточность при ЦП, тем более выраженно уменьшается приток крови к этим органам [29].
СГЦ является патогенетической основой развития таких осложнений ЦП, как гепаторенальный синдром, гепатопульмональный синдром и тканевая гипоксия. Поскольку для функционирования печени и кишечника требуется около трети всего сердечного выброса, гипердинамическое кровообращение прямо или косвенно способствует развитию и прогрессированию еще двух серьезных осложнений ЦП — асцита и варикозного расширения вен пищевода.
Прямым следствием СГЦ являются и «классические» симптомы печеночной недостаточности: тахикардия, субцианотичная теплая кожа, системная артериальная гипотония.
Следующее важное проявление гипердинамического кровообращения — увеличение ОЦК [32]. Периферическая артериальная вазодилатация вызывает «депонирование» крови в сосудах спланхнической циркуляции, паренхиматозных органах и «емкостных» тканях (мышечная, жировая), вызывая тем самым снижение преднагрузки на сердце. Ответом на снижение преднагрузки является активация ряда нейрогуморальных систем (симпатоадреналовая, ренин-ангиотензин-альдостероновая, вазопрессин и пр.), что приводит к задержке натрия и жидкости, способствуя увеличению ОЦК [15].
Цирротическая кардиомиопатия
Несмотря на увеличение сердечного выброса, у пациентов с ЦП уменьшается амплитуда систолической и диастолической реакции миокарда желудочков на катехоламины и стресс. Обычно это сочетается с гипертрофией или дилатацией желудочков сердца, а также с рядом электрофизиологических нарушений (удлинение интервала QT) [28]. Изначально считалось, что причинной этому является манифестация латентной алкогольной кардиомиопатии, однако более поздние исследования показали схожую картину снижения сократимости сердца и при развитии неалкогольного ЦП, а также в экспериментальных моделях. Таким образом, в настоящее время изменения вентрикулярной сократимости при ЦП получило название «цирротической кардиомиопатии» (ЦКМП). В ее развитии, по-видимому, участвуют такие механизмы, как измененная β-адренэргическая передача сигналов, дисфункция мембраны кардиомиоцитов и избыточное поступление в кровоток при ЦП «прямых» кардиодепрессантов: NO, цитокины и эндоканнабиноиды [33]. Тем не менее, принимая во внимание ассоциацию с системной вазодилатацией, выраженная степень сердечной недостаточности все же не является характерным признаком этого осложнения.
В отсутствии специфических диагностических критериев точная частота развития ЦКМП остается неизвестной. Характерные проявления ЦКМП включают следующие: ослабленную систолическую или диастолическую реакцию на стрессорные стимулы, структурные или гистологические изменения камер сердца, электрофизиологические аномалии и повышение сывороточных маркеров, подтверждающих растяжение камер сердца [28].
Нарушение реактивности сердечно-сосудистой системы при циррозе, вероятно, вызвано комбинацией факторов, включающих физико-химические изменения мембран кардиомиоцитов, ослабление стимулирующих путей и усиление активности ингибирующих систем [33].
Во многих исследованиях уже было показано, что сократимость кардиомиоцитов в основном детерминирована стимуляцией β-адренергической системы. Эта система состоит из рецепторов, гуанин-нуклеотид-связывающего белка (G-протеин) и аденилатциклазы. Катехоламиновая стимуляция β-адренорептора вызывает ряд взаимодействий, приводящих к продукции вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата. Циклический аденозинмонофосфат является первичным триггером, который вызывает изменения внутриклеточных потоков кальция и приводит к сокращению кардиомиоцита [34]. Функционирование этого механизма у пациентов с циррозом и в лабораторном эксперименте было оценено в различных исследованиях. Chen et al. продемонстрировали снижение плотности β-адренорецепторов у пациентов с ЦП и в лабораторных моделях [35]. Ma et al. показали, что β-адренорепторный сигнальный путь у пациентов с циррозом нарушается на различных уровнях регуляции: начиная от снижения плотности G-протеина на мембранах кардиомиоцитов и заканчивая нарушением активности самого фермента аденилатциклазы [36].
Было обнаружено, что у лабораторных мышей с ЦП ослабляется ответ на стимуляцию мускариновых рецепторов [37]. Стимуляция мускариновых рецепторов вызывает негативный инотропный эффект на сердечную мышцу, уравновешивая тем самым влияние β-адренергической системы. Таким образом, дисбаланс в регуляции β-адренергической системы и мускариновых рецепторов может вносить свой вклад в патогенез негативных инотропных эффектов на миокард.
Жидкотекучесть мембраны — термин, используемый для описания степени свободы перемещений липидных частиц в двойном липидном слое цитоплазматической мембраны [37]. Было продемонстрировано снижение жидкотекучих свойств цитоплазматических мембран кардиомиоцитов и других клеток организма у пациентов с ЦП [36]. Эти изменения оказывают глубокое воздействие на функционирование β-адренорецепторов, которое заключается в нарушении взаимодействия рецептор–лиганд, уменьшении плотности рецепторов и повреждении внутриклеточного пути передачи сигнала. Восстановление нормальных жидкотекучих свойств мембраны кардиомиоцитов в экспериментальных исследованиях приводило к выраженному улучшению функционирования β-адренорецепторов. Нарушение жидкотекучести мембраны также влияет на функционирование мембранных ионных каналов. Исследование продемонстрировало уменьшение функциональной активности двух типов калиевых каналов в кардиомиоцитах желудочков мышей с циррозом, которое потенциально могло бы объяснить пролонгацию интервала QT на электрокардиограмме [38]. Помимо этого, при циррозе может уменьшаться и поступление кальция в клетку, вызывающее нарушение сократимости сердечной мышцы. Кальций поступает в клетку через мембранные кальциевые каналы, накапливаясь в ней и выделяясь во внеклеточное пространство посредством саркоплазматической сети. Дисфункция кальциевых каналов приводит к снижению сократимости кардиомиоцитов, что также было продемонстрировано в ряде лабораторных экспериментов [36, 38].
NO играет важную роль в регуляции системного и коронарного сосудистого тонуса, участвуя, таким образом, в патогенезе различных нарушений сердечно-сосудистой системы, включая ишемическую болезнь сердца [39]. Неселективная блокада NOS N-омега-монометил-L-аргинином усиливает сократительную реакцию кардиомиоцитов желудочков мышей на изопротеренол без каких-либо эффектов на общую сократимость, подтверждая тем самым ингибиторный эффект NO на сократимость сердца. Аналогично в другом исследовании ингибирование синтеза NO посредством N-омега-монометил-L-аргинином восстанавливало сократительную функцию желудочков у мышей с циррозом без выраженного эффекта на животных из контрольной группы [40].
СО является известным вазодилататором, который также оказывает негативное влияние на сократимость сердца посредством взаимодействия с цГМФ [23]. СО стимулирует гуанилатциклазу, вызывая продукцию цГМФ, который, в свою очередь, активизирует фосфориляцию протеинкиназы G и ингибирует поступление кальция в цитозоль кардиомиоцита. Liu et al. исследовали роль СО в патогенезе ЦКМП. Они показали, что транскрипция матричной рибонуклеиновой кислотой и экспрессия протеина HO-1 в желудочках животных с циррозом значительно увеличиваются в сравнении с контрольной группой животных. Также ими продемонстрировано, что подавление гемоксигеназы значительно уменьшает прирост содержания цГМФ и восстанавливает сниженную сократимость изолятов сосочковых мышц лабораторных животных с циррозом без эффекта на изоляты мышц из контрольной группы [41]. Основываясь на этих находках, Liu et al. подтвердили, что активация пути HO/СО также вовлечена в патогенез ЦКМП.
Положительная регуляция каннабиноидного сигнального пути также имеет место при хронических заболеваниях печени [24]. Эндогенные каннабиноиды оказывают негативный инотропный эффект в лабораторных моделях посредством их взаимодействия с ингибирующими рецепторами, связанными с G-протеином CB1 и CB2, приводя к подавлению активности аденилатциклазы и поступления кальция в цитозоль кардиомиоцита. Gaskari et al. показали, что нарушенная сократимость изолятов сосочковой мышцы левого желудочка восстанавливается после преинкубации ее с антагонистом CB1 [41].
Пациенты с ЦКМП в течение длительного времени могут оставаться бессимптомными из-за снижения постнагрузки на сердце, вызванного системной вазодилатацией, что маскирует клинические проявления легкой или умеренной дисфункции сердца. Сердечная недостаточность у пациентов с ЦП зачастую манифестирует клинически после проведения таких вмешательств, как парацентез большого объема асцита, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS — Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt), трансплантация печени или агрессивная трансфузионная терапия для компенсации кровопотери из варикозно расширенных вен пищевода [42].
Систолическая функция левого желудочка при ее оценке в состоянии покоя по фракции выброса левого желудочка обычно является нормальной (55–60 %). Тем не менее во время физической нагрузки, стресс-тесте и прочих состояниях, при которых повышается производительность левого желудочка, у пациентов с ЦП в сравнении с контрольной группой наблюдается менее выраженное увеличение фракции выброса левого желудочка [43]. Подобное нарушение сократительной способности миокарда является результатом снижения функционального резерва миокарда. Также у пациентов с ЦП может наблюдаться «притупление» реакции миокарда на катехоламины в виде менее выраженного в сравнении с контрольной группой увеличения ЧСС [42, 43].
Несмотря на снижение постнагрузки на сердце, приблизительно у 30 % пациентов с ЦП развивается гипертрофия левого желудочка. Эта гипертрофическая реакция миокарда может быть связана с гемодинамической перегрузкой желудочков (механическим стрессом) или активацией нейрогуморальных путей с последующим ремоделированием миокарда и развитием фиброза. Необходимо отметить, что после выполнения ортотопической трансплантации печени (ОТП) происходит быстрая регрессия гипертрофии левого желудочка [44].
Гипертрофия миокарда, развивающаяся при ЦП, уменьшает растяжимость левого желудочка во время диастолы. Следовательно, относительно небольшое увеличение внутрисосудистого объема может приводить к значительному повышению конечно-диастолического давления. Диастолическая дисфункция левого желудочка может быть самым ранним проявлением сердечной недостаточности у пациентов с ЦКМП, что было обнаружено у 56 % пациентов с применением ультразвуковой тканевой допплерографии [42]. Диастолическая дисфункция связана с плохой переносимостью больших сдвигов внутрисосудистой жидкости, происходящих при ОТП [45].
Удлинение интервала QT — широко известный ЭКГ-феномен у пациентов с ЦП и может быть следствием изменения жидкотекучести плазматической мембраны кардиомиоцитов и ухудшения ионного транспорта через калиевые каналы [36, 38]. Считается, что это может быть потенциальной причиной желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [45]. Выраженность удлинения интервала QT имеет четкую взаимосвязь с тяжестью печеночной недостаточности при ЦП и нормализуется после выполнения ОТП [46]. У пациентов с ЦП также часто имеют место аномальные хронотропные ответы на физиологические и фармакологические стимулы. Несмотря на наличие у многих пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью тахикардии, все же большинство их них не способны значительно увеличить ЧСС при определенных физиологических состояниях (например, при сепсисе, кровопотере), что может ухудшить способность сердца поддерживать адекватный метаболическим запросам уровень СВ [42, 43].
Гепаторенальный синдром
Гепаторенальный синдром (ГРС) является уникальной формой острой почечной недостаточности, вызванной выраженной вазоконстрикцией почечных сосудов у пациентов с прогрессирующим ЦП.
ГРС может возникать спонтанно или быть вызван провоцирующим фактором (> 70 % случаев ГРС 1-го типа) [47]. Триггерными событиями для развития ГРС могут быть бактериальная инфекция, высокообъемный парацентез, желудочно-кишечное кровотечение, алкогольный гепатит, а также развитие ЦКМП и уменьшение сердечного выброса [48].
Патофизиология ГРС полностью не определена, однако она включает прогрессирование относительной гиповолемии за счет спланхнической вазодилатации и активацию чрезмерной почечной вазоконстрикции, приводящую к нарушенному почечному кровотоку, задержке натрия и жидкости [47, 49].
Ключевым в постановке диагноза ГРС является исключение остальных возможных причин почечной недостаточности. Быстрая идентификация ГРС уменьшает задержку терапии и ожидаемо позитивно влияет на исход [50].
ГРС 1-го типа — острая и быстро прогрессирующая форма почечной недостаточности, проявляющаяся увеличением сывороточного креатинина > 221 ммоль/л с прогнозируемой летальностью в нескольких недель при отсутствии возможности трансплантации печени [51]. ГРС 2-го типа протекает менее агрессивно, характеризуется увеличением сывороточного креатинина > 133 ммоль/л и обычно связан с рефрактерным асцитом [52].
ГРС связан с значительной морбидностью и летальностью, определяющей негативный прогноз, часто измеряемый неделями [53]. Лучшим выбором в плане долгосрочной выживаемости у таких пациентов является трансплантация печени, а терапией первой линии — вазоконстрикторы, хотя их реальный эффект скорее заключается в увеличении кратковременной выживаемости и возможности быть мостом к трансплантации печени [54]. Совместное назначение аналога вазопрессина, терлипрессина, вместе с альбумином является терапией первой линии при ГРС 1-го и 2-го типов для противодействия спланхнической вазодилатации [51]. Может быть рассмотрено применение других вазоконстрикторов, α-адренергических агонистов, однако на данный момент недостаточно убедительных данных в пользу их применения [55].
TIPS также является возможной терапевтической опцией, улучшающей почечную функцию при ГРС 1-го и 2-го типов, но его применимость ограничена тяжелой печеночной недостаточностью [56]. Фактически TIPS не улучшает значительно выживаемость у пациентов с резко сниженной функцией печени (Child B и C), однако, несмотря на это, некоторые работы показывают положительный эффект TIPS у пациентов с ГРС 2-го типа и 10–12 баллами по Чайлду—Пью, ожидающих трансплантацию печени [51, 57].
Гепатопульмонарный синдром
Гепатопульмонарный синдром (ГПС) встречается у 5–32 % пациентов с ЦП и определяется наличием заболевания печени и/или ПГ и внутрилегочной вазодилатацией, что ведет к нарушению альвеоло-артериального градиента кислорода (PaO2 15 мм рт. ст. или > 20 мм рт. ст. для пациентов старше 64 лет) [58].
Патофизиология ГПС на сегодняшний день до конца не определена. Принято считать оксид азота медиатором внутрилегочной вазодилатации у пациентов с ЦП и ГПС, т. к. у них выше уровни выдыхаемого NO в сравнении с пациентами без ГПС, а также в связи с нормализацией уровня выдыхаемого NO после трансплантации печени [59]. У пациентов с ГПС дилатированы капилляры и прекапилляры до 100 µм в диаметре, увеличено число данных дилатированных сосудов и нарушены механизмы их гипоксической вазоконстрикции [60]. Как результат, смешанная венозная кровь быстрее проходит к легочным венам, тем самым увеличивая кровоток в условиях неизмененной вентиляции, что ведет к нарушению вентиляционно-перфузионного соотношения. С прогрессированием ГПС эффективная оксигенация крови в центре дилатированных альвеолярных капилляров становится невозможна при обычной концентрации кислорода, и требуется увеличение фракции вдыхаемого кислорода, что определяет ГПС как физиологический, а не анатомический (справа налево) шунт. Тем не менее попытки фармакологически повлиять на продукцию NO и внутрилегочную вазодилатацию показали противоречивый результат [61]. Также с ГПС ассоциировано наличие полиморфизма единичных нуклеотидов, регулирующих ангиогенез и ремоделирование легочных сосудов [62].
Проявления ГПС у пациентов с ЦП неспецифичны и чаще всего представляют собой диспноэ (до 70 % пациентов) [63]. Заподозрить ГПС при физикальном осмотре позволяет наличие паукообразных ангиом, цианоза и выраженной гипоксемии. Так как изменение положения тела может влиять на распределение легочного кровотока за счет увеличения перфузии дилатированных сосудов в базальных отделах легких, то пациенты могут отмечать ухудшение дыхания в положении сидя/стоя (ортодеоксия и платипноэ) и, напротив, улучшение в положении лежа. Диагностическим критерием ГПС является нарушение оксигенации в условиях внутрилегочной вазодилатации и сопутствующего почечного заболевания и ПГ [64]. Инструментальная диагностика включает контрастную эхокардиографию и легочное перфузионное сканирование с меченными технецием макроагрегатами альбумина для определения внутрилегочной вазодилатации [65]. На данный момент нет эффективной фармакологической терапии ГПС, а единственной терапией выбора является трансплантация печени (полное восстановление газообмена в более чем 80 % случаев) [66]. Пациенты с ЦП и ГПС с PaO2