Полиморфизм что это в медицине

12.09.202211.09.2022 admin 0 Comments

Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов

Исследование полиморфизмов генов является генетическим исследованием. Поиск вариантов генов или полиморфизмов позволяет выявить варианты генов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на организм. Например, полиморфизмы генов, отвечающих за свертывание крови важны при планировании беременности, поскольку наличие неблагоприятных аллелей (вариантов генов) может привезти к чрезмерному образованию тромбов и, как следствие, прерыванию беременности. Определение вариантов генов BRCA₁ и BRCA₂, CHEK₂ помогает выявить риск развития рака молочной железы и начать превентивно менять свои привычки. Аналогичным образом, исследование полиморфизмов генов, кодирующих половые гормоны помогает исключить генетический фактор патологии репродуктивной сферы.

Половые гормоны

Половые гормоны относятся к группе стероидных гормонов. Стероидные гормоны помимо регулирования репродуктивной функции (прогестины, эстрогены, андрогены), отвечают за антистрессовые реакции (глюкокорткоиды) и солевой обмен (минералокортикоиды).

Общим предшественником синтеза всех стероидов является холестерин. Половые гормоны синтезируются, в основном, в яичках и яичниках, а также в коре надпочечников. Разнообразие путей биосинтеза в тканях обеспечивается действием различных ферментов, которые расположены в разных компартментах клетки — мембранах эндоплазматического ретикулума и в митохондриях.

Биосинтез и секреция половых гормонов в эндокринных железах контролируется гипофизарными гормонами: лютеинизирующим гормоном (ЛГ), фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). В свою очередь производство гормонов в гипофизе зависит от уровня, так называемых, высвобождающих факторов, которые образуются в верхней части мозга — гипоталамусе. Половые гормоны по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез гормонов гипофиза. Если концентрация половых гормонов высокая, то синтез тропных гормонов снижается, и, наоборот, при снижении концентрации половых гормонов, синтез и секреция гормонов-регуляторов возрастает.

Мужские половые гормоны

Мужские половые гормоны вырабатываются в основном в мужских половых железах — в клетках Лейдига семенников (95%). Остальные 5% андрогенов образуются в коре надпочечников. Пути биосинтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников одинаков.

Отщепление боковой цепи холестерола и образование прегненолона — первая реакция стероидогенеза. Однако, в отличие от аналогичной реакции, протекающей в надпочечниках, эта стадия стимулируется ЛГ, а не адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Тестостерон

Превращение прегненолона в тестостерон может протекать двумя путями: через образование прогестерона или дегидроэпиандростерона.

Суточная секреция тестостерона у мужчин составляет в норме примерно 5 мг и сохраняется на протяжении всей жизни организма. Гормон циркулирует в крови в связанной с белками плазмы форме: альбумином (40%) и специфическим глобулином, связывающим половым гормоном (ГСПГ). Лишь 2% от общего количества гормона в крови транспортируется в свободном виде и проявляют биологическую активность.

Дигидротестостерон

В семенных канальцах, предстательной железе, коже, наружных половых органах тестостерон служит предшественником более активного андрогена — дигидротестостерона. Это превращение происходит при участии фермента — 5α-редуктазы. В процессе участвует примерно 4% тестостерона. Семенники человека секретируют в сутки 50–100 мкг дигидротестостерона. Однако большое количество гормона — следствие периферических превращений. Суммарная суточная секреция дигидротестостерона составляет 400 мкг.

В некоторых периферических тканях, небольшое количество тестостерона превращается в эстрадиол. В качестве побочных продуктов клетки Лейдига также постоянно секретируют эстрадиол и прогестерон, хотя роль этих гормонов в развитии и поддержании функций размножения и формирования полового поведения у мужчин до конца не изучена.

Андрогены действуют на другие органы и ткани помимо гонад: эмбриональные вольфовы структуры, мышцы, кости, почки, мозг. Действие андрогенов различно в разные периоды жизни. У эмбриона под действием андрогенов органы репродукции формируются по мужскому типу. У плода мужского пола происходит маскулинизация мозга. Андрогены обладают мощным анаболическим действием и стимулируют клеточное деление, поэтому в пубертатном периоде происходит резкое увеличение линейных размеров тела, скелетных мышц, костей. Андрогены вызывают изменение структуры кожи и волос, снижение тембра голоса вследствие утолщения голосовых связок и увеличения объёма гортани, стимулируют секрецию сальных желёз.

Женские половые гормоны

В яичниках синтезируются женские половые гормоны — эстрогены и прогестины, среди которых наиболее активны 17β-эстрадиол и прогестерон.

Образование эстрогенов

Согласно современным представлениям, синтез женских половых гормонов идет через образование мужских половых гормонов. Образование эстрогенов яичников предполагает выработку андрогенов (андростендиона) в клетках теки фолликулов с последующей ароматизацией андрогенов в клетках гранулёмы. В клетках теки синтезируются рецепторы ЛГ. Рецепторы ФСГ образуются в клетках гранулёмы. ЛГ, связываясь с рецепторами клеток теки, активирует фермент, катализирующий превращение холестерола в прегненолон. Эта реакция стимулирует и образование основного андрогена яичников — андростендиона. ФСГ, взаимодействуя с рецепторами клеток гранулёмы, активирует содержащийся в этих клетках комплекс, который стимулирует превращение андрогенов в эстрогены.

Непосредственно в клетках теки синтезируется малое количество эстрогенов. Значительная часть эстрогенов продуцируется путём периферической ароматизации андрогенов в жёлтом теле, фетоплацентарном комплексе (во время беременности). Дополнительно эстрогены производятся в коре надпочечников, жировой ткани, печени, коже и других тканях, где присутствует повышенная ароматазная активность.

Примерно 95% циркулирующих в крови эстрогенов связано с транспортными белками — ГСПГ и альбумином. Биологической активностью обладает только свободная форма эстрогенов. Эстрогены влияют на развитие вторичных женских половых признаков, вызывают размножение эндометрия и клеток молочной железы. Однако под влиянием эстрогенов находятся не только клетки репродуктивной сферы, но и кожа, мозг, кости, эндотелий сосудов, волосяные фолликулы. Различные нарушения в половой сфере достаточно легко предупредить, если знать о генетических особенностях ферментов, катализирующих наиболее важные реакции синтеза половых гормонов. К таким генам относятся 5а-редуктаза, SHBG, AR,CYP17.

Ген: CYP17, 17a-гидроксилаза/17,20-лиаза

Полиморфизм: A1/A2 (5′- C/T)
Продукт гена — ключевой фермент биосинтеза стероидных гормонов в яичниках и надпочечниках. Фермент присоединяет гидрокси-группу (OH) к прегненолону и прогестерону в позиции 17-го атома углерода, в результате чего образуется 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. Также в этих молекулах фермент рассекает связь между углеродами 17 и 20, в результате образуются дегидроэпиандростерон и андростендион соответсвенно.

Повышенный уровень андрогенов (мужских половых гормонов) может быть обусловлен полиморфизмом гена CYP17, генотипы A₁/A₂ и A₂/A₂ которого соответствуют предрасположенности к невынашиванию беременности.

Ген 5 альфа-редуктаза

Полиморфизм: Val89Leu (V89L)
Фермент α-редуктаза типа 2А катализирует превращение тестостерона в биологически активную форму дигидротестостерон. Ключевой фермент в эффектах андрогенов.

Ген: SHBG, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)

Полиморфизм: STR TAAAA(n) (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей).
Перенос андрогенов из источника их продукции к месту назначения происходит в связанном виде с глобулином, связывающим половые гормоны, который синтезируется в печени. Степень биологической активности андрогенов определяется уровнем свободных андрогенов (связанные с ГСПГ стероиды биологически не активны). Одной из причин высокого уровня свободного тестостерона является снижение уровня ГСПГ, с которым связывается 65% циркулирующего в крови тестостерона. Вследствие снижения уровня ГСПГ возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Снижение уровня ГСПГ в сыворотке крови происходит при ожирении, циррозе печени, вирусных гепатитах, гипотиреозе, акромегалии и лечении кортикостероидами. Низкий уровень ГСПГ в сыворотке крови может быть обусловлен сочетанием генетических и негенетических факторов.

Ген: AR, рецептор андрогенов

Полиморфизм: STR (CAG)n (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей).
Рецептор андрогена связывает биологически активный андроген — дигидротестостерон. При связывании рецептора с дигидротестостероном включается цепь биохимических реакций, связанных с эффектами тестостерона в андроген-зависимых тканях. Активность гена AR зависит от длины трехнуклеотидного повтора (CAG)n. От этой активности зависит и баланс между андрогенами и эстрогенами, а также активация генов, регулирующих клеточный цикл. Показана связь между гиперандрогенией, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, и длиной полиморфного участка (CAG)n в гене AR.

40.132 Анализ полиморфизмов в генах 5а-редуктаза, SHBG, AR,CYP17 (кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов).

Источник

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии

Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в

связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-

напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.

Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.

Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно). При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности. Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %). Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.

Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает. Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).

Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности. Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:

единичный до 50 лет;

в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;

необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);

непонятной этиологии после 50 лет;

массивные хирургические вмешательства;

Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A) (протромбин)

Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.

Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.