Понос после химиотерапии чем лечить

Диарея после химиотерапии

Диарея – это нарушение функции кишечника, которое проявляется спастическими болями в животе и жидким стулом. Диарея после химиотерапии возникает в первую очередь из-за токсического воздействия химиопрепарата на эпителиальные клетки толстого и тонкого кишечника. Большинство современных химиотерапевтических препаратов вызывают дисфункцию кишечника. С этой ситуацией пациент самостоятельно справиться не всегда может. Врачи-онкологи Юсуповской больницы занимаются в возмещением потерянной жидкости и электролитов. В больнице применяют инновационные схемы лечения в соответствии с международными стандартами.

Почему развивается диарея после химиотерапии?

Известны две причины диареи при химиотерапии: токсическое воздействие цитостатиков и лейкопения. При использовании цитостатических препаратов диарея развивается в 10-70% случаев. Препараты, применяемые при химиотерапии, уничтожают бесконтрольно делящиеся опухолевые клетки, но косвенно повреждают и здоровые клетки, в первую очередь красный костный мозг и эпителий пищеварительного тракта. В кишечнике образуются язвы, вследствие чего нарушается всасывание питательных веществ и ускоряется передвижение кишечного содержимого.

При наличии лейкопении часто присоединяются инфекционные осложнения, в том числе кишечные инфекции. Они проявляются рвотой, поносом и повышением температуры тела.

Как лечить диарею после химиотерапии?

Когда развивается диарея после химиотерапии, чем ее лечат? Лечение диареи после химиотерапии должно быть комплексным. Комбинированная терапия включает:

Как остановить диарею после химиотерапии?

В некоторых случаях пациентам может понадобиться восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара и применение антибактериальных препаратов. Если у Вас развилась диарея при химиотерапии, вы можете обратиться к врачам Юсуповской больницы, и они проведут амбулаторное или стационарное лечение.

Какая диета при диарее

Для того чтобы не развилась диарея после химиотерапии, пациентам следует придерживаться диеты.

Следует ограничить клетчатку и грубую, волокнистую пищу. Исключаются жирные, жареные продукты и алкоголь. Овощи и фрукты необходимо очищать от кожуры.

Больные с подобными симптомами, должны кушать дробно и часто. Врачи разрешают употреблять белый хлеб, сухари, рисовую кашу, вареные яйца, нежирный творог и молочнокислые продукты, нежирную отварную рыбу и мясо.

Что делать при диарее после химиотерапии?

Часто пациенты спрашивают: «У меня после химиотерапии диарея, что делать?».

Вы можете обратиться в Юсуповскую больницу по телефону или записаться на прием, воспользовавшись формой записи. В режиме реального времени врач-координатор центра ответит на ваши вопросы.

Врачи Юсуповской больницы основываются на последние достижения в лечении онкологических заболеваний. Мы занимается симптоматической терапией, направленной на восстановление показателей крови, улучшение общего состояния больного, купированием осложнений после проведенной химиотерапии, профилактикой осложнений до и после химиотерапии.

Источник

Чем грозит диарея после химиотерапии и как облегчить состояние больному?

Чем грозит диарея после химиотерапии и как облегчить состояние больному?

Чем грозит диарея после химиотерапии и как облегчить состояние больному?

Большинству пациентов с диагностированными онкологическими заболеваниями назначают химиотерапию. Этот вид лечения в одних случаях является частью из списка процедур, проводимых в комплексе, в других – единственным видом терапии. Главная ее цель – подавление активности раковых клеток, уничтожение их. Используемые лекарства являются агрессивными, оказывают яркие побочные действия.

Диарея после химиотерапии сопровождает многих больных, является причиной значительного ухудшения здоровья. Понос может привести к обезвоживанию организма, появлению признаков авитаминоза, недостатка электролитов, способен ухудшить состояние тканей кишечника. Ответ на вопрос о том, как остановить диарею после химиотерапии, действительно важен для многих онкобольных.

Факторы риска, причины возникновения

Диарея после химиотерапии может начаться спустя несколько дней после начала лечения. Провоцируют ее повреждения эпителиальных тканей кишечника, которые сопровождают процесс введения лекарств. К основным предпосылкам для появления поноса после химиотерапии относят:

Какой бывает

Диарея после химотерапии может иметь особенности, выраженность которых позволяет отнести процесс к одной из четырех стадий, имеющих характерные признаки:

Симптомы

Главная опасность диареи после химиотерапии – угроза обезвоживания организма. Определить проблему у больного помогают другие проявления, сопровождающие понос:

Последствия поноса для пациента при онкологической патологии значительно влияют на работу его органов и систем. У него могут происходить:

Диагностика

Если появилась диарея после химиотерапии, что делать скажет только врач. Во всех случаях требуется обращение к специалисту, проведение дополнительных обследований. В зависимости от особенностей состояния больного, ему назначат несколько из диагностических процедур:

При проведении диагностики врач оценивает работу и состояние не только органов ЖКТ, важно учесть работоспособность печени и почек, знать объемы крови и плазмы в организме пациента.

Лечение на разных стадиях

При поносе после химиотерапии лечение зависит от степени его проявления, тяжести основного заболевания, наличия других патологий. Для каждого пациента терапевтические процедуры назначаются индивидуально, почти во всех случаях требуют наблюдения врача. При наличии характерных признаков диареи требуется срочно обратиться в клинику, ведь процесс может быстро прогрессировать, негативно влиять на состояние больного.

Когда возникает диарея после химиотерапии, чем лечить пациента решает его лечащий врач, самолечение крайне опасно. Особенности терапии зависят от степени развития процесса. При 1-2 стадии используют лекарственные препараты.

На 3 и 4 стадии диареи после химиотерапии лечение для большинства пациентов требует нахождения в условиях стационара. Для нормализации важных жизненных процессов, облегчения состояния больного требуется внутривенное введение значительных объемом глюкозы, растворов электролитов, крово- и плазмозаменителей. Такие способы терапии способны восстановить необходимые обменные процессы, нормализовать деятельность органов и систем пациента, в том числе его желудка и кишечника.

Одновременно с перечисленными лечебными мероприятиями врач может назначить другие препараты.

Важно знать, что не существует одинаковой схемы лечения диареи 3-4 степени, возникающей после курсов химиотерапии. Врач подбирает необходимые препараты индивидуально. Выбору предшествует оценка особенностей развития состояния, прогрессирования онкологического процесса, наличие других патологий.

Если диарея после химиотерапии сохраняется длительное время, сопровождается сильными спазмами и болью, врач назначает лечение препаратом Окреотид. Он используется для предупреждения шокового состояния у пациента.

Профилактика

Если при лечении рака началась диарея после химиотерапии, кроме экстренных лечебных процедур требуется соблюдение правил питания и гигиены.

Пациент и его близкие должны выполнять рекомендации по питанию.

Больным разрешены картофель (пюре), бананы, яйца (сваренные вкрутую), рис, нежирное мясо, белый хлеб в малых количествах. Нельзя есть жирное мясо, бобовые, сырые овощи, фрукты, ягоды, черный хлеб, сладости и сдобную выпечку, продукты с большим содержанием соли и специй.

Большое внимание следует уделять гигиеническим процедурам.

Лечить диарею лучше под присмотром врача. Только так можно своевременно скорректировать терапию и добиться ее положительной динамики.

Источник

Как лечить диарею после химиотерапии

Иногда у меня спрашивают, как лечить диарею, возникшую после или во время химиотерапии злокачественной опухоли. Напомню, что химиотерапией называется лечение инфекционных, паразитарных и онкологических заболеваний с помощью лекарств (химических веществ).

Вот один из вопросов, присланный в 2013 году:

Моей маме 75 лет. У неё рак горла, принимала курс (30 дней) облучения, после которого сделали операцию — трахеостомию. Назначили пить препарат Фторафур 24 дня. Но из-за начавшейся диареи пришлось бросить его принимать последние 6 дней. И вот уже месяц мы боремся с маминой проблемой и почти безуспешно. Кал почти полностью состоит из слизи, 5-6 раз в день. Она принимала Энтеросгель, Линекс, йогурт, Смекту, активированный уголь. И всё стихийно, т.е. без определенного курса. Самый больший перерыв с более нормальным стулом был 1-2 дня. Питается рисом, манным супом, картофельным пюре, сухари с чаем. Большая просьба к Вам оказать помощь. Чем лечиться и какую диету соблюдать.

Две причины диареи при химиотерапии

Некоторые лекарства для лечения злокачественных опухолей с высокой вероятностью вызывают диарею, однако не все. Гормонотерапия рака не сопровождается диареей, зато использование цитостатиков может вызывать диарею с вероятностью 10-70%. Чаще других диарею вызывают следующие цитостатики:

Фторафур является препаратом 5-фторурацила, который часто вызывает диарею.

Лекарства, применяемые при химиотерапии, нацелены на уничтожение бесконтрольно делящихся опухолевых клеток, но косвенно повреждают и здоровые клетки, для которых в норме характерно быстрое деление. В первую очередь страдают здоровые клетки красного костного мозга (особенно лейкоциты) и эпителий желудочно-кишечного тракта. Возможно образование язв в кишечнике (язвенный энтероколит). Из-за повреждения эпителия нарушается всасывание и ускоряется передвижение кишечного содержимого.

Второй возможной причиной диареи при химиотерапии является низкий уровень лейкоцитов в крови (лейкопения), вызванный снижением количества нейтрофилов (нейтропения). Низкий уровень лейкоцитов способствует возникновению инфекционных осложнений, в том числе кишечных инфекций. Важный признак развития инфекции — повышенная температура (38° С и выше). К счастью, нейтропения возникает не у всех, и в настоящее время доступны эффективные, но дорогие препараты для профилактики нейтропении. Подробнее: чем поднять уровень нейтрофилов при лечении опухолей.

В каких случаях нужна госпитализация в стационар

Госпитализация необходима в тяжелых случаях диареи, особенно при сочетании с повышенной температурой:

За наблюдение и лечение пациента на дому отвечает (несет юридическую ответственность) участковый врач поликлиники. Пожалуйста, держите его в курсе ситуации с пациентом и согласовывайте желаемые назначения. Если сомневаетесь, нужна ли госпитализация, вы всегда можете позвонить в службу скорой помощи и проконсультироваться. В центре по приему вызовов дежурит старший врач (руководитель смены по приему и передаче вызовов), который с позиции своего опыта подскажет правильные действия, а при необходимости направит бригаду скорой помощи.

Возмещение потерь жидкости (регидратация)

При диарее происходит потеря не только жидкости, и но важных минеральных солей, поэтому чем больший объем жидкости приходится возмещать, тем ближе принимаемый раствор должен быть по составу к плазме крови.

Для питья внутрь чаще используются готовые аптечные препараты в пакетиках, которые нужно растворить в воде. Сейчас в России продаются:

Можно самостоятельно приготовить раствор для регидратации (из расчета на 1 литр итогового раствора):

Добавление фруктового сока требуется для возмещения потерь калия, которого много в овощах и фруктах.

Ориентиры при регидратации: нормальный уровень АД и (главное!) достаточный объем мочи в сутки (не меньше 1.5 л, желательно 2 литра в сутки).

Пить нужно часто, но понемногу. Пища и питье должны быть теплыми или комнатной температуры (25-35° С), недопустимы очень горячие или холодные напитки. Полезны кислые соки, морсы, желе, кисели из четырех «Ч» (черники, черной смородины, черноплодной рябины, черемухи), а также некрепкий сладкий чай. Запрещено молоко и кофе. Вся жидкость должна быть негазированной (углекислый газ раздражает стенки желудка).

Для питья также используют вяжущие экстракты растений: черника, ромашка, зверобой, кора дуба, кора граната, мускатный орех.

Диета при диарее

Питание при диарее после химиотерапии имеет те же принципы, что и при других видах диарей.

Питание должно быть частым и дробным.

Медикаментозное лечение диареи после химиотерапии

Обязательно используются пробиотики (Пробифор или Бифидумбактерин Форте, Энтерол), Лоперамид, энтеросорбенты (Смекта или Энтеросгель). Дополнительно к лечению могут быть добавлены Нифуроксазид, Галавит, ферментные препараты (Креон 25000 и др.). Дальше подробности.

ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ препараты будут полезны практически всем пациентам с диареей после химиотерапии

Пробиотики (полезные бактерии)

Правильный состав кишечной микрофлоры необходим не только для правильного пищеварения и работы кишечника, но для и конкурентного вытеснения патологических болезнетворных микробов. Пробиотики нужны обязательно.

Лучший на сегодня пробиотик — Пробифор, содержащий в каждой капсуле или каждом пакетике по 500 млн колониеобразующих единиц (КОЕ) бифидобактерий. Клинические исследования показывают, что при острой инфекционной диарее Пробифор не уступает антибиотикам. Хороший эффект Пробифора обусловлен большим количеством сорбированных на частицах активированного угля бифидобактерий, которые обеспечивают быстрое восстановление нормальной микрофлоры. Режим дозирования Пробифора для взрослых: по 2–3 пакетика/капсулы 2 раза в день. Курс лечения 7–10 дней. Перед применением прочитайте инструкцию.

Чем заменить Пробифор? Полноценная замена возможна только 10-кратными дозами препарата Бифидумбактерин Форте. Состав Бифидумбактерина Форте аналогичен, но в 1 пакетике/капсуле лишь по 50 млн колониеобразующих единиц бифидобактерий. С учетом требуемого количества лечиться Пробифором выйдет дешевле.

Для поддерживающего лечения пробиотиками можно использовать курсами Энтерол, Линекс, Бифиформ, Бифилизе, Аципол, Ацилакт, Хилак форте и др.

Лоперамид (Имодиум, Лоперамид-Акри, Лопедиум, Диара, Веро-Лоперамид) не является наркотиком, но действует на опиатные рецепторы в стенке кишечника, оказывая двойное антидиарейное действие (замедление перистальтики + снижение секреции жидкости в просвет кишечника). Лоперамид принимается внутрь. Он не является обезболивающим препаратом и продается без рецепта. Лоперамид запрещен к приему детям младше 6 лет и ограничен до 12 лет из-за высокой токсичности на головной мозг (были смертельные случаи).

Капсулы лоперамида по 2 мг принимаются с водой внутрь не разжевывая, а лингвальные таблетки — на язык, после чего проглатываются со слюной без воды. Начальная доза 2-4 мг, затем по 2 мг после каждого жидкого стула. Максимальная суточная доза — 16 мг. При хронической диарее (длительный прием) рекомендуется по 4 мг/сутки. При отсутствии стула дольше 12 часов прием Лоперамида следует прекратить.

Нужна осторожность у пожилых пациентов и при нарушении функции печени (не больше 2 капсул в день).

Лоперамид — эффективный симптоматический антидиарейный препарат, который уменьшает диарею независимо от ее причины. Однако при инфекционной диарее лоперамид может ухудшить состояние (слабость, высокая температура), потому что патогенные микробы не удаляются при поносе, а остаются в кишечнике и отравляют организм изнутри. Лоперамид противопоказан при язвенном поражении кишечника и инфекционных диареях. В случае диареи после химиотерапии Лоперамид использовать нужно, потому что без него трудно справиться с поносом.

При неэффективности лоперамида после консультации с лечащим врачом 3 раза в день подкожно вводят октреотид (сандостатин), который подавляет секрецию регуляторных гормонов ЖКТ и уменьшает кровоток в органах брюшной полости. Это замена Лоперамиду в безвыходных ситуациях.

Энтеросорбенты (Смекта, Энтеросгель и др.) — известное и популярное средство для лечения краткосрочных инфекционных диарей и пищевых токсикоинфекций. Однако для длительного приема они менее пригодны, потому что сорбируют не только токсины, но и полезные вещества. При длительном или частом приеме (дольше 1-2 недель) не исключен дефицит отдельных нутриентов.

При диарее после химиотерапии нельзя использовать активированный уголь, поскольку есть данные, что он может механически раздражать ворсинки кишечника.

Лучше использовать Смекту, которая дополнительно защищает слизистую оболочку кишечника. Смекта увеличивает толщину и вязкость защитного слизистого слоя, что повышает устойчивость к различным раздражающим и токсическим веществам. Было установлено, что препарат может влиять на процесс размножения ротавирусов. Смекта также активизирует факторы свертывания крови, что важно при кровоизлияниях в слизистую оболочку кишечника на фоне различных вредных воздействий. Смекта не всасывается в кишечнике и выводится в неизменном виде. В первые 4-7 дней можно применять Смекту по 2-3 раза в день, затем — продолжить по 1 пакетику в день. Рекомендуется соблюдать интервал 1–2 часа между приемом Смекты и пищи/лекарств.

Полным аналогом смекты является Энтеросгель, но он стоит дороже в 3 раза (пропорциональное количество).

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ препараты назначаются по дополнительным показаниям

При подозрении на кишечную инфекцию (повышенная температура) будут полезны Нифуроксазид и Галавит.

Нифуроксазид (Энтерофурил, Эрсефурил, Стопдиар) относится к кишечным антисептикам, т.к. не всасывается из ЖКТ. Нифуроксазид активен в отношении патогенных грамположительных (стафилококки, стрептококки) и некоторых грамотрицательных (сальмонелла, шигелла, кишечная палочка) бактерий. Не имеет перекрестной устойчивости с антибиотиками и не вызывает возникновение устойчивых бактерий. Утверждается, что Нифуроксазид не влияет на нормальную микрофлору толстого кишечника. Взрослым назначается по 2 таблетки (200 мг) 4 раза в сутки каждые 6 часов в течение 5-6 дней.

При серьезных кишечных инфекциях применения Нифуроксазида недостаточно — нужны антибиотики, поскольку Нифуроксазид не проникает в кишечную стенку и кровь, а бактерии могут проникать. Также антибиотики обязательны при сочетании повышенной температуры (по любой невыясненной причине) и низкого уровня нейтрофилов в крови (ниже 1500 гранулоцитов/мм 3 крови), при этом пациент должен быть госпитализирован.

Галавит — противовоспалительный иммуномодулятор, который наилучший эффект показывает при кишечных инфекциях и токсикоинфекциях. Например, добавление Галавита к стандартному лечению брюшного тифа у детей 10-14 лет ускоряет выздоровление на 10-12 дней (примерно вдвое). Галавит лучше применять в таблетках, это в 2 раза дешевле, чем флаконы или ректальные свечи. Принимается 2 табл. однократно, затем по 1 табл. 3–4 раза в день до прекращения симптомов интоксикации в течение 3–5 дней.

Ферменты нужны при подозрении на ухудшение внешнесекреторной функции поджелудочной железы. При недостатке панкреатических ферментов стул нечастый (несколько раз в день после приема пищи), но большого объема, кашицеобразный, серого или светлого оттенка, зловонный, «жирный» и плохо смывается со стенок унитаза. Применяют препараты Креон 25000, Мезим, Панзинорм и др., которые принимают 1/3 дозы перед едой, а 2/3 остатка во время еды.

Чем закончилось

Пациентка получала дублирующие препараты: энтеросгель, смекту, активированный уголь. Следовало оставить Энтеросгель или Смекту. В лечение был также добавлен Лоперамид.

Через 2 недели пришел ответ:

Спасибо большое за помощь! Лёд тронулся)) Всё восстановилось, пока, конечно, мама придерживается диеты. Немного попила лоперамид и смекту. Сейчас принимает лактобактерин и линекс. Странно, но участковый врач ничего существенного прописать не мог…

Источник

Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Рассмотрены подходы к диагностике, а также лечению и профилактике мукозита у онкологических больных. Тщательный контроль за пациентами и своевременное начало адекватной тера

Mucositis is a potential complication of systemic anti-tumor treatment. Approaches to the diagnostics were considered, as well as treatment and prevention of mucositis in oncologic patients. Thorough supervision over the patients and timely beginning of the relevant therapy allow to relief the developed complications quickly and completely, and continue anti-tumor treatment.

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей во всех странах мира. Распространенность злокачественных новообразований среди детей и подростков в России высока, при этом она нарастала на протяжении прошлых лет (увеличившись, в частности, с 10,3 на 100 000 детей в 2002 г. до 12,3 в 2012 г.) и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. Первое место в структуре онкологической заболеваемости у детей в России занимают лейкозы (35,6%), далее следуют опухоли центральной нервной системы (17,0%), лимфомы (11,0%), опухоли почек (7,1%), мягких тканей (5,5%), костей и суставных хрящей (4,6%) [2].

В современной педиатрической онкологии химиотерапия наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных. Ее совершенствование идет по пути как повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов на нормальные ткани и физиологические функции организма.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне полихимиотерапии являются самым частым осложнением данного метода лечения у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Эти осложнения в большинстве случаев изменяют состояние больных, являются предрасполагающим фактором для развития инфекций за счет нарушения барьерных функций слизистых оболочек, могут служить причиной летальных исходов [3].

Термин «химиотерапия» означает использование цитотоксических агентов, т. е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному (режим монохимиотерапии), или в комбинациях (полихимиотерапия). Эти медикаменты могут использоваться или как единственный метод лечения злокачественных опухолей, или в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии (хирургическим или лучевой терапией). Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний механизмов действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования [4].

В профессиональной среде онкогематологов для обозначения изменений ЖКТ на фоне химиотерапии часто используется термин «мукозит ЖКТ» [5].

Термин «мукозит» обозначает воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки на протяжении всего ЖКТ, возникающую при проведении химиотерапии и/или лучевого лечения, в результате которой происходит нарушение процесса непрерывного деления эпителиальных клеток, выстилающих ЖКТ, что делает ткань слизистой оболочки открытой для изъязвления и инфицирования. Образовавшиеся обширные язвенные дефекты являются причиной выраженного болевого синдрома, нередко требующего введения наркотических анальгетиков, приводят к синдрому мальабсорбции, нутритивной недостаточности, диктуют необходимость перехода на парентеральное питание больного [6].

Миелосупрессия может быть как следствием самого опухолевого процесса (лейкемии, метастазов в костный мозг), так и результатом цитостатического лечения. При использовании современных программ интенсивной химиотерапии это осложнение встречается практически у каждого второго леченого ребенка. Практически все цитостатики (за исключением аспарагиназы, винкаалкалоидов и блеомицина) являются миелотоксичными. Самым опасным проявлением миелосупрессии является нейтропения [4].

Нейтропения у больных, получающих химиотерапию, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Нейтропения диагностируется при абсолютном количестве нейтрофилов в периферической крови менее 1,5 × 10 9 /л, а тяжелая нейтропения — менее 0,5 × 10 9 /л. Кроме того, больные в состоянии нейтропении с явлениями мукозита становятся чрезвычайно уязвимыми для инфекции, которая может оказаться фатальной. Все это требует продления госпитализации и существенно ухудшает качество жизни пациента [3].

Распознавание инфекций у больных с нейтропенией затруднено из-за извращения классической клинической картины в силу отсутствия у этих больных «нормального» воспалительного ответа [4].

Развитие побочных эффектов полихимиотерапии значительно ухудшает качество жизни больного и нередко представляет угрозу для жизни, что требует тщательного контроля состояния пациента на всем протяжении лечения, профилактики возможных осложнений, а при необходимости — осуществления деэскалации доз препаратов и проведения своевременной коррекции развившихся побочных эффектов.

Наиболее чувствительны к повреждающему действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий ЖКТ. Частота случаев гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих полихимиотерапию, составляет 90%. Повреждение слизистой оболочки может развиться в любом отделе пищеварительного тракта (стоматит, эзофагит, гастроэнтерит, энтероколит, панкреатит, гепатит и реакция «трансплантат против хозяина (РТПХ)»). Наиболее часто отмечаются при проведении лучевой терапии опухолей головы и шеи, режима высокодозной химиотерапии (85–100%), реже при введении стандартных доз цитостатиков (5–40%). Наиболее часто мукозиты развиваются при применении препаратов фторпиримидинового ряда (5-фторурацил, капецитабин), метотрексата, этопозида, мелфалана, липосомального доксорубицина, бусульфана и др. [7].

В пределах 7–10 дня после химиотерапии или химиорадиотерапии у пациентов почти всегда развивается ороэзофагеальный мукозит или токсическое поражение ЖКТ [1, 8, 9].

Хотя гастроинтестинальная токсичность имеет индивидуальные особенности и в тяжести, и в продолжительности, это состояние достоверно приводит к нарушению приема пищи и мальабсорбции на срок до 2–3 недель после трансплантации костного мозга (ТКМ) [1, 9–11]. М. А. Кучер с соавт., опираясь на данные многих исследований, отмечают, что интестинальная токсичность возникает примерно у 99% больных, а мукозит 3–4 стадии — у 70% пациентов после трансплантации гемопоэтических клеток (ТГСК) [8, 12, 13].

Факт наличия мукозита способствует повышению риска возникновения инфекционных осложнений, увеличению продолжительности лихорадки, длительности использования парентерального питания, наркотических анальгетиков, увеличению смертности в первые 100 дней после ТКМ и ТГСК и затрат на лечение [13–16].

Единой общепринятой классификации мукозитов, развивающихся на фоне полихимиотерапии, нет [17].

M. Davila и R. S. Bresalier отмечают, что воспаление слизистой оболочки ЖКТ у пациентов с онкологическими заболеваниями может быть вызвано цитотоксическими эффектами химиотерапии и/или излучения или путем инфекции (вирусной, грибковой или бактериальной инфекции). Риск развития нередко повышается у ослабленных онкологических пациентов [18]. Другие причины мукозита, которые встречается у пациентов с раком, включают ГЭРБ, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), воспаление, индуцированное препаратами и РТПХ после ТГСК.

Учитывая имеющиеся данные, можно выделить следующую классификацию мукозитов у пациентов, получающих полихимиотерапию.

По этиологическим факторам выделяют:

Развитие мукозитов ранее связывалось с непосредственным цитотоксическим действием химиопрепаратов или лучевой терапии не только на опухолевые клетки, но и на быстро делящиеся нормальные клетки (в частности, эпителиальные клетки). Патогенез развития мукозита представлялся следующим образом: химиопрепарат и/или лучевое воздействие, вызывая прекращение процессов регенерации эпителия, приводит к образованию язвенного дефекта, колонизации бактериальной флорой и инфекционному воспалительному процессу. Именно вторичная инфекция считалась определяющим фактором в развитии мукозита, определяя его длительность и исходы. В настоящее время установлено, что инфекция является лишь дополнительным фактором в развитии осложнений полихимиотерапии.

Изучение патогенеза мукозита показало, что еще до развития каких-либо клинических проявлений первые морфологические изменения выявляются в подслизистом слое. Повреждение эндотелиальных клеток, апоптоз фибробластов развиваются гораздо раньше гибели эпителиоцитов [19]. Гибель подслизистых эндотелиоцитов, продуцирующих фактор роста кератиноцитов (ФРК), ключевого триггера роста и дифференцировки эпителиоцитов, приводит к истончению эпителиального слоя и образованию язв. Одновременно повышается продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β), способствуя воспалительному процессу [20].

S. Sonis выделяет несколько фаз в развитии мукозита [21].

I. Инициирование: в результате прямого воздействия цитостатиков или лучевой терапии на эпителиоциты и клетки подслизистого слоя происходит высвобождение свободных кислородных радикалов (ROS), которые непосредственно повреждают клетки, ткани и кровеносные сосуды.

II. Первичное повреждение: ROS, воздействуя на клетки, вызывают повреждение нитей ДНК, приводящее к гибели клеток. Активация ядерного фактора транскрипции (NF-kB) в ответ на повреждение приводит к запуску целого каскада реакций, сопровождающихся выбросом провоспалительных цитокинов, а именно ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β. Одновременно активируются и другие гены, приводя к синтезу молекул адгезии, ЦОГ-2 и последующему ангиогенезу. В этой фазе снижается скорость обновления эпителия, что ведет к атрофии слизистой оболочки и подслизистого слоя.

III. Выработка и передача сигналов: активация фактора транскрипции — не единственный путь, ведущий клетки к апоптозу, параллельно или последовательно с ним ROS активирует керамидный путь за счет ферментов сфингомиелиназы и керамидсинтетазы, непосредственно вызывающих апоптоз. Кроме того, распад фибронектина активирует макрофаги и последующую выработку матричной металлопротеиназы (ММР), которая еще более активирует ФНО-α и ведет к повреждению тканей. Эта фаза приводит к существенным биологическим изменениям в слизистой оболочке и подслизистом слое, хотя визуально ткань может выглядеть неповрежденной.

IV. Изъязвление: фаза, наиболее богатая клиническими проявлениями. Повреждение эпителиальных стволовых клеток приводит к эрозивным изменениям слизистой оболочки. Язва служит центром для бактериальной колонизации, особенно в окружающей среде, столь богатой микроорганизмами. Развивается вторичная инфекция. Продукты распада бактерий проникают через подслизистую оболочку и, стимулируя макрофаги, приводят к новому выбросу провоспалительных цитокинов. Как правило, эта фаза совпадает с глубокой нейтропенией, при этом целые бактерии могут вторгаться в подслизистую оболочку, вызывать развитие бактериемии или сепсиса [22].

V. Заживление: данная фаза характеризуется восстановлением скорости эпителиального обновления (пролиферации и дифференцировки клеток), нормализацией состава микрофлоры окружающих тканей. Как правило, фаза заживления совпадает с периодом восстановления показателей периферической крови и завершается к 15–16 дню от начала химиотерапии [23].

Клиническая картина

Клинические проявления мукозита в разных отделах ЖКТ различны, что обусловлено специфической структурой и функцией слизистых оболочек [7, 24–27].

Чаще мукозитом страдают дети, что связывают с высокими темпами метаболизма в тканях, высокой скоростью митозов клеток эпителия, особенностями онкологической патологии и схемами (протоколами) химиотерапии [28, 29]. Гендерных различий в связи с мукозитом в детской практике не отмечают [26, 30, 31].

Цитостатики нарушают дифференцировку эпителия слизистой оболочки, приводя к усиленной микробной колонизации ее изъязвлений грамположительными, грамотрицательными и анаэробными бактериями, грибами рода Candida. Эти процессы могут прогрессировать вплоть до развития бактериемии (фунгемии) и сепсиса у пациентов с миелосупрессией [22, 32–36].

Риск возникновения мукозита обусловлен двумя группами факторов: связанными с лечением онкологического заболевания и ассоциированными с пациентом. К факторам, связанным с лечением, относят выраженное токсическое действие отдельных препаратов на слизистую кишечника, дозировку, режим введения, а также сочетания препаратов и методов лечения. Среди цитостатических препаратов, применяемых в детской онкологии, наиболее выраженное токсическое действие на слизистую ЖКТ оказывают: антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил), антрациклины (доксорубицин), алкилирующие агенты (бусульфан, циклофосфамид, тиотепа), винкаалкалоиды (винкристин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин), противоопухолевые антибиотики (блеомицин), ингибиторы топоизомераз ДНК (этопозид, топотекан) [37–41]. Пациенты, у которых мукозит возник на фоне первого курса химиотерапии, имеют повышенный риск развития данного осложнения при последующих курсах, что объясняют эффектом кумуляции препаратов [22, 42, 43]. Риск возникновения мукозита возрастает также при комбинировании химиотерапии и лучевой терапии [26, 41, 44, 45].

Большое значение имеют факторы риска, ассоциированные с пациентом. К ним относят возраст (моложе 30 лет); пол (чаще у женщин); тип опухоли (чаще при гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях); плохая санация ротовой полости до начала лечения; наличие в анамнезе сахарного диабета; нарушения функции почек и печени [46].

Наиболее частые симптомы орального мукозита проявляются эритемой, отеком, воспалением, атрофией и изъязвлением, что сочетается с выраженной болезненностью, кровоточивостью, дисгевзией и нарушением питания [24, 47–51].

В клинической симптоматике эзофагитов наблюдаются одинофагия, дисфагия, особенно — боль и затруднение глотания при употреблении жидкой пищи, могут появиться жалобы на одышку и боли в груди, при присоединении инфекционного процесса будет наблюдаться лихорадка. Реже эзофагит может протекать бессимптомно. Чаще всего ограничивается поражением поверхностных слоев слизистой оболочки пищевода и только в исключительных случаях вызывает глубокое воспаление стенки пищевода, которое может привести к образованию стеноза или фистулы.

Наиболее частым специфическим симптомом мукозита желудка и двенадцатиперстной кишки является боль в животе. Боли при типичном течении эрозивно-язвенных поражений локализуются в основном в эпигастральной и периумбиликальной областях. По характеру боли могут быть различными от ноющих до режущих и приступообразных. Характер болевого синдрома зависит от возраста, индивидуальных особенностей больного, состояния его нервной и эндокринной систем, анатомических особенностей эрозивно-язвенного дефекта, степени выраженности функциональных нарушений ЖКТ. Диспепсические симптомы проявляются в виде тошноты, рвоты, чувства тяжести в подложечной области, жжения в эпигастрии и изжоги. С увеличением продолжительности заболевания частота симптомов диспепсии нарастает.

Клинические проявления мукозита кишечника могут варьировать от умеренной диареи до угрожающего жизни энтероколита. У детей отмечаются выраженная диарея с потерей жидкости и белка, потеря аппетита и болевой синдром. Кроме того, данные симптомы могут сопровождаться повышением воспалительных маркеров (C-реактивный белок, прокальцитонин). Учащение дефекаций, изменение консистенции (жидкий, примесь слизи, крови) и увеличение объема стула, иногда появление болезненных тенезмов, вздутие и болезненность при пальпации живота; нередко эти симптомы могут быстро разрешаться, однако в тяжелых случаях приводят к дегидратации и потере массы тела, электролитным нарушениям, угрожающим жизни больного. При постановке диагноза необходимо помнить о дифференциальной диагностике и наиболее частых причинах диарейного синдрома у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями, таких как индуцированный полихимиотерапией мукозит, длительный прием иммуносупрессивных препаратов, нейтропенический энтероколит, вирусное поражение кишечника (ротавирус, аденовирус, цитомегаловирус и др.), Cl. difficile-ассоциированное поражение, бактериальное поражение (Salmonellas spp., Shigella spp., Campylobacter spp.) [52–55].

Диагностика

Для объективизации степени тяжести гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией у детей, были бы очень полезны специфические биомаркеры. Однако до настоящего времени такого идеального биомаркера гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки нет. Как возможный биомаркер, дыхательная проба c 13 C-сахарозой показана для неинвазивной оценки состояния тонкой кишки у детей [56–58]. Главные недостатки этого метода — специализированное оборудование, необходимое для анализа. Кроме того, образцы выдыхаемого воздуха требуется брать каждые 15 минут в течение 2 часов, что позволяет приравнивать его к инвазивным методам у тяжелобольных детей и создает трудности при проведении у детей раннего возраста [56–59]. Другой дополнительный биомаркер — аминокислота цитруллин. Цитруллин синтезируется исключительно энтероцитами тонкой кишки, поэтому является надежным маркером массы энтероцита [60]. В доклинических исследованиях гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного метотрексатом у крысы, уровень цитруллина в крови был связан с длиной ворсинки [61–64]. Кроме того, в доклиническом исследовании снижение цитруллина было взаимосвязано с атрофией слизистой оболочки, независимо от рациона крыс [65]. Также в нескольких клинических исследованиях у взрослых больных снижение аминокислоты цитруллин в крови коррелировало с тяжестью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки кишечника и низкая концентрация цитруллина была достоверно связана с бактериемией [57–59, 66, 67]. Цитруллин, как показали исследования, является маркером гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией, у детей с онкологическими заболеваниями. Цитруллин сравнивали по шкале оценки NCI-CTCAE с выраженностью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки тонкой кишки, уровнем ИЛ-8 в крови и стуле, фекальным кальпротектином и тестом c 13 C-сахарозой у детей с воспалением слизистой оболочки, больных раком. Из всех этих параметров уровень цитруллина в крови сильнее всех коррелировал с критериями NCI-CTCAE, что позволяет обнаружить даже субклиническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ [68]. Таким образом, цитруллин крови является возможным диагностическим инструментом воспаления слизистой оболочки тонкой кишки.

Для оценки степени тяжести мукозита используется шкала критериев тяжести мукозита (токсичности) NCI-CTC (табл. 1) [46, 69].

Причины мукозита с диарейным синдромом можно определить на основании анамнеза, внимательного клинического осмотра и анализа особенностей полученной больным терапии, тем не менее, в ряде случаев необходимы дополнительные тесты. Должно быть проведено исследование для определения клостридиальных токсинов А и Б в кале. У детей в состоянии нейтропении ректальное обследование делать не следует из-за возможной травматизации слизистой. Можно решиться на эту процедуру в исключительных случаях для выявления источника кровотечения, если таковое имеет место. Методом неинвазивной диагностики является ультразвуковое исследование органов брюшной полости, варианты лучевой диагностики. Инвазивный метод — эндоскопия с возможным взятием образца для гистологического исследования. Могут быть проведены другие исследования, если их результаты повлияют на принятие решений по поводу лечения, в частности микробиологическое исследование стула.

Для оценки степени тяжести используется шкала критериев токсичности NCI CTC (версия 3.0) [69] (табл. 2).

Профилактика и лечение

В качестве мер профилактики развития мукозита рекомендуются [70]:

При возникновении мукозита назначается терапия, направленная на купирование и ослабление субъективных симптомов, уменьшение воспаления, репарацию повреждений, профилактику инфекционных осложнений:

К местным средствам можно также отнести обработку полости рта маслом шиповника, облепихи, раствором прополиса, витамином В₁₂ [71]. Другие методы лечения [71–75] представлены в табл. 3.

При мукозитах с диарейным синдромом важно поддержание водного баланса. Могут использоваться растворы для оральной регидратации. При выраженной диарее или при рвоте показана внутривенная регидратация с коррекцией электролитных и других обменных нарушений (например, восполнение потери альбумина) [79]. Возможно применение препаратов сорбентов. Лечебные протоколы, включающие препараты с высоким риском развития диареи, должны предусматривать комплекс мер, направленных на профилактику развития этого осложнения (адекватная инфузионная терапия, поддержание электролитного баланса, парентеральное питание, в отдельных случаях — назначение лоперамида).

Для профилактики и лечения диареи важное значение имеет соблюдение диеты. Основы диетического питания это высококалорийная, механически и химически щадящая пища с достаточным количеством белка и витаминов. Рекомендовано исключить продукты, способствующие процессу брожения в кишечнике (виноград, сливы; кисломолочные продукты), и увеличить потребление продуктов, богатых крахмалом (рис, бананы, сухари). Необходима коррекция питьевого режима — обильное питье (не менее 3–4 л в сутки), которое позволяет во многих случаях избежать парентерального введения растворов и электролитов. С этой целью используются безалкогольные мягкие напитки (кисель, чай), минеральная вода (Ессентуки, Нарзан и др.) или растворы для оральной регидратации до 1000–1500 мл в сутки. Симптоматическая терапия диареи у онкологических больных осуществляется с учетом ее конкретного патогенеза и в общем виде заключается в назначении диеты, препаратов, уменьшающих перистальтику кишечника, противовоспалительных, вяжущих средств, биологически активных веществ, нормализующих кишечную флору, антибиотиков. Кроме того, при наличии болевого синдрома назначаются анальгетики, спазмолитики. Дополнительными средствами лечения диареи могут быть биопрепараты. Продолжающаяся более 48 ч диарея может потребовать введения синтетического аналога соматостатина, при присоединении лихорадки — назначение антибиотиков и проведение инфузионной терапии для компенсации электролитных нарушений, предотвращения гиповолемии и шока [80].

Заключение

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Наиболее опасным является поражение нескольких отделов ЖКТ, приводящее к расстройству водно-электролитного баланса, нарушению абсорбции в желудочно-кишечном тракте и ограничению потребления пищи в связи с болевым синдромом в верхних и нижних отделах ЖКТ. Следствием таких нарушений является нутритивная недостаточность, повышение риска развития инфекционных осложнений, длительности использования парентерального питания, использование наркотических анальгетиков и затрат на лечение. Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний по механизму действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования. Таким образом, тщательный контроль над пациентами, выявление причинных механизмов токсичности и своевременное начало адекватной терапии позволяют быстро и полностью купировать развившиеся осложнения и продолжить противоопухолевое лечение.

Литература

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник