Поражение нервной системы при коронавирусе чем грозит
Влияние коронавируса на нервную систему и органы
Самые распространённые последствия новой коронавирусной инфекции COVID-19 — это психические расстройства, нарушения памяти, внимания и постоянная слабость. Ощущение бодрости, психологическое, интеллектуальные способности, — за всё это отвечает головной мозг, который страдает при COVID-19.
Нервная система и другие коронавирусы
В том, что коронавирус SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, поражает нервную систему, нет ничего удивительного. Другие коронавирусы, вызывающие лёгкую или опасную респираторную инфекцию у человека, тоже проникают в нервную ткань.
В начале XXI века вспыхнули две опасные коронавирусные инфекции — атипичная пневмония и ближневосточный респираторный синдром. Они приковали к себе пристальное внимание исследователей. Уже на первой неделе болезни вирусы находили в спинномозговой жидкости больных. В головном мозге обнаруживали как вирусы, так и вызванные ими повреждения нейронов.
Даже «безопасные» коронавирусы 229E и OC43, которые становятся причиной обычной простуды, способны жить в нервных клетках животных и человека.
Как коронавирус проникает в головной мозг
Для вируса SARS-CoV-2 существует несколько способов добраться до головного мозга.
Как болезнь ковид влияет на мозг
Во время развившейся COVID-19, запускаются механизмы, которые дополнительно повреждают головной мозг.
Когда вирус только попал в организм, в тканях запускаются защитные механизмы. Они не дают возбудителю болезни проникнуть дальше. Если же они не сработали, развивается местное, а затем системное воспаление вплоть до цитокинового шторма. Цитокины — это молекулы, которыми обмениваются клетки иммунной системы друг с другом, как сообщениями. При цитокиновом шторме реакция иммунной системы становится избыточной и опасной для собственного организма.
Изначально воспаление направлено на то, чтобы защищать организм от инфекции, но в такой ситуации оно повреждает ткани, в которых образуется. На фоне воспаления гематоэнцефалический барьер тоже становится проницаемым.
Коронавирус «выбирает» себе клетки не случайно. Он должен зацепиться за рецептор АПФ2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) — молекулу на поверхности клетки. Она есть на многих клетках, в том числе и в нервной ткани. Много молекул рецептора АПФ2 много в стволе головного мозга. Здесь находятся центры, управляющие жизненно важными процессами — дыханием, кровообращением, пищеварением. С повреждением ствола мозга связывают тяжёлые проявления ковида, например, нарушения дыхания и кровообращения.
Так как нейроны после вирусной атаки и воспаления восстанавливаются медленно, многие люди долго страдают от последствий болезни после выздоровления. В этом кроется одна из причин неврологических нарушений, психических расстройств и слабости, которая долго сохраняется после острого периода COVID-19.
Во время коронавирусной инфекции в организме происходит много событий, от которых головной мозг страдает повторно. Например, цитокиновый шторм или недостаток кислорода — гипоксия. Гипоксия часто развивается при тяжёлых состояниях. При COVID-19 она усугубляется, если лёгкие не могут обеспечить организм достаточным количеством кислорода.
Психиатр рассказал о влиянии коронавируса на нервную систему
Фото: Агентство «Москва»/Кирилл Зыков
Коронавирус вызывает развитие заболеваний нервной системы, а также вызывает ухудшение состояния при диагностированных хронических заболеваниях. К такому выводу пришел врач-психиатр Артем Гилев, сообщает радиостанция «Комсомольская правда».
«Безусловно, связь между перенесенной болезнью и ухудшением состояния есть», – отметил психиатр, подчеркнув, что в настоящий момент еще неясно, каким образом инфекция влияет на нервную систему и как такие симптомы устранять.
Тем не менее, признает Гилев, последствия для нервной системы напрямую зависят от тяжести перенесенного коронавируса. Особенно сильные обострения наблюдаются у тех, кто попадал с COVID-19 в реанимацию.
Врач подчеркнул, что явные ухудшения наблюдаются у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, например деменцией. Фиксируются обострения и у людей с тревожными и тревожно-депрессивными расстройствами.
«В моей практике это каждый четвертый пациент, имевший диагноз до болезни. И еще у четверти переболевших расстройства нервной системы возникают, даже если до этого у человека они не были диагностированы», – заключил специалист.
Ранее врач-невролог Павел Хорошев рассказал о новом выявленном последствии коронавируса. У переболевших COVID-19 может наблюдаться заикание, возникшее на фоне поражения нервной ткани, отвечающей за речевые центры человека.
Эксперт рассказал, насколько опасен «Омикрон»-штамм коронавируса
Поражение нервной системы при коронавирусе чем грозит
Воздушно-капельный. Возможен контактный через слизистые
Поражение верхних и нижних дыхательных путей, легких (пневмония), тяжелый острый респираторный синдром
Примечание. * — перекрестный иммунитет с HCoV-HUK1 70%; ** — летальность на момент публикации статьи. AAP (APN) — аланинаминопептидаза (аминопептидаза N); 5-N-acetyl-9-O-acetylneuraminic acid — 5-N-ацетил-9-O-ацетилнеураминиковая кислота; ACE2 — ангиотензинпревращающий фермент 2; DDP4 (CD26) — дипептидил пептидаза 4.
Новый вирус SARS-CoV-2 поражает в первую очередь дыхательные пути и легкие, вызывая острый респираторный синдром, в отношении которого с 11 февраля 2020 г. используется термин «тяжелый острый респираторный синдром — ТОРС». Клинические проявления инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, схожи с течением ТОРС, вызванного вирусом SARS-CoV-1 в 2003 г.
Вирус SARS-CoV-2 так же, как и SARS-CoV-1, проникает в клетки человека через рецептор для ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2) [4]. У человека ACE2 экспрессируется большинством органов и тканей, и, по данным Х. Zou и соавт. [5], наиболее уязвимыми к вирусу SARS-CoV-2 являются легкие и нижние отделы дыхательных путей, сердце, почки, кишечник, а также гладкомышечные клетки сосудистой стенки (преимущественно микроциркуляторное русло). Оценивать повреждающее действие вируса на головной мозг и другие отделы центральной и периферической нервной системы необходимо с учетом того, что АСE2 экспрессируется нейронами, глиальными клетками и эндотелиоцитами [6, 7].
Принимая во внимание предшествующие публикации о неврологических нарушениях при инфекции, вызванной вирусами SARS-CoV-1 и MERS-CoV, неврологические нарушения, обусловленные вирусом SARS-CoV-2, можно разделить на две группы. Первая группа нарушений — непосредственное поражение вирусом SARS-CoV-2 центральной и периферической нервной системы. Вторая — изменение течения неврологических заболеваний на фоне инфекции, обусловленной вирусом SARS-CoV-2, особенно при развитии пневмонии и ТОРС.
Неврологические нарушения, вызываемые коронавирусами человека, включая SARS-CoV-2, привлекают внимание исследователей [8, 9]. В экспериментальных моделях показано, что родственный вирусу SARS-CoV-2 вирус SARS-CoV-1 способен проникать в головной мозг и вызывать серьезные неврологические расстройства [10]. Во время эпидемии, вызванной вирусом SARS-CoV-1 в 2002—2003 гг., у больных с ТОРС и симптомами поражения нервной системы белковые структуры и РНК вируса были обнаружены в головном мозге и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [11, 12].
Патофизиология неврологических нарушений при инфицировании вирусом SARS-CoV-2, вероятно, сходна с таковой при SARS-CoV-1, и проникновение в головной мозг может происходить гематогенным и/или периневральным путем.
К настоящему времени опубликованы работы [13, 14], в которых рассматриваются вопросы поражения нервной системы вирусом SARS-CoV-2 (далее — COVID-19). Первый обзор неврологических проявлений проведен L. Mao и соавт. [9] у пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, находившихся в больнице г. Ухань. Согласно материалам, представленным L. Mao и соавт., из 214 пациентов у 88 (41,1%) больных было тяжелое течение заболевания, у 126 (58,9%) — легкое или средней тяжести. Группа с тяжелым течением характеризовалась более старшим возрастом (58,7±15,0 и 48,9±14,7 года) и более частой сопутствующей патологией (47,7 и 32,5%). Неврологическая симптоматика была выявлена у 78 (36,4%) из 214 пациентов и чаще отмечена при тяжелом течении (45,5 и 30,2%). В этой же группе чаще развивались церебральные инсульты (5,7 и 0,8%), нарушения сознания (14,8 и 2,4%) и поражение мышц (19,3 и 4,8%).
В целом, если суммировать имеющиеся на текущий момент публикации, то можно выделить три варианта поражения нервной системы при COVID-19: поражение ЦНС; поражение периферической нервной системы и поражение мышечной системы.
Поражение ЦНС
Цереброваскулярные осложнения
Особое значение имеет сочетание COVID-19 и острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Необходимо отметить, что при острых тяжелых вирусных заболеваниях, в том числе во время эпидемий гриппа, сердечно-сосудистые причины смерти являются наиболее частыми, опережая пневмонии [15]. У больных COVID-19, по-видимому, основное значение в развитии ОНМК имеет декомпенсация сопутствующих факторов риска, в первую очередь сахарного диабета, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии [9]. Необходимо отметить, что ACE2-рецепторы представлены в микроциркуляторном русле головного мозга, что может обусловливать его уязвимость при COVID-19. Важно также учитывать роль острого диффузного поражения миокарда в развитии цереброваскулярных расстройств [16, 17]. Кроме этого, тяжелое течение инфекции самостоятельно способствует провоспалительным изменениям, сдвигу гемостаза в прокоагулянтную сторону и микроциркуляторным расстройствам. Другим аспектом проблемы сочетания цереброваскулярной патологии и COVID-19 является влияние инсульта на течение этой инфекции. Инсульт сопровождается активацией симпатической нервной системы и острой иммуносупрессией, что может утяжелять течение COVID-19 с последующим усугублением инсульта.
В связи с этим интересным представляется наблюдение больной с ишемическим инсультом и клинически бессимптомной COVID-19 пневмонией.
Клинический случай
Пациентка К., 51 года, москвичка, на протяжении 8 дней до инсульта ни с кем не контактировала и находилась дома на самоизоляции. Эпидемиологический анамнез не отягощен. Последние 6 мес за рубеж не выезжала. Со слов мужа, заболела остро около 12 ч, когда перестала вступать в контакт. В течение 3 дней до поступления в клинику отмечала общую слабость и сухой кашель. Повышения температуры тела не было. В 2018 г. инфаркт миокарда. Осмотр в приемном отделении: состояние тяжелое, в сознании, речевой контакт ограничен из-за афазии, температура тела 36,7 °С, частота дыхательных движений — 21 в 1 мин, SpO2 — 95% при дыхании атмосферным воздухом. При аускультации: дыхание везикулярное, ослаблено по задненижней поверхности, сухие хрипы с обеих сторон. Артериальное давление (АД) 130/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 60 уд/мин, ритм правильный. На ЭКГ изменений нет. Неврологический статус: правосторонний гемипарез
1 балл с нарушением чувствительности, речевые расстройства, общий балл по NIHSS 18. Во время осмотра отмечен однократный судорожный приступ без нарастания очаговой неврологической симптоматики. МРТ: очаг в глубинных отделах левого полушария с геморрагическим пропитыванием (рис. 1). КТ легких: признаки двусторонней полисегментарной вирусной пневмонии высоковероятной COVID этиологии (рис. 2). Анализ крови: эритроциты 4,4·10 12 /л, гемоглобин 85 г/л, лейкоциты 10·10 9 /л, нейтрофилы 80%, лимфоциты 12%, моноциты 7%, плазматические клетки 1%, СОЭ 41 мм/ч, D-димер 759 нг/мл (n=0—243), железо 4,7 ммоль/л (n=6,6—26,0), ферритин — 398 мкг/л (n=20,0—300,0), С-реактивный белок 163,1 мг/л (n= 9 /л, n=1,1—3,2·10 9 /л). Из анамнеза известно, что за 4 дня до появления неврологической симптоматики вернулась из г. Ухань. В больнице на основании клинических данных, изменений ЦСЖ и электронейроимографии был диагностирован синдром Гийена—Барре и начато лечение иммуноглобулинами. Во время пребывания в больнице контакта с носителями/больными COVID-19 не было. На 8-й день в стационаре появился сухой кашель, поднялась температура. На КТ легких выявлены изменения в виде «матовых» стекол, в мазке из ротоглотки обнаружен вирус SARS-CoV-2. Был поставлен диагноз COVID-19, начата комбинированная противовирусная терапия. На 30-й день после поступления пациентка была выписана без соматических и неврологических симптомов. С учетом анамнеза и выраженной лимфопении при поступлении Н. Zhao и соавт. [34] не исключают, что больная была инфицирована вирусом SARS-CoV-2 в г. Ухань, и эта инфекция послужила причиной развития синдрома Гийена—Барре.
Поражение мышечной системы
Необходимо отметить, что ряд вирусных инфекций может сопровождаться непосредственным поражением скелетной мускулатуры [35, 36]. С другой стороны, поражение скелетной мускулатуры может быть вторичным при тяжелой вирусной инфекции, особенно осложненной сепсисом, полиорганной недостаточностью и острым респираторным дисстресс-синдромом [37]. L. Mao и соавт. [9] на основании повышения креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) диагностировали вовлечение мышечной системы у 10,7% больных с преобладанием при тяжелой форме заболевания (19,3 и 4,8%). В группах с легким и тяжелым течением COVID-19 уровни КФК и ЛДГ были достоверно выше у больных с мышечной слабостью, чем без нее. При этом у больных с мышечными симптомами уровень КФК и ЛДГ был значимо выше при тяжелой форме заболевания, чем в группе с легким течением. Такое распределение позволяет предположить, что причиной поражения мышечной системы могло быть не только непосредственное вирусное воздействие, но и общее тяжелое состояние с метаболическими нарушениями. Повышение лабораторных маркеров, отражающих повреждение скелетной мускулатуры и миокарда при COVID-19, было отмечено Q. Ruan и соавт. [17]. Они, так же как и L. Mao и соавт. [9], обратили внимание на связь между тяжестью состояния и повышением миоглобина. Механизмы повреждения скелетных мышц при COVID-19 не вполне ясны. Предположительно, они могут быть связаны с ACE2-рецепторами, которые широко представлены в скелетных мышцах и миокарде [17, 38], экспрессия которых повышается при вирусной инфекции и тяжелом состоянии с повышенным распадом мышечной ткани [37]. Наряду с этим G. Baird и соавт. [39] рассматривают избыточную выработку цитокинов при воспалении в качестве прямого повреждающего фактора мышечной ткани. Не исключается и роль патологической аутоимунной реакции при поликлональной стимуляции иммунной системы вирусом с перекрестным поражением антигенов скелетной мускулатуры.
Организация помощи больным с неврологическими заболеваниями
Большое значение в условиях пандемии COVID-19 имеет организация помощи больным с неврологическими заболеваниями. Для ряда неврологических заболеваний уже опубликованы рекомендации по маршрутизации пациентов при сочетании заболеваний нервной системы и COVID-19. Все пациенты с неврологической патологией разделяются на 3 группы: 1-я группа — пациенты, не контактировавшие с носителем/больным COVID-19; 2-я группа — пациенты, контактировавшие с носителем/больным COVID-19; 3-я группа — пациенты с подтвержденным диагнозом COVID-19. Принципиально важным для всех трех групп является выполнение всех рекомендаций Росздравнадзора и Минздрава России в связи с пандемией COVID-19.
Организация помощи больным с ОНМК
Разделение больных ОНМК на группы проводится на этапе скорой медицинской помощи, при невозможности — врачами приемного отделения принимающей больницы. Пациенты с расстройствами сознания, речевыми нарушениями при отсутствии родственников или в иных случаях, когда сбор достоверных анамнестических сведений невозможен, относятся ко 2-й группе. Специализированная медицинская помощь каждой группе оказывается в полном объеме в соответствии с приказом Минздрава России №928н от 2012 г. и временными методическими рекомендациями по ведению пациентов с ОНМК в условиях пандемии COVID-19 (версия 2 от 16.04.20). Лекарственная терапия ОНМК при необходимости одновременного лечения COVID-19 проводится с коррекцией на тяжесть вирусной инфекции и спектр принимаемых противовирусных препаратов. При обследовании и ведении больных ОНМК с COVID-19 в непрофильных медицинских учреждениях (инфекционные больницы и др.) максимальное внимание уделяется телемедицинским и иным удаленным консультациям с привлечением профильных специалистов из закрепленных региональных сосудистых центров/первичных сосудистых отделений (РСЦ/ПСО). Пациентам с ишемическим инсультом и COVID-19, поступившим в пределах «терапевтического окна» в непрофильный медицинский стационар, при отсутствии противопоказаний рекомендуется выполнение внутривенной тромболитической терапии под дистанционным/телемедицинским контролем невролога из закрепленного РСЦ/ПСО.
Особое внимание при ведении больных с ОНМК и COVID-19, в том числе после выписки из стационара, должно уделяться коррекции факторов риска ОНМК, приверженности применению назначенных для этих целей препаратов с учетом их возможного взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [https://www.covid19-druginteractions.org/].
Артериальная гипертензия (АГ). При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие АГ должно рассматриваться как фактор риска, потенциально осложняющий течение COVID-19. У больных с ОНМК и COVID-19 при стабильном АД не рекомендуется изменять схему антигипертензивной терапии. На текущий момент отсутствуют достоверные данные, что прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (АР) утяжеляет течение COVID-19 или способствует развитию [40, 41]. Более того, согласно исследованию Р. Zhang и соавт. [42], применение ингибиторов АПФ или блокаторов АР у больных COVID-19 в условиях стационара, включая отделения реанимации и интенсивной терапии, сопровождается меньшей летальностью, чем у больных, принимающих иные группы антигипертензивных препаратов. Назначение новых антигипертензивных препаратов у больного с COVID-19 должно проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [https://www.covid19-druginteractions.org/].
Фибрилляция предсердий (ФП). На текущий момент нет данных, что наличие ФП у больных ОНМК и COVID-19 является фактором риска, потенциально осложняющим течение COVID-19. Больные с ОНМК с ФП по назначению врача должны принимать антикоагулянты. Подбор препарата проводит лечащий врач. У больных с ОНМК и COVID-19 с ФП подбор антикоагулянтов должен проводиться с учетом возможного их взаимодействия с препаратами для лечения COVID-19 [https://www.covid19-druginteractions.org/].
Сахарный диабет (СД). При госпитализации больного с ОНМК и COVID-19 наличие СД должно рассматриваться как фактор риска, потенциально осложняющий течение COVID-19 [43]. Больные с ОНМК и COVID-19 с СД должны регулярно контролировать уровень глюкозы в крови, поддерживать ее в индивидуальных оптимальных пределах и строго придерживаться подобранной схемы лечения СД. Тяжелое течение COVID-19 у больных с ОНМК и СД может приводить к нестабильности уровня глюкозы и потребовать изменения схемы лечения СД, которое проводится только врачом-эндокринологом. При сочетании ОНМК и COVID-19 с СД гипогликемическая терапия должна проводиться с учетом возможного взаимодействия препаратов [https://www.covid19-druginteractions.org/].
Организация помощи больным РС
Для ведения больных РС уже опубликован ряд рекомендаций [44—48]. Вопрос о назначении препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), в условиях пандемии всегда решается индивидуально.
Пациенты 1-й группы должны соблюдать режим самоизоляции и не менять план лечения. Тяжелее COVID-19 протекает у лиц старше 60 лет, и эти пациенты должны соблюдать режим самоизоляции особенно тщательно. На текущий момент нет данных о влиянии COVID-19 на течение РС и результаты лечения. Если РС диагностируется впервые, то назначение инъекционных ПИТРС возможно с момента постановки диагноза. От начала курса терифлуномида или диметилфумарата, возможно, следует временно воздержаться из-за потенциального риска лимфопении.
Если больной с высокоактивным РС получает эффективное лечение препаратами второй линии (финголимод, натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб, кладрибин в таблетках), то ему целесообразно продолжить курс в условиях полной самоизоляции. Отмена курса может привести к обострению РС. При развитии обострения возможно проведение стандартного курса пульс-терапии метилпреднизолоном при соблюдении дополнительных рекомендаций для людей, подверженных риску серьезных осложнений от COVID-19. Пациенты с РС, которым планируется смена терапии ПИТРС в связи с неэффективностью и назначение препарата с более сильным иммуносупрессивным действием, должны учитывать наличие пандемии COVID-19 и быть предупреждены обо всех рисках и возможных сроках начала новой терапии ПИТРС 2-й линии и рисках активности заболевания. Учитывая эпидемиологическую ситуацию, рецепты на ПИТРС можно выписывать сроком на 6 мес. Оптимальна выписка рецепта и доставка препарата на дом.
Пациенты 2-й группы могут продолжать терапию инъекционными ПИТРС 1-й линии (глатирамер ацетат или интерфероны-бета подкожно). Вопрос о продолжении курса препаратов с отчетливым иммуносупрессивным действием или вызывающими лимфопению (терифлуномид, диметилфумарат, финголимод, натализумаб, окрелизумаб, алемтубумаб, кладрибин в таблетках) должен решаться индивидуально в зависимости от активности РС. При стабильном состоянии возможен временный перевод на бета-интерфероны, которые обладают противовирусной активностью, или при высокоактивном РС — на натализумаб, системное иммунносупрессивное действие которого наименее выражено. В то же время пока не известно, как блокирование молекул адгезии влияет на течение пневмонии и ТОРС. Больным этой группы не рекомендуется срочно решать вопрос о замене терапии; вопрос об оптимизации курса ПИТРС может быть обсужден после окончания пандемии COVID-19.
Пациентам 3-й группы возможно продолжить терапию инъекционными ПИТРС (глатирамер ацетат или бета-интерфероны), но не рекомендуется назначать новые препараты ПИТРС или менять терапию. В данном случае на первом месте — адекватное лечение COVID-19. В связи с этим в ряде рекомендаций отмечена целесообразность отмены терифлуномида, диметилфумарата, финголимода с заменой на инъекционные ПИТРС, перенесение сроков повторного введения окрелизумаба, алемтузумаба, кладрибина в таблетках до купирования ТОРС. В случае высокоактивного РС возможно индивидуальное назначение натализумаба; при продолжении курса этого препарата возможно увеличение интервалов между внутривенным введением препарата с 4 до 6 нед.
Отдельно должны обсуждаться подходы к ведению пациентов в возрасте 50 лет и старше (особенно старше 60 лет) с первично или вторично прогрессирующим РС с обострениями, которым проводится терапия окрелизумабом. Начало курса этого препарата желательно отложить, по крайней мере, на несколько месяцев до уменьшения риска заражения COVID-19. Если курс уже проводится, желательно на дому выполнить анализ количества CD19+-клеток в крови и повторное введение препарата отложить на 1—2 мес позже запланированного, если это введение планировалось на апрель—июнь 2020 г. При низком (менее 3%) уровне CD19+-клеток решение о повторном введении препарата можно временно отложить. Все вопросы ведения пациентов с РС должны решаться индивидуально в зависимости от риска COVID-19 и активности РС.
Заключение
Таким образом, новая коронавирусная инфекция — COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, наряду с поражением дыхательной системы может приводить к вовлечению центральной и периферической нервной системы и мышечной системы. Имеется связь между тяжестью COVID-19 и выраженностью и частотой неврологических нарушений. Выраженные неврологические расстройства преимущественно осложняют тяжелое течение COVID-19 и могут проявляться ОНМК, ОНЭ, синдромом Гийена—Барре. Факторами, потенциально осложняющими течение COVID-19 и способствующими развитию неврологических осложнений, являются АГ, СД, заболевания сердца и хронические заболевания легких. Открытым остается вопрос о влиянии вируса SARS-CoV-2 на течение хронических прогрессирующих неврологических заболеваний, в том числе РС. Будущие исследования помогут ответить на эти вопросы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Поражение периферической нервной системы при коронавирусной инфекции COVID-19
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Высокая заболеваемость новой коронавирусной инфекцией COVID-19, разнообразие органов и систем организма, вовлеченных в па- тологический процесс при данном заболевании, зачастую тяжелое течение с инвалидизирующими последствиями вызвали глубо- кий интерес к данной проблеме. Установлено частое поражение периферической нервной системы (ПНС) у пациентов с COVID-19, что позволило высказать предположение о нейротропном характере коронавируса SARS-CoV-2. В статье представлены сведения о поражениях ПНС при COVID-19, рассмотрены возможные механизмы их развития. В числе прочих высказывается предположе- ние о ключевой роли иммунных нарушений в инициации и последующем прогрессировании изменений в ПНС. Приводятся сведения о возможной роли нарушений обмена витаминов группы В в патогенезе поражений ПНС при COVID-19, в т. ч. посредством влияния на различные звенья иммунитета, о связи дефицита витаминов группы B с более тяжелым течением заболевания. Обсуждаются возможности коррекции указанных нарушений.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция COVID-19, нейропатия, синдром Гийена — Барре, аносмия, дисгевзия, тиамин, пиридок- син, цианокобаламин, лечение.
Для цитирования: Камчатнов П.Р., Евзельман М.А., Чугунов А.В. Поражение периферической нервной системы при коронавирусной инфекции COVID-19. РМЖ. 2021;5:30-34.
Peripheral nervous system disorders in COVID-19
1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow 2 Orel State University named after I.S. Turgenev, Orel
The high incidence of a new coronavirus infection (COVID-19), the variety of organs and body systems involved in the pathological process in this disease, and commonly severe course with disabling consequences have caused deep interest in this problem. A common lesion of the peripheral nervous system (PNS) was found in patients with COVID-19, which allowed to suggest the neurotropic nature of the SARS-CoV-2. The article presents information about PNS lesions in COVID-19 and discusses possible mechanisms of their development. Among others, it is suggested that immune disorders play a key role in the initiation and subsequent progression of changes in the PNS. Article provides information on the possible role of B vitamins metabolic disorders in the pathogenesis of PNS lesions in COVID-19 (including through the impact on various parts of the immune system) and on the association of vitamin B deficiency with a more severe disease course. The possibilities of these disorders’ correlation are discussed.
Keywords: COVID-19, neuropathy, Guillain-Barre syndrome, anosmia, dysgeusia, thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin, treatment.
For citation: Kamchatnov P.R., Evzelman M.A., Chugunov A.V. Peripheral nervous system disorders in COVID-19. RMJ. 2021;5:30–34.
Введение
Инфекция, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), сопровождающаяся разнообразными поражениями различных органов и систем организма, ассоциируется с определенным уровнем летальности, особенно при наличии факторов риска (пожилой возраст, сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия и др.) [1]. Интерес неврологов к данному заболеванию обусловлен частым поражением различных отделов центральной и периферической нервной системы (ПНС), сообщения о которых появились в медицинской литературе уже в первом полугодии 2020 г. Последующее изучение механизмов формирования неврологических проявлений COVID-19, особенностей клинической картины, разработка методов их диагностики и лечения позволили сформулировать рекомендации по лечению и последующему ведению пациентов с COVID-19 [2, 3].
Поражение ПНС у больных COVID-19
Несмотря на обилие публикаций, посвященных проблеме поражения ПНС у пациентов с COVID-19, новым вариантам течения заболевания, изучению механизмов развития поражения нервной системы и поиску оптимальных направлений лечения, многие аспекты проблемы далеки от своего разрешения. В частности, сложными остаются вопросы о специфичности поражения нервной системы при COVID-19, о механизмах поступления вируса в нервную ткань и ряде аспектов патогенеза ее поражения. Требуют изучения также вопросы оптимальной терапевтической тактики ведения пациентов с неврологическими осложнениями COVID-19. Результаты масштабных исследований свидетельствуют о том, что поражение нервной системы у пациентов с COVID-19 носит вторичный характер (нарушения кровообращения, иммуноопосредованные нарушения и пр.) и не обусловлено непосредственной инвазией вируса в нервную ткань. Так, при наблюдении за 2750 пациентами, госпитализированными по поводу COVID-19 (Мадрид, Испания) у 71 (2,6%) были выявлены те или иные неврологические нарушения (в ряде случаев — их сочетание) [4]. Чаще всего встречались нервно-мышечные (включая поражения ПНС, 33,7%) и цереброваскулярные (27,3%) нарушения, эпилептические приступы (7,8%) и иные редкие расстройства (11,6%), включая миоклонический тремор, поперечный миелит, синдром Горнера. Наиболее частыми диагнозами были нервно-мышечные расстройства (33,7%), цереброваскулярные заболевания (27,3%), острая энцефалопатия (19,4%), судороги (7,8%) и другие заболевания (11,6%), Поражения ПНС достоверно чаще встречались по миновании острой фазы COVID-19 (p=0,005). Примечательно, что при исследовании цереброспинальной жидкости методом полимеразной цепной реакции ни у одного из 15 пациентов не было обнаружено РНК вируса
SARS-CoV-2. Аналогичным образом в исследовании, проведенном в Копенгагене (Дания), не обнаружено следов РНК в цереброспинальной жидкости ни у одного из больных COVID-19, госпитализированных в специализированное лечебное учреждение [5].
Следует отметить, что, несмотря на значительный объем информации по проблеме неврологических проявлений COVID-19, очень многие публикации посвящены отдельным клиническим наблюдениям и не всегда соответствуют методическим и методологическим требованиям (это касается следования единым диагностическим процедурам верификации COVID-19 и его осложнений, аргументированности высказанных предположений о патогенетической связи инфекции SARS-CoV-2 и развившихся у больного неврологических расстройств и пр.). Вследствие указанных причин в некоторых случаях бывает невозможно сопоставить результаты отдельных исследований и подготовить систематические обзоры по данной теме. Серьезной проблемой является сравнение результатов, полученных при обследовании пациентов с COVID-19 различной степени тяжести, в частности находящихся на лечении в домашних условиях и в отделении интенсивной терапии. Многие систематические обзоры и метаанализы, опубликованные в наиболее цитируемых изданиях, изначально исключают из анализа публикации, подготовленные на иных языках, кроме английского, что ограничивает возможность получения объективной картины распространенности неврологических осложнений COVID-19 в различных регионах. Вероятно, ответы на многочисленные вопросы можно будет получить из результатов надлежащим образом спланированных и выполненных исследований, способных дать представление об истинной распространенности неврологических осложнений COVID-19, механизмах их развития и способах лечения. Вместе с тем имеющиеся уже на данный момент сведения позволяют понять характер основных вариантов поражения ПНС при COVID-19, особенности их клинических проявлений и течения.
На сегодняшний день наиболее частым неврологическим проявлением COVID-19 считается поражение обонятельного и вкусового анализаторов. Интересно, что результаты обсервационных исследований, проведенных в Ухане (КНР), продемонстрировали распространенность аносмии и дисгевзии у 5,1% и 5,6% наблюдавшихся пациентов соответственно [6]. Последующие исследования, проведенные в странах Европы, позволили установить более высокую заболеваемость (от 30% до 65%) [7]. Результаты одного из последних проспективных исследований, посвященных изучению неврологических проявлений COVID-19 (417 пациентов из 12 стран Евросоюза), продемонстрировали еще более высокую распространенность расстройств вкуса и обоняния (85,6% и 88,0% соответственно) [8].
В проведенных исследованиях было установлено, что расстройства вкуса и обоняния чаще развиваются у женщин и предшествуют всем другим проявлениям COVID-19, а также, что важно, возникают у пациентов без выраженных симптомов ринита или при их полном отсутствии. Указанные особенности позволяют предположить первичное нейротропное поражение при инвазии вируса в нервные волокна обонятельной системы и последующее их поступление в обонятельные луковицы. Убедительных морфологических и гистохимических подтверждений такой вирусной инвазии в настоящее время не получено. У части пациентов нарушения вкуса и обоняния сопровождаются признаками поражения других черепных нервов. Учитывая значительную распространенность расстройств обонятельной и вкусовой чувствительности у пациентов с COVID-19, выявление этих расстройств можно рассматривать в качестве скринингового теста, причем имеющего максимальную эффективность у пациентов молодого возраста и у женщин [9].
Одну из наиболее тяжелых форм поражения ПНС представляет собой синдром Гийена — Барре (СГБ), создающий реальную угрозу для жизни пациента и нередко приводящий к стойкому неврологическому дефициту. Как правило, СГБ возникает на фоне различных инфекционных заболеваний, в т. ч. вирусных. Повышенный риск развития СГБ отмечен у пациентов с различными вариантами коронавирусной инфекции, в частности MERS-CoV и, в настоящее время, SARS-CoV-2 [10, 11].
При наблюдении за когортой из 71 904 пациентов с COVID-19, госпитализированных в 61 отделение неотложной медицинской помощи Барселоны (Испания), СГБ был диагностирован у 11 из них [12]. Распространенность СГБ оказалась существенно более высокой среди пациентов с COVID-19, чем среди пациентов без COVID-19 (0,15% и 0,02%, OШ 6,30, 95% ДИ 3,18–12,5), что после стандартизации составило 9,44 и 0,69 случая на 100 000 человеко-лет соответственно (ОШ 13,5, 95% ДИ 9,87–18,4). У пациентов с СГБ на фоне COVID-19 чаще встречались нарушения вкуса и обоняния, чем у пациентов с СГБ, развившимся на фоне другой, не SARS-CoV-2, инфекции (ОШ 27,59, 95% ДИ 1,296–587,0). Авторы отметили, что хотя пациенты с COVID-19 и СГБ чаще требовали лечения в условиях отделений интенсивной терапии, сочетание этих заболеваний не сопровождалось существенным приростом летальности.
Анализ имеющихся данных о связи SARS-CoV-2 с развитием СГБ позволил установить, что наличие коронавирусной инфекции связано с развитием одного дополнительного случая СГБ на 63 762 случая инфекции SARS-CoV-2 [13]. Это существенно меньше по сравнению с частотой СГБ, развивающегося на фоне других инфекционных агентов, в частности Camplylobacter jejuni (
1 случай на 1000 заболевших) и вируса Зика (
1 случай на 4000 заболевших). По мнению ряда авторов, высокая частота СГБ у пациентов с SARS-CoV-2, отмеченная в ранних исследованиях (март–апрель 2020 г.), в определенной степени была обусловлена применением широких и разнородных критериев диагностики, вследствие чего в исследования включались пациенты с СГБ, этиологическая принадлежность которого подтверждалась различными диагностическими тестами (серологическими, полимеразной цепной реакцией) или только клинически. В последующем, когда диагностические критерии стали более жесткими, число случаев СГБ, вызванного SARS-CoV-2, сократилось.
Как свидетельствуют результаты двух систематических обзоров, клинические проявления СГБ у пациентов с COVID-19 возникают на 14-е сутки (интерквартильный размах 7–20 сут) и через 11,5 сут (7,7–16,0 сут) [13, 14]. Вполне вероятно, что применяемая для лечения пациентов с COVID-19 иммуномодулирующая терапия и глюкокортикостероиды могут изменять сроки развития СГБ, положительно влияя на его течение и последствия [15]. Также отмечено, что у пациентов с COVID-19 и СГБ относительно нечасто наблюдаются миалгии и радикулопатии (14,2%), которые регистрируются примерно у 2/3 пациентов с СГБ без COVID-19 [14, 16].
Описаны случаи изолированного поражения и черепных нервов (глазодвигательного, отводящего и др.) у пациентов с COVID-19 [17, 18]. Как правило, краниальная нейропатия сочетается с нарушениями обоняния и вкусовой чувствительности. Ввиду относительно низкой частоты поражений черепных нервов четко оценить их диагностическую и прогностическую значимость не представляется возможным.
Исключительный интерес представляют случаи отсроченного развития неврологического дефицита у пациентов, перенесших COVID-19. Так, описано развитие СГБ у 46-летнего пациента, перенесшего подтвержденную коронавирусную инфекцию с пневмонией, с полным выздоровлением, у которого на 54-е сутки от появления первых симптомов COVID-19 остро развились тетрапарез, парез дыхательной мускулатуры (потребовалось проведение искусственной вентиляции легких), слабость мимических мышц и нейропатический болевой синдром [19]. Диагноз был подтвержден результатами исследования цереброспинальной жидкости (содержание белка 2,8 г/л), снижением скорости проведения импульса по периферическим двигательным нервам (по данным электронейромиографии). Специфический характер СГБ у этого пациента был исключен по данным серологического исследования, сведения о возможном повторном инфицировании SARS-CoV-2 и содержании антител авторами не приведены. Полное выздоровление отмечено на 4-й неделе от момента развития неврологического дефицита.
На сегодняшний день отсутствуют убедительные сведения о том, что все случаи отсроченного развития поражения ПНС у пациентов, перенесших COVID-19, вызваны именно вирусом SARS-CoV-2. Дальнейшее наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19, позволит ответить на вопрос о возможности и специфичности такого рода отсроченного поражения.
COVID-19 и витамины группы В
Детальное изучение механизмов поражения ПНС при COVID-19 позволяет обоснованно предполагать ключевую роль иммунных нарушений в инициации и последующем прогрессировании поражения ПНС. Принимая во внимание роль различных витаминов в условиях нормы и патологии, понятен интерес к изучению особенностей их обмена у пациентов с COVID-19, а также возможностям коррекции их содержания в организме с целью улучшения исходов заболевания. Указанное направление исследований обоснованно и перспективно, так как известна несомненная роль витаминов, в частности группы В, в функционировании ПНС в нормальных условиях, а также их положительное значение при ее заболеваниях [20, 21]. Так, исследовалась связь содержания витаминов С, D и витаминов группы В с характером течения COVID-19 [22]. Высказано аргументированное предположение, что иммунный ответ в определенной степени зависит от достаточного содержания в организме целого ряда необходимых для его нормального функционирования веществ, в частности витаминов группы В [23]. Дефицит витаминов может быть одной из причин нарушения баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, изменения механизмов контроля таких эпигенетических факторов, как метилирование ДНК, модификация гистона, посттрансляционная модификация [24, 25].
Нарушения витаминного обмена особое значение имеют у пациентов с сопутствующими соматическими расстройствами, которые усугубляют дефицит витаминов или повышают потребность в них (в частности, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, неадекватная диета). Как правило, нарушения обмена витаминов группы В имеют место у пациентов пожилого и старческого возраста, они нуждаются в дополнительном поступлении витаминов в организм [26]. Высказывается предположение, что именно дефицит цианокобаламина является ключевым звеном, связывающим факторы риска неблагоприятного исхода COVID-19 (сахарный диабет, избыточная масса тела и пожилой возраст) и более тяжелое течение COVID-19 [27]. Помимо таких хорошо известных последствий дефицита витамина В12, как нарушение структуры и трофики нервных клеток, повреждающее действие избыточного образования гомоцистеина, его роль в развитии COVID-19 может быть связана с иммунными нарушениями. Так, было показано, что в условиях дефицита витамина В12 у человека наблюдаются лимфопения, снижение уровня цитотоксических CD8 + T-клеток, дисбаланс синтеза ряда цитокинов и другие нарушения иммунного статуса [28, 29]. Также установлено, что при восполнении дефицита витамина В12 указанные нарушения регрессируют. Факторами, приводящими к изменению витаминного обмена у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и сопутствующими заболеваниями, являются нарушения пищевого рациона, обусловленные парентеральным или зондовым питанием, прием некоторых лекарственных препаратов (метформина, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и др.), приводящих к нарушению усвоения витамина В12 [30]. Следует помнить, что пожилой возраст — один из важных факторов риска неблагоприятного исхода COVID-19 — также тесно связан с дефицитом витамина В12 вследствие нарушения его абсорбции у пожилых [31].
Несомненный интерес представляют сведения и о том, что гипергомоцистеинемия (более 15,5 мколь/л) непосредственно влияет на течение COVID-19. При наблюдении за группой из 273 пациентов было показано, что повышенная концентрация гомоцистеина в крови тесно связана с прогрессированием изменений легочной ткани (выявленным по данным рентгеновской компьютерной томографии) и исходом заболевания [32]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что метилкобаламин способен ингибировать активность РНК-зависимой полимеразы, ограничивая репликацию SARS-CoV-2 [33]. Также получены данные о повышении эффективности лечения пациентов с гепатитом С при включении в терапевтическую схему витамина В12 [34].
На сегодняшний день имеются сообщения о том, что применение витамина В12 в комплексной терапии пациентов с COVID-19 способно оказывать положительное влияние на течение и исход заболевания. Так, наблюдение за группой больных COVID-19 умеренной тяжести (n=17, возраст 50 лет и старше), которые в дополнение к основной терапии получали комплекс из витамина D, сульфата магния и витамина В12, позволило установить, что они реже нуждались в респираторной поддержке и/или лечении в отделении интенсивной терапии по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию (ОШ 0,152, 95% ДИ 0,025–0,930, p=0,041) [35]. Результаты другого когортного исследования (n=162) продемонстрировали, что меньшее содержание фолатов в крови оказалось ассоциировано с более тяжелым течением COVID-19 (p=0,005). Примечательно, что в ходе этого исследования установлено, что высокий уровень в крови витамина В12 был связан с более тяжелым течением COVID-19 (p=0,039) [36]. К сожалению, отсутствие адекватного статистического анализа полученных результатов не позволяет объективно оценить значимость сделанного заключения.
В настоящее время продолжается рандомизированное слепое сравнительное исследование, в ходе которого пациенты с COVID-19 (основная группа) получают комбинацию витаминов А, С, D и витаминов группы В (тиамина, рибофлавина, цианокобаламина и др.), а пациенты группы сравнения — только базисную терапию [37]. По мнению авторов, основанному на доступных результатах экспериментальных и клинических исследований, комбинированное лечение с назначением обширного комплекса витаминов позволяет добиться более мягкого течения COVID-19 и улучшает как ранние, так и отдаленные исходы заболевания.
Витамины В6 (пиридоксин) и В9 (фолат), как и витамин В12, играют определенную роль в реализации механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, в связи с чем в странах Евросоюза регламентируется содержание их в пищевых продуктах [38]. Витамин В6 угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов и их функциональное состояние, снижает высвобождение цитокинов/хемокинов [39]. Недостаточность витамина B9 ассоциирована не только с развитием мегалобластной анемии, но и с выраженным угнетением пролиферации Т-лимфоцитов, пангипогаммаглобулинемией, нарушением синтеза провоспалительных цитокинов [40]. Указанные нарушения, как правило, могут быть полностью устранены введением в организм фолатов.
Ключевой функцией витамина В1 (тиамин) является участие в энергетическом метаболизме (конверсия пирувата в ацил-коэнзим А с последующим поступлением в цикл Кребса) и метаболизме NADPH и глутатиона — важной системе антиоксидантной защиты в различных тканях [41]. В клинических условиях продемонстрирована эффективность применения тиамина в комплексе с другими препаратами (аскорбиновой кислотой, глюкокортикостероидами и др.) при лечении пациентов с тяжелой пневмонией и сепсисом [42]. Лечение обеспечивало меньшее повреждение внутренних органов и снижение летальности.
Результаты экспериментальных исследований и накопленный эмпирический практический опыт применения витаминов группы В при лечении пациентов с COVID-19 широко обсуждаются в литературе, рассматривается целесообразность и более широкого их использования в лечении таких пациентов [43]. Разнообразные эффекты витаминов группы В убедительно продемонстрированы и хорошо изучены как в экспериментальных, так и в клинических условиях. Так, была показана их способность уменьшать выраженность повреждений периферических нервов, обусловленных различными причинами. Помимо непосредственного положительного влияния на состояние нейронов, витамины группы В, в частности цианокобаламин, стимулируют процессы роста и дифференциации шванновских клеток, активируют их включение в процессы миелинизации периферических нервных волокон [44]. Последующие исследования продемонстрировали, что активация процессов пролиферации шванновских клеток и последующее формирование миелиновой оболочки сохранившихся аксонов вследствие применения цианокобаламина связаны с активацией синтеза ряда нейротрофических факторов [45]. Позднее было установлено, что восстановление целостной структуры миелиновой оболочки аксона, а также восстановление его функциональных свойств, в частности нормализация скорости проведения импульса, имеют дозозависимый характер [46]. Наиболее выраженное и полное морфофункциональное восстановление наблюдается при назначении высоких доз цианокобаламина на протяжении длительного времени.
Комплексным препаратом для внутримышечного введения, включающим витамины группы В, является Мильгамма ® : одна ампула (2,0 мл) содержит 100,0 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1000 мкг цианокобаламина и 20,0 мг лидокаина гидрохлорида. В клинической практике указанные компоненты хорошо зарекомендовали себя при лечении пациентов с различными заболеваниями (моно- и полинейропатиями различного генеза), травматическими поражениями ПНС, болевыми синдромами (скелетно-мышечным болевым синдромом, нейропатической болью) [47–49]. Эффективность препарата и его хорошая переносимость дают основание полагать, что его применение у пациентов с поражением ПНС, вызванным коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2, будет востребовано.
Заключение
На сегодняшний день получены убедительные сведения о вовлечении ПНС в патологический процесс у пациентов с COVID-19. Последующие исследования позволят уточнить механизмы поражения нервной системы, оценить их истинные эпидемиологические показатели. Изучение роли нарушений витаминного обмена как в развитии COVID-19, так и в развитии неврологических осложнений позволит установить, у каких групп пациентов коррекция дефицита витаминов окажется наиболее целесообразной и эффективной.
Редакция благодарит ООО «Верваг Фарма» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Только для зарегистрированных пользователей