Положительная реакция опухолевых клеток на msh2 msh6 pms2 mlh1 что это
Положительная реакция опухолевых клеток на msh2 msh6 pms2 mlh1 что это
Только 4% пациентов с раком толстого кишечника, без отбора по семейной истории рака, несут мутации в одном из трех генов репарации несовпадения — MLH1, MSH2 и MSH6. Как и при спорадическом раке груди, генетикам приходится балансировать между высокой стоимостью секвенирования генов репарации несовпадений с низкой вероятностью результата у каждого пациента с раком толстой кишки и очевидной важностью обнаружения такой мутации для семьи пациента.
Такие клинические показатели, как возраст начала (до 50 лет), поражение более проксимальных отделов кишки, присутствие другой опухоли или колоректальный рак в анамнезе, семейный анамнез колоректальных или других опухолей (особенно рак эндометрия) и случаи рака у родственников до 50 лет — все это повышает вероятность того, что больной раком толстой кишки унаследовал мутацию в генах репарации несовпадений оснований ДНК.
Молекулярные исследования опухолевых тканей для подтверждения наличия фенотипа RER+ или иммуногистохимическое подтверждение отсутствия белков MLH1, MSH2 или MSH6 также увеличивает вероятность, что конкретный пациент с колоректальным раком несет мутацию в генах репарации несовпадений.
Объединение клинических и молекулярных критериев допускает идентификацию небольшого подмножества (4%) всех больных колоректальным раком, вероятность обнаружения мутации репарации несовпадений у которых составляет 80%. Эти больные —экономически наиболее выгодная группа для проведения секвенирования.
Тем не менее все эти попытки повышения экономической эффективности, связанные с ограничением количества пациентов с целью увеличения выхода положительных результатов секвенирования, неизбежно приводят к потере небольшого числа (до 20%) пациентов с унаследованными мутациями репарации несовпадений.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Положительная реакция опухолевых клеток на msh2 msh6 pms2 mlh1 что это
Микросателлитная нестабильность, MSI, иммунотерапия, колоректальный рак, рак тела матки, синдром Линча.
Синонимы английские
Microsatellite instability, MSI, immunotherapy, colorectal cancer, uterine neoplasms, Lynch syndrome.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.
Общая информация об исследовании
Система репарации ДНК MMR (MMR, mismatch repair system) — это высококонсервативный механизм, участвующий в восстановлении целостности ДНК после возникновения ошибок несоответствия во время репликации ДНК, рекомбинации. Четыре гена регулируют механизм MMR: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Двуаллельная инактивация одного из этих генов из-за соматических или герминативных мутаций или эпигенетического выключения приводит к дефектной системе MMR (dMMR), что вызывает увеличение количества мутаций.
Микросателлиты, или короткие тандемные повторы, представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК, распределенные по кодирующей и некодирующей областям генома. Повторяющийся характер этих областей делает их особенно чувствительными к ошибкам несоответствия, которые в случае dMMR приводят к накоплению мутаций с изменением длины повторов, определяемых как микросателлитная нестабильность (MSI), что можно обнаружить путем анализа мононуклеатидных микросателлитных маркеров. Следовательно, MSI служит маркером dMMR и характеризует гипермутабильное состояние клеток.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Микросателлитной нестабильности (MSI) не обнаружено.
Геном опухоли характеризуется микросателлитной нестабильностью (MSI).
Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.
Генетический ландшафт синдрома Линча
Наследственные опухолевые синдромы характеризуются наличием генетического дефекта, приводящего к крайне высокому риску развития неоплазий определенных локализаций. Ранний возраст возникновения опухолей и особые фенотипические признаки, определяющие возможности терапии и прогноз, обусловливают важность включения в программу обследования пациентов консультации врача-генетика (онкогенетика), который определит необходимость проведения высокоспецифичных (а также относительно дорогостоящих) молекулярно-генетических исследований с анализом нуклеиновых кислот и выявлением герминальных мутаций в определенных генах.
От 20 до 30 % случаев колоректального рака (КРР) предположительно связаны с генетическими факторами, а 3–5 % этой патологии представлены наследственными формами КРР с идентифицированной генетической составляющей [1].
Синдром Линча (СЛ) — наиболее распространенная форма наследственного КРР (2–4 % всех случаев КРР). При наличии этого синдрома риск развития КРР составляет 20–70 % при относительно раннем возрасте постановки первичного диагноза (от 44 до 61 года, наиболее часто в период с 40 до 45 лет, при этом у больных со спорадическими формами КРР средний возраст развития заболевания около 69 лет) [2].
Это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, основа которого — герминальная мутация в генах системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (МisМatch Repair, MMR). Функция этой системы — исправление ошибок между некомплементарными основаниями при скольжении ДНК-полимеразы в период репликации [3].
СЛ долгое время характеризовался как наследственный неполипозный колоректальный рак (HНКРР). Это название отражало морфологическое отличие от другой формы наследственного КРР — семейного аденоматозного полипоза, важным признаком которого является обнаружение от 100 до 1000 полипов. Но все же термин ННКРР не совсем корректен, так как у больных СЛ отмечается возникновение от одного до нескольких аденоматозных полипов толстой кишки, а также злокачественные новообразования других локализаций: рак эндометрия (риск возникновения от 50 до 71% при среднем возрасте первичной диагностики 48–62 лет), почечных лоханок, мочевого пузыря, мочеточника, яичников (риск 4–12 % при среднем возрасте первичной диагностики 42,5 лет), желудка (риск развития 6–13 % при среднем возрасте первичной диагностики 56 лет), тонкой кишки, а также опухоли головного мозга, сальных желез. Выделение синдромов Линча I (наличие в семье пациента только случаев рака толстой кишки) и II (ранний возраст развития рака преимущественно в проксимальных отделах толстой кишки у пациента и данные о наличии в его семье случаев злокачественных новообразований внекишечной локализации) в настоящее время не актуально, так как вероятность возникновения опухолей различной локализации присутствует у любого пациента с СЛ [2].
Описаны различные варианты СЛ. Например, синдром Мюир-Торре, также имеющий аутосомно-доминантный тип наследования и мутации в генах MMR. Помимо неполипозного КРР, при этом заболевании отмечено возникновение аденом сальных желез, эпителиом и карцином кожи, множественных кератоакантом; известны случаи развития рака тела матки, рака органов мочевыделительной системы, верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Один из двух типов синдрома Тюрко характеризуется наличием у пациента СЛ в сочетании с глиальными опухолями головного мозга (в основном глиобластомами) [4].
Неоднозначны представления о рисках развития рака молочной железы, поджелудочной железы [5] и простаты [6].
Помимо раннего возраста возникновения опухолей, другими фенотипическими особенностями злокачественных новообразований при СЛ являются локализация в правой ободочной кишке, наличие множественных синхронных и метахронных опухолей, низкая степень дифференцировки (перстневидноклеточные и слизистые гистологические типы рака), выраженная лимфоцитарная перитуморальная воспалительная инфильтрация, напоминающая гистологические признаки так называемой «реакции Крона», наличие микросателлитной нестабильности [4].
Повреждения в системе репарации ДНК выключают онкосупрессорную активность этой системы. В подавляющем большинстве случаев аберрации при СЛ затрагивают ген MLH1 (mutL homolog 1), расположенный на третьей хромосоме на участке 3p21, ген MSH2 (mutS homolog 2) — вторая хромосома, участок 2p16 — у 71 % и 84 % пациентов с СЛ соответственно. Эти два гена считаются мажорными для СЛ. Также повреждаются и другие гены, которые называют минорными. К ним относят ген MSH6 (mutS homolog 6: вторая хромосома, участок 2p16), ген PMS2 (postmeiotic segregation increased 2, расположенный на седьмой хромосоме в регионе 7p22), ген MLH3 (mutL homolog 3, на второй хромосоме в регионе 2p16) и ген MSH3 (mutS homolog 3, на пятой хромосоме на участке 5q11) [7].
Белки, кодируемые этими генами, обеспечивают «работу над ошибками» во время скольжения по молекуле ДНК. Если в период репликация ДНК возникало нарушение последовательности нуклеотидов (небольшие инсерции или делеции), ее обнаруживает гетеродимерный комплекс белков MSH2 и MSH6. После этого на место происшествия прибывает другой гетеродимер, состоящий из белков MLH1 и PMS2. И уже этот «квартет» призывает экзонуклеазы, совместно с которыми безжалостно удаляет ошибочные последовательности оснований и исправляет поврежденный участок за счет ресинтеза.
Помимо мутаций в перечисленных генах, на ход MMR может повлиять структура гена EPCAM, кодирующего молекулу клеточной адгезии на мембране клетки. Он является «соседом» гена MSH2, располагаясь перед ним на хромосоме. Выпадение (делеция) нуклеотидов на 3’ конце EPCAM приведет к гиперметилированию промотора гена MSH2, что обеспечит эпигенетический механизм его инактивации [8].
Для каждого гена описаны «излюбленные» локализации опухолей. При наличии патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в гене MSH2 отмечают более высокую частоту возникновения экстраколонических злокачественных опухолей (у 48–61 % пациентов обнаруживается рак тела матки, желудка, яичников или почек), чем при поломках в гене MLH1 (всего около 11–42 % опухолей внекишечной локализации).
Что касается минорных генов, мутации гена MSH6 ассоциируются с более легким течением заболевания, а при аберрациях гена PMS2 отмечено развитие множественных колоректальных аденом и глиобластом. При мутациях в гене MLH3 также наблюдается возникновение опухолей головного мозга. Двуаллельные мутации в гене MSH3 вызывают полипозные формы, сходные с фенотипом семейного аденоматозного полипоза [9].
Снижение функции системы MMR определяет высокую частоту мутаций (увеличение или уменьшение количества мономеров) в коротких (от 1 до 6 нуклеотидов) повторяющихся последовательностях ДНК — микросателлитах. Это состояние описывается как микросателлитная нестабильность (МСН) и обнаруживается приблизительно в 95 % случаев всех ассоциированных с ЛС злокачественных новообразований. Высокий уровень микросателлитной нестабильности ассоциирован с более благоприятным прогнозом, но при нем отмечена низкая эффективность применения 5-фторурацила. В спорадических (ненаследственных) случаях КРР также может наблюдаться МСН, сочетающаяся с соматической мутацией в онкогене BRAF, приводящей к замене глутамата на валин в кодоне 600 (BRAF V600E) [10].
Кроме МСН, описано еще одно нарушение, ассоциированное с состоянием «нестабильности». Это так называемые «повышенные микросателлитные изменения в отдельных тетрануклеотидных повторах» (еlevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats, EMAST). Одной из известных причин EMAST является снижение экспрессии или дисфункция MSH3, активность которого в комплексе с MSH2 необходима для устранения несоответствия тетрануклеотидных повторов. Обнаружение EMAST при КРР ассоциировано с ухудшением прогноза: снижение безрецидивной выживаемости пациентов, высокая вероятность возникновения отдаленных метастазов. В опухолевой ткани с этим феноменом при гистологическом исследовании обнаружены выраженные признаки воспаления с высокой плотностью CD8+ T-клеток в воспалительном инфильтрате.
Дефектный MSH3 также ассоциирован с нарушением гомологичной репарации, что может обеспечить чувствительность таких опухолей к использованию препаратов, усугубляющих репаративные возможности опухолевых клеток, что приводит к их гибели. К таким препаратам относятся, например, ингибиторы поли-АДФ-рибоза-полимеразы 1 (PARP1) (олапариб) [11].
Выявление характерных мутаций позволяет не только установить диагноз СЛ и обеспечить эффективную стратегию раннего наблюдения пациентов, но и определить пути таргетной терапии с учетом конкретного поврежденного гена, патологического варианта его нуклеотидной последовательности и изменений, вызванных нарушением его функции.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ MSH2, MSH6, PMS2, MLH1 В ОПРЕДЕЛЕНИИ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ
Полный текст:
Аннотация
Микросателлитная нестабильность связана с нарушением функций генов MSH2, MLH1, PMS2 и MSH6, которые в норме осуществляют репарацию неспаренных нуклеотидов ДНК. В настоящее время известно, что микросателлитная нестабильность – это независимый прогностический фактор, определяющий степень злокачественности рака толстой кишки. Использование иммуногистохимии для исследования системы репарации неспаренных нуклеотидов имеет свои особенности и ограничения. Материал и методы. В исследование вошло 39 больных аденокарциномой толстой кишки из них умереннодифференцированная аденокарцинома – 28 (72 %), высокодифференцированная аденокарцинома – 3 (8 %), низкодифференцированная аденокарцинома – 5 (12 %), муцинозная аденокарцинома – 3 (8 %) случая. Иммуногистохимически по стандартному протоколу исследовались белки генов MSH2, MSH6, PMS2, MLH1. Результаты. Из 39 исследованных случаев в 6 (15 %) наблюдениях было выявлено выпадение экспрессии как минимум одного из исследованных маркеров. Из 6 полученных случаев с косвенными признаками MSI-H три аденокарциномы были низкодифференцированными, 1 – муцинозной, 2 – умереннодифференцированными. Заключение. Иммуногистохимическое исследование генов репарации ДНК может быть использовано для определения степени злокачественности аденокарциномы толстой кишки совместно с оценкой гистологической дифференцировки опухоли. При использовании только гистологической дифференцировки для определения степени злокачественности аденокарциномы толстой кишки в 10 % случаев она будет оценена неверно.
Ключевые слова
Об авторах
Раскин Григорий Александрович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник.
Петров Семен Венедиктович, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологии.
Орлова Рашида Вахидовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой онкологии, медицинский факультет,Санкт-Петербургский государственный университет.
Список литературы
1. Раскин Г.А., Янус Г.А., Корнилов А.В., Орлова Р.В., Петров С.В., Протасова А.Э., Пожарисский К.М., Имянитов Е.Н. Иммуногистохимическое исследование MSH2, PMS2, MLH1, MSH6 в сопоставлении с анализом микросателлитной нестабильности в аденокарциноме толстой кишки // Вопросы онкологии. 2014. Т. 60, № 2. С. 47–50.
2. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumors the digestive system. Lyon: IARC Press, 2010. 417 p.
3. Harfe B.D., Minesinger B.K., Jinks-Robertson S. Discrete in vivo roles for the MutL homologs MIh2p and MIh3p in the removal of frameshift intermediates in budding yeast // Curr. Biol. 2000.Vol. 10 (3). P. 145–148.
4. Kadyrov F.A., Dzantiev L., Constantin N., Modrich P. Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair // Cell. 2006. Vol. 126 (2). P. 297–308.
5. Kamat N., Khidhir M.A., Alashari M.M., Rannug U. Microsatellite instability and loss of heterozygosity detected in middle-aged patients with sporadic colon cancer: A retrospective study // Oncol. Lett. 2013. Vol. 6 (5). P. 1413–1420.
6. Kheirelseid E.A., Miller N., Chang K.H., Curran C., Hennessey E., Sheehan M., Kerin M.J. Mismatch repair protein expression in colorectal cancer // J. Gastrointest. Oncol. 2013. Vol. 4. P. 397–408. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2013.021.
7. Kinzler K.W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer // Cell. 1996. Vol. 87 (2). P. 159–170.
8. Lindor N.M., Burgart L.J., Leontovich O., Goldberg R.M., Cunningham J.M., Sargent D.J., Walsh-Vockley C., Petersen G.M., Walsh M.D., Leggett B.A., Young J.P., Barker M.A., Jass J.R., Hopper J., Gallinger S., Bapat B., Redston M., Thibodeau S.N. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20 (4). P. 1043–1048.
9. Peltomaki P., Vasen H. Mutations associated with HNPCC predisposition – Update of ICG-HNPCC/INSiGHT mutation database // Dis. Markers. 2004. Vol. 20 (4–5). P. 269–276.
10. Shia J. Immunohistochemistry versus Microsatellite Instability Testing For Screening Colorectal Cancer Patients at Risk for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome. Part I. The Utility of Immunohistochemistry // J. Mol. Diagn. 2008. Vol. 10 (4). P. 293–300. doi: 10.2353/jmoldx.2008.080031.
Для цитирования:
Раскин Г.А., Петров С.В., Орлова Р.В. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ MSH2, MSH6, PMS2, MLH1 В ОПРЕДЕЛЕНИИ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ. Сибирский онкологический журнал. 2015;1(5):80-83.
For citation:
Raskin G.A., Petrov S.V., Orlova R.V. IMMUNOHISTOCHEMICAL STUDY OF MSH2, MSH6, PMS2, MLH1 IN EVALUATION OF DIFFERENTIATION GRADE OF COLON ADENOCARCINOMA. Siberian journal of oncology. 2015;1(5):80-83. (In Russ.)
Положительная реакция опухолевых клеток на msh2 msh6 pms2 mlh1 что это
Иммунная система является ключевым медиатором в процессе гибели опухоли. Однако злокачественные клетки могут уклоняться от иммунного ответа через ряд механизмов, включая активацию иммуносупрессии, приводя к нерегулируемому росту опухоли. Блокада контрольных иммунных точек высвобождает Т-клеточно-негативную костимуляцию, что позволяет активировать противоопухолевый T клеточный ответ, в результате которого происходит распознавание и уничтожение опухоли [1]. Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4) и рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) действуют как отрицательные регуляторы, ослабляя нормальную активацию Т-клеток. Рецептор PD-1 экспрессируется на поверхности активированного Т-лимфоцита и ингибирует иммуносупрессивные лиганды PD-1 (PD-L1/PD-L2), которые экспрессируются опухолевыми клетками [2]. В отличие от меланомы, рака легкого и колоректального рака 4, иммунотерапия в монорежиме не демонстрирует высокую противоопухолевую активность при распространенных опухолях гинекологического тракта 7.
Что такое микросателлитная нестабильность
У человека существует сложная система, исправляющая нарушения в ДНК, которые возникают достаточно часто. Одним из таких механизмов является система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system – MMR), которая ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК. За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2, MLH1, PMS2, MSH3, MSH6 и MLH3. Наличие герминальных мутаций в этих генах приводит к развитию синдрома Линча. Чаще встречается другой, ненаследственный механизм формирования дефицита MMR (dMMR), в подавляющем большинстве случаев заключающийся в метилировании промотера MLH1 в самой опухоли. В результате dMMR появляется большое число мутаций со сдвигом рамки считывания, что приводит к формированию стоп-кодонов и синтезу нефункциональных белков. Микросателлиты представляют собой короткие последовательности в ДНК из 1-5 оснований, повторяющиеся до нескольких десятков раз. Микросателлиты встречаются и в норме, однако при dMMR их число увеличивается, что и может быть выявлено. Понятия dMMR и микросателлитная нестабильность (MSI) описывают один и тот же процесс. Микросателлитную нестабильность оценивают двумя методами – методом ПЦР и иммуногистохимическим [9].
При определении методом ПЦР выделяются 3 варианта MSI: MSI-Н (высокий уровень MSI), когда ≥2 маркеров нестабильны, MSI-L (низкий уровень MSI), когда нестабилен 1 маркер, и MSS (стабильный уровень), когда стабильны все маркеры. Значение низкого уровня MSI до сих пор четко не установлено, и этих пациентов расценивают как больных с MSS опухолями. Вторым вариантом диагностики dMMR является иммуногистохимическое исследование (ИГХ), когда в опухоли изучается экспрессия белков MSH2, MLH1, PMS2, MSH6. В случае отсутствия окрашивания хотя бы одного белка устанавливается дефицит MMR. Обе методики демонстрируют высокую (>95%) конкордантность и являются в сложных случаях взаимодополняющими, так как существуют редкие варианты нарушения MMR, диагностируемые только ПЦР или только ИГХ.
При раке эндометрия MSI-h/dMMR встречается у 48,2% пациенток с метастатическим процессом и может отличаться от первичной опухоли. В основном в таких опухолях отмечаются недифференцированные или смешанные гистологические варианты с высоким уровнем содержания опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Часто опухоль локализуется в нижних сегментах матки. Но по данным многочисленных исследований прогноз пациенток с MSI-h/dMMR не отличается от больных с опухолями без нарушений в системе репарации ДНК [10,11].
Рак эндометрия и иммунотерапия
По данным статистики, в 2019 г. было диагностировано 62 000 новых случаев рака эндометрия в мире и, что особо настораживает, прогнозируется рост как заболеваемости, так и смертности со скоростью 1-2% в год [12].
Рак эндометрия – генетически гетерогенное злокачественное новообразование, состоящее из четырех различных фенотипов: POLE ультрамутации, гипермутация микросателлитной нестабильности (MSI), низкая копийность генов и высокая копийность генов [13]. Молекулярная характеристика рака эндометрия имеет большое значение для обоснования использования ингибиторов контрольных точек в этой злокачественной опухоли. В результате дефектной системы репликации ДНК, появления POLE-инактивирующих мутаций и дефекта в системе репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) происходит значительное увеличение мутационной нагрузки опухоли [14], котороое коррелирует с высоким уровнем неоантигенов и опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL). Это создает определенное микроокружение опухоли, которое является благоприятным для иммунологического ответа [15]. Большинство рецидивов рака эндометрия имеют либо низкую копийность генов, либо высокую копийность с высокой микросателлитной стабильностью (MSS) опухоли, которые часто являются резистентными для лечения. И разработка новых подходов к лечению именно этой группы больных на сегодня является самой актуальной.
Монотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек
В 2017 году в рамках 2 фазы исследования изучали активность пембролизумаба при 12 различных типах опухолей с дефицитом репарации ДНК (dMMR), в том числе были и больные раком эндометрия (N=15), где эффективность терапии была очень впечатляющей и составила 53% [8]. Это исследование также показало, что дефицит MMR является биомаркером ответа на лечение, предлагая новый вариант терапии для злокачественных опухолей с дефицитом MMR.
С 2017 года пембролизумаб одобрен для лечения распространенных форм опухолей с dММR/MSI-H, ранее получавших лечение, включая и рак эндометрия [16]. Также пембролизумаб и анти-PD-L1 препарат атезолизумаб изучались при раке эндометрия у 24 пациенток с PD-L1-положительном статусом опухоли, независимо от MSI статуса, и эффективность этих препаратов составила всего 13% [17, 18]. Во 2 фазе исследования при распространенном раке эндометрия (N=23) применяли монотерапию ниволумабом с эффективность лечения в 23%, независимо от MSI статуса [19].
Также в 1/2 фазе исследования изучался препарат достарлимаб (анти-PD-1) у 125 больных прогрессирующим раком эндометрия, где клинический ответ независимо от MSI статуса составил 29,6%. Частота ответов в группе MSI-H и MSS составила 48,8% и 20,3% соответственно. С последующим наблюдением в течение 10 месяцев 84% пациенток все еще находились на лечении, и медиана продолжительности ответа (DOR) не была достигнута [20].
Во 2 фазе исследования ингибиторы PD-L1 авелумаб (N=31) и дурвалумаб (N=70) показали объективный ответ 26,7% и 43% у пациенток с dММR и 6,25% и 3% со стабильным статусом MMR у пациенток распространенным раком эндометрия соответственно [21, 22]. Также в настоящее время продолжаются исследования монотерапии ингибиторов контрольных точек при рецидивирующем раке эндометрия – ниволумаба и пембролизумаба. В обоих исследованиях производится селекция пациентов в соответствии с MSI, POLE, или dMMR статусом.
Скромные ответы монотерапии ингибиторов контрольных точек подчеркивают общий принцип, что иммуногенность и противоопухолевые ответы зависят в значительной степени от мутагенности опухоли и, следовательно, изменить иммунологический ответ можно в сочетании иммунотерапии с комбинированной терапией.
Комбинация ингибиторов контрольных точек с другими методами лечения
В настоящее время проводится 3 фаза исследования ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с доксорубицином или еженедельным паклитакселом в поздних линиях лечения рака эндометрия, а также в первой линии лечения продолжается исследование ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с карбоплатином и паклитакселом.
Промежуточные результаты продолжающегося исследования 2 фазы дурвалумаба и тремелимумаба (анти-CTLA-4) в сравнении с одним дурвалумабом при рецидивирующем раке эндометрия независимо от статуса MMR (86% пациентов в каждой когорте были со стабильным статусом MMR) демонстрируют скромные результаты лечения: объективный ответ монотерапии дурвалумабом составил 14,8% и 11,1% при комбинации дурвалумаба с тремелимумабом [23].
До недавнего времени стандартом лечения распространенных форм рака эндометрия и рецидивов являлись монотерапия цитостатиками и гормонотерапия с медианой выживаемости без прогрессирования всего 1,0-3,2 месяца. Но с выявлением ряда биомаркеров подход к лечению такого резистентного к терапии рака, как рак эндометрия, существенно изменился: при опухолях с высокой мутационной нагрузкой (dММR/MSI-H) ингибитор контрольных точек пембролизумаб продемонстрировал высокую эффективность лечения.
Но доля пациентов со стабильным статусом MMR остается очень высокой, и для этой группы больных лечение комбинированной терапией ленватиниба с пембролизумабом является очень перспективным.