Почему яйцеклетка гораздо крупнее чем

Процесс оплодотворения яйцеклетки в подробностях

Понятие беременности подразумевает оплодотворение яйцеклетки, с чего зарождается новая жизнь в женских репродуктивных органах. Как до зачатия, так и в последующем в процесс развития плода постепенно задействуются все органы и системы женщины, создавая благоприятные условия для вынашивания.

Зам. заведующей эмбриологией, к.б.н.

Условия оплодотворения

Среди этих условий нет какого-то главного, только при совокупном «удачном» стечении обстоятельств оплодотворение яйцеклетки произойдет. А если самостоятельно не удается «поймать» овуляцию, то ее можно определить с помощью ультрасонографии, на ультразвуковом аппарате визуализируется созревание фолликула.

Стадии оплодотворения

Процесс оплодотворения, управляемый гипоталамусом, проходит несколько этапов до формирования полноценного эмбриона:

Стадии оплодотворения

Эмбрион проходит в своем развитии несколько стадий:

Как происходит имплантация эмбриона в эндометрий

Этапы имплантации

После оплодотворения яйцеклетки на 7–10 день наступает очередь важнейшего процесса – имплантации, если он не произойдет, то случится выкидыш еще до того, как факт беременности будет установлен.

Для надежного закрепления в эндометрии, трофобласт выбрасывает своеобразные отростки с питательной жидкостью, которые погружает в маточный слой. К этому времени прогестерон уже подготовил эндометрий к внедрению бластоцисты: слой стал достаточно толстым, чтобы окружить имплантированный эмбрион со всех сторон. В свою очередь трофобласт выделяет хорионический гонадотропин, стимулирующий желтое тело к продуцированию прогестерона и предотвращая наступление месячных. Если по каким-то причинам транспортировка зиготы в полость матки нарушена, то зародыш прикрепится в фаллопиевой трубе, то есть наступит внематочная беременность.

По религиозным и социальным представлениям после того, как сперматозоид оплодотворит яйцеклетку, начинается новая человеческая жизнь. Даже более 50% атеистов в России поддерживают данную версию, около 65% верующих, примерно 50% мужчин, 74% женщин.

Особенности процесса оплодотворения

Упрощенно схему оплодотворения яйцеклетки можно представить следующим образом. При естественном интимном контакте мужская семенная жидкость проникает во влагалище, среда которого в силу повышенного рН губительна для большинства сперматозоидов. Но наиболее жизнеспособные сперматозоиды попадают по цервикальному каналу в шейку, затем – в матку.

Мнение врача

Двигаясь против направления тока жидкости, сперматозоиды попадают в фаллопиевы трубы. Поскольку жидкость в трубах течет от яичника к матке, то спермии продвигаются от матки к половой железе. В трубе (в ампулярной части) уже находится яйцеклетка, вышедшая из фолликула, где и происходит оплодотворение, а именно, слияние ядер половых клеток мужчины и женщины. На этом этапе закладывается геном будущего ребенка. В некоторых случаях половая клетка может быть оплодотворена несколькими спермиями (полиспермия), что, как правило, обусловливает нежизнеспособность зиготы. Если процесса оплодотворения не происходит, то эндометрий (функциональный слой) отторгается и вместе с погибшей яйцеклеткой выводится наружу в виде менструации.

Врач репродуктолог, акушер-гинеколог

При использовании ВРТ половые клетки и эмбрион проходят те же этапы развития, кроме непосредственно слияния двух гамет, которое осуществляется в лабораторных условиях. Эмбрион также развивается в пробирке в стерильных условиях, пока не достигнет стадии имплантации.

Этапы естественного оплодотворения

Данная статья не может быть использована для постановки диагноза, назначения лечения и не заменяет прием врача.

Источник

Яйцеклетка не созревает: почему и что делать

Автор статьи Калинина Наталья Анатольевна Врач-репродуктолог, врач высшей категории, врач акушер-гинеколог

Зачатие происходит только в том случае, если яйцеклетка созрела и вышла из фолликула в брюшную полость. Этот процесс называется овуляцией, и обычно он приходится на середину цикла. Но в организме иногда бывают сбои, которые негативно отражаются на фертильности. Почему не созревает яйцеклетка, поможет установить высококвалифицированный гинеколог. Нарушения могут затрагивать различные звенья фолликулогенеза. И только грамотный подход к диагностике, проводимой на современном оборудовании, позволит разобраться в истинных причинах и механизмах ановуляции.

Как созревает яйцеклетка

Овуляция – это эндокринно-опосредованный процесс разрыва фолликула, который происходит примерно через 35-40 часов после подъема уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ). Яйцеклетка должна выйти в брюшную полость и затем попасть в маточную трубу.

Подъем уровня лютеинизирующего гормона инициирует окончательное созревание женской половой клетки, которая будет готова к встрече со сперматозоидом. Одновременно с этим под влиянием ЛГ активируется синтез простагландинов. Эти вещества способствуют отделению яйценосного бугорка от стенки фолликула, а также способствуют растворению мембраны фолликула и ее разрыву. Если этого не происходит, то развивается синдром пустого фолликула. В этом случае при проведении ЭКО после пункции фолликула не удается получить яйцеклетку.

В норме яичник в фазе овуляции должен сблизиться с фимбриями маточной трубы, чтобы ооцит с легкостью туда мог попасть. Этот процесс могут нарушить спайки и рубцы, кисты, эндометриоидные очаги вследствие механического давления или посредством нарушения моторики маточной трубы.

Таким образом, процесс созревания фолликулов очень сложный. И только его грамотное моделирование, учитывающее физиологические особенности, может привести к желаемым результатам в рамках лечения эндокринного бесплодия.

Персонифицированный подход к каждой женщине центра репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» позволяет добиваться наилучших терапевтических результатов. Врачи разбираются в каждом случае до мельчайших подробностей, отвечают на вопрос, может ли яйцеклетка не созреть, и выявляют факторы, которые этому способствуют, чтобы провести коррекцию имеющихся нарушений.

Как может повести себя фолликул

Созревание фолликула происходит в первой фазе менструального цикла. В норме этот процесс завершается овуляцией, при этом эндометрий становится достаточно толстым, чтобы в последующем быть в состоянии принять оплодотворенную яйцеклетку (после процесса секреторной трансформации).

Однако процесс фолликулогенеза может нарушиться. Основные варианты нарушения:

Во всех случаях нарушается репродуктивная функция женщины, и может развиваться эндокринное бесплодие.

Причины, по которым не созревает яйцеклетка

Основными причинами нарушенной овуляции являются эндокринные факторы – недостаточная активность щитовидной железы или гипофиза, который вырабатывает тропные гормоны, стимулирующие яичник. Также яйцеклетка не созревает правильно при повышенном уровне мужских половых гормонов или пролактина. Зачастую подобные эндокринные расстройства можно заподозрить по нарушению менструального цикла. У женщин месячные приходят нерегулярно, могут быть скудными или обильными.

Процесс выхода яйцеклетки из фолликула могут нарушать некоторые лекарственные препараты, которые отодвигают наступление овуляции или вовсе блокируют ее.

Естественные физиологические причины

Как ни странно это звучит, но даже в норме допускается отсутствие овуляции. В течение года может быть 2-3 менструальных цикла, которые не сопровождаются созреванием яйцеклетки и ее выходом из фолликула. Стоит отметить, что такое состояние является вариантом нормы только в том случае, если ановуляторные циклы не следуют один за другим.

Достаточно часто несозревание фолликула могут спровоцировать следующие состояния:

Патологии в органах малого таза

Основными патологиями в органах малого таза, при которых не созревает яйцеклетка, являются следующие:

Симптомы и диагностика

По клиническим симптомам бывает трудно догадаться, что яйцеклетка не созревает. Обычно подобные расстройства устанавливаются с помощью ультразвуковой оценки состояния эндометрия и яичников. На 8-9-й день менструального цикла в норме должен определяться доминантный фолликул, который увеличивается каждый день на 2-3 мм. Накануне овуляции его размер должен достигать 18-22 мм. Гранулезные клетки такого фолликула вырабатывают половые гормоны, преобладающим из которых в первую фазу цикла является эстрадиол. Он вызывает пролиферацию эндометрия, в результате чего слизистая утолщается и имеет типичную трехслойную структуру. Ближе к овуляции начинается рост желез – секреторная трансформация эндометрия, которая хорошо определяется с помощью ультразвука.

Заподозрить нарушенное созревание яйцеклетки помогают следующие симптомы:

недостаточная толщина эндометрия; отсутствие трехслойной структуры и предовуляторных изменений; отсутствие доминантного фолликула или его малые размеры накануне овуляции.

Дополнительно для оценки фолликулогенеза может определяться концентрация в крови эстрадиола и лютеинизирующего гормона.

Когда необходима стимуляция овуляции

Стимуляция овуляции – это медикаментозное моделирование фолликулогенеза и проведение соответствующей подготовки эндометрия. Такое лечение показано тогда, когда овуляция не происходит или запаздывает. Достаточно часто синдром неовулировавшего фолликула подразумевает индукцию с помощью инъекций ХГЧ. Могут применяться и другие препараты (рекомбинантный лютеинизирующий гормон, антагонисты гонадолиберинов и т.д.). Оптимальный препарат гинеколог подбирает индивидуально каждой женщине после детального обследования.

После индукции овуляции пара должна совершить половой акт через 24-36 часов. Если уровень ЛГ в сыворотке крови уже повышен, то интимная близость должна состояться в день введения индуцирующего препарата.

Поле стимуляции овуляции гинеколог подбирает прогестероновый препарат для поддержания второй фазы менструального цикла. Это позволит подготовить эндометрий (вызвать секреторную трансформацию) для возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Преимущества лечения в Центре репродуктивного здоровья «СМ-Клиника»

В многопрофильном холдинге центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» прием ведут не только гинекологи, но и врачи других специальностей, задача которых «настроить» организм женщины на правильное функционирование и успешную реализацию репродуктивной функции. Диагностика выполняется с использованием оборудования экспертного класса, которое позволяет выявить даже незначительные отклонения в функциональном состоянии органов. В собственной лаборатории проводится оценка различных показателей, которые отражают состояние и функционирование репродуктивной системы.

Источник

Причины снижения овариального резерва яичников

Овариальный резерв – важнейший показатель репродуктивной функции женщины.

Этот термин обозначает количество яйцеклеток, которые сохранились в яичниках и в будущем могут быть оплодотворены. Иными словами, овариальный резерв является мерилом женского репродуктивного потенциала, который определяется количеством и качеством ооцитов.

Чтобы оценить овариальный резерв, в клиниках репродукции проводят специальные тесты. Наиболее важными показателями считаются количество антральных (то есть тех, которые с большой вероятностью созреют) фолликулов по результатам УЗИ и уровень антимюллерова гормона. Но зачастую важно оценивать и другие параметры.

Как оценивают овариальный резерв?

В первую очередь стоит поговорить о том, в каком случае врач может назначить обследование для определения овариального резерва.

Чтобы всесторонне оценить овариальный резерв, могут потребоваться различные инструментальные исследования и лабораторные анализы:

Подсчет антральных фолликулов выполняют во время трансвагинального УЗИ – с помощью специального датчика, который вводят во влагалище. Исследование проводят в самом начале менструального цикла – на 5–6-й день. Подсчитывают количество фолликулов диаметром от 2 до 10 мм. Это так называемые антральные фолликулы – их должно быть от 6 до 10. Если меньше – считается, что общее число фолликулов также снижено и у женщины уменьшен овариальный резерв. Также об овариальном резерве можно косвенно судить по таким УЗ-признакам, как объем яичников и кровоток в их сосудах.

Определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ) в крови. Уровни ФСГ и эстрадиола определяют в начале менструального цикла, лучше всего на третий день. ФСГ вырабатывается гипофизом. В начале цикла его уровень низкий, а затем постепенно повышается. За счет этого фолликулы созревают, начинают вырабатывать эстрадиол, и его уровень тоже повышается. Если на третий день цикла уровни обоих гормонов повышены, это говорит о том, что произошел сбой, и яйцеклетки не созревают должным образом.

Уровень АМГ можно определять на любой стадии менструального цикла. Этот гормон вырабатывается фолликулами яичника, и его уровень дает представление об овариальном резерве. Норма для женщин репродуктивного возраста составляет от 1 до 2,5 нг/мл. Но важно понимать, что уровень АМГ изменяется с возрастом: он наиболее высок к 20–30 годам, а затем начинает снижаться.

Проба с кломифена цитратом. Этот препарат вводят в начале менструального цикла в течение 5 дней. До и после его введения у женщины измеряют уровень ФСГ и эстрогена. Данный тест позволяет оценить реакцию яичников. Если уровень ФСГ остается всегда одинаково высоким, то это свидетельствует о том, что у женщины ниже вероятность забеременеть.

Оценка реакции яичников на гонадотропины. Эти препараты содержат сочетание ФСГ и лютеинизирующего гормона либо только ФСГ. Их нередко применяют у женщин, страдающих бесплодием. Женщины, которым для роста фолликулов требуются более высокие дозы гонадотропинов, чем обычно, имеют более низкие шансы на наступление беременности как при естественном зачатии, так и во время ЭКО. Когда проводят специальный тест, то у женщины измеряют уровни ФСГ и эстрадиола, а потом на третий день менструального цикла вводят 300 МЕ ФСГ. Через 24 часа снова проверяют уровень эстрадиола.

Ингибин B – гормон, который вырабатывается гранулезными клетками, окружающими фолликул. Женщины, у которых его уровень на третий день цикла составляет менее 45 пг/мл, с меньшей вероятностью беременеют и хуже реагируют на гормональную стимуляцию во время ЭКО.

Снижение овариального резерва с возрастом

В отличие от мужчин, у которых сперматозоиды регулярно обновляются, каждая женщина рождается с одним запасом яйцеклеток на всю жизнь, и с возрастом их количество постоянно уменьшается:

Из всего этого количества только 300–400 ооцитов в конечном итоге созреют, покинут яичники и смогут быть оплодотворены. Остальные погибают, и причины такого «отсева» пока до конца не известны. Кроме того, с возрастом ухудшается качество ооцитов, в их хромосомах накапливаются нарушения.

Это несправедливо, но так сложилось эволюционно. Тысячелетия назад девушки обычно рожали до 20 лет, и природе было незачем сохранять женский репродуктивный потенциал до преклонного возраста. Если бы все современные женщины начали рожать исключительно после 40 лет, возможно, эволюция пошла бы в обратную сторону, и физиология наших далеких прапраправнучек изменилась. Но такой вариант негуманен и мало кого устроит. Современная репродуктивная медицина предлагает решения получше.

Причины снижения овариального резерва, связанные с наследственностью и образом жизни

Даже если женщине никогда не приходилось лечиться у гинеколога или эндокринолога, на нее могут действовать некоторые факторы, приводящие к снижению овариального резерва:

Причины снижения овариального резерва, связанные с заболеваниями

Уменьшить овариальный резерв могут гинекологические заболевания, в первую очередь эндометриоз, инфекции, воспалительные процессы, недостаточность яичников. Очень высоки риски у онкологических больных, даже если опухоль не затрагивает органы репродуктивной системы (Сохранение яйцеклеток при онкологии). Для лечения рака применяют химиопрепараты, которые поражают не только злокачественные, но и нормальные активно размножающиеся клетки. Аналогичный побочный эффект оказывает лучевая терапия в области таза. Хотя современные аппараты направляют облучение максимально точно на злокачественную опухоль, практически не затрагивая окружающие ткани, риски всё же присутствуют. При некоторых заболеваниях (в первую очередь онкологических) возникает необходимость в выполнении овариэктомии – удалении яичников.

Иногда даже после тщательного обследования врачи не могут объяснить, почему у женщины снижен овариальный резерв. Такое снижение овариального резерва называется идиопатическим.

Конечно же, если у женщины есть перечисленные факторы риска, они накладываются на возраст, и забеременеть становится еще сложнее. Поэтому в таких случаях особенно важно задуматься о «страховании» своей репродуктивной функции. Репробанк – один из крупнейших банков половых клеток в СНГ, и у нас всегда можно воспользоваться услугой криоконсервации и последующего хранения яйцеклеток. Свяжитесь с нами, чтобы узнать подробности.

Источник

ГДЗ биология 8 класс Колесов, Маш, Беляев Дрофа Задание: 60 Размножение Половая система

Стр. 382. Вопросы в начале параграфа

№ 1. Почему вид может существовать практически неограниченное время, в то время как каждая отдельная особь смертна?

Жизнь каждой отдельной особи ограничена по времени. Она рождается, растет, развивается, размножается, стареет и умирает. Но род вида этой особи может продолжаться бесконечно.

№ 2. Как созревают сперматозоиды и яйцеклетки?

Созревание сперматозоидов происходит в семенниках, которые находятся в кожных мешочках, при температуре около 35℃. А вот полное созревание их осуществляется в системе семявыносящих каналов, после чего те попадают в мочеиспускательный канал.

Созревание яйцеклетки происходит в граафовом пузырьке яичника и занимает около 28 суток.

№ 3. От чего зависит пол ребёнка?

Стр. 387. Вопросы

№ 1. Каковы преимущества полового размножения перед бесполым?

Преимущество полового размножения перед бесполым в том, что генный аппарат постоянно обновляется, в нем появляются новые комбинации генов. А так как в процессе участвует материнский и отцовский организм, сохраняются еще и наследственные свойства вида. Таким образом, появляются особи, которые схожи с родителями, но обладают индивидуальными задатками, помогающими приспосабливаться к постоянно меняющимся условиям окружающей среды.

№ 2. Объясните, какое биологическое значение имеет наличие у сперматозоида и яйцеклетки половинного набора хромосом.

Ядра мужской и женской половой клетки содержат по набору хромосом, которые характерны для определенного вида особей. Когда происходит слияние сперматозоида и яйцеклетки, половина каждого их хромосомного набора объединяется с другой в зиготе. В результате образуется особь, унаследовавшая половину генетического набора от матери, а половину – от отца.

№ 3. Где происходит оплодотворение? Что образуется в результате этого процесса?

Процесс оплодотворения происходит в маточной трубе, где яйцеклетка встречается со сперматозоидом. В результате их слияния образуется зигота – зародышевая клетка.

№ 4. Объясните, почему яйцеклетка гораздо крупнее, чем сперматозоид.

В яйцеклетке содержится большой запас питательных веществ, которые необходимы для роста и развития зародыша.

Стр. 387. Задания

№ 1. Приведите примеры бесполого размножения, известные вам из предыдущих курсов биологии.

№ 2. Сравните бесполое и половое размножение. Обобщите результаты сравнения и оформите их в виде таблицы.

№ 3. Методы искусственного оплодотворения, используемые в медицине, порождают целый ряд этических и социальных проблем. Выскажите свою точку зрения о применении этой методики.

Я не вижу ничего плохого в методах искусственного оплодотворения, ведь это уникальный и возможно для многих семей единственный шанс иметь своих детей.

№ 4. Яйцеклетки человека не содержат большой запас питательных веществ. Объясните почему. Опираясь на знания, полученные из предыдущих курсов биологии, сравните запас питательных веществ в яйцеклетках земноводных, пресмыкающихся, птиц и млекопитающих. Чем вы можете объяснить существующие отличия?

В период вынашивания плода матерью у плацентарных млекопитающих плацента способна снабжать его всеми необходимыми питательными веществами. У птиц, земноводных и пресмыкающихся достаточный запас питательных веществ уже содержится в яйцеклетках матери еще до оплодотворения.

Источник

«Запас яйцеклеток» для поздней беременности

Поделиться:

Если вы читали предыдущую статью о проблемах зачатия в возрасте «за 40», то, возможно, у вас возник вопрос: «Неужели все так фатально? Может быть, есть шанс сэкономить яйцеклетки и продлить их продуктивный век?». На этот счет ходят разные догадки, и сейчас мы разберемся, какие из них верны, а какие нет.

Миф об экономии яйцеклеток

Я достаточно часто сталкиваюсь с убеждением, что женщины, принимающие оральные контрацептивы, экономят яйцеклетки. Казалось бы, все сходится: контрацептивы подавляют овуляции, значит, яйцеклетки не расходуются и ждут своего шанса. Признаюсь, это было бы великолепно, но, увы, это не правда.

Дело в том, что начальные фазы роста и созревания фолликулов совершенно не зависят от гормонов и происходят непрерывно, начиная с внутриутробного периода. Современные противозачаточные таблетки способны лишь не допустить активного роста фолликула до лидирующего состояния и заблокировать овуляцию. Все остальные фолликулы (большинство) точно так же подвергаются регрессу и больше не смогут принимать участие в репродуктивных процессах.

Более того, до сих пор среди исследователей и ученых случаются споры о том, что длительный прием КОК может привести к угнетению резерва ооцитов в яичниках. Действительно, у пациенток, длительно принимающих КОК, яичники уменьшаются в размерах. Однако подобные эффекты обратимы, а для оценки истинного состояния яичников следует проводить исследования не ранее чем через 3 месяца после прекращения гормональной контрацепции.

КОК и сохранение фертильности

Тем не менее гормональные контрацептивы вносят свой вклад в сохранение фертильности. Нет нежелательных беременностей — нет абортов, а значит, нет травмы эндометрия и хронического эндометрита. Нет циклических колебаний гормонального фона — нет сбоев и поломок, нет образования кист, а значит, нет необходимости в операциях по поводу апоплексии или кисты яичника.

Сгущение цервикальной слизи, характерное для эстроген-гестагенных контрацептивов, не позволяет инфекционным агентам проникать в матку и маточные трубы и вызывать воспалительные процессы. А значит, вероятность трубно-перитонеального бесплодия стремится к нулю.

Эффект отмены (rebound effect)

Способность гормональных контрацептивов ускорить наступление беременности хорошо известна. Безусловно, это далеко не 100%-ный способ, но после отмены КОК в первые 4 цикла благополучно беременеет 60 % женщин.

Считается, что во время приема контрацептивов в яичниках накапливается группа вторичных фолликулов, готовых ринуться «в бой», как только поступит команда. При этом действительно могут возникнуть условия для одновременного созревания нескольких доминантных фолликулов и незначительно повышается вероятность многоплодной беременности.

Оценка овариального резерва

Если проблема отложенного материнства для вас актуальна, то в первую очередь стоит побеспокоиться и сдать определенные анализы женщинам:

Для того чтобы приблизительно оценить сохранность запасов яйцеклеток в яичниках, врачи определяют уровень АМГ (антимюллерового гормона) и используют УЗИ. Кровь на АМГ следует сдать на 3–5-й дни менструального цикла натощак, за 24 часа исключив прием гормональных препаратов.

УЗИ для оценки овариального резерва делают прямо во время менструации — на 2–5-й день цикла. Врач измерит длину, ширину и толщину яичников для определения их объема и подсчитает количество видимых фолликулов в каждом яичнике. Считается нормальным, если в этот период в яичниках находится от 5 до 15 фолликулов диаметром 2–5 мм. Если фолликулов меньше 5, а объем яичника меньше 3 кубических сантиметров, то речь идет о снижении пула годных яйцеклеток.

Отложить про запас

Эффективность процедуры зависит от возраста женщины в момент извлечения яйцеклетки. По данным за 2014 год, в США благополучная имплантация происходит в 43 % случаев, если яйцеклетка извлечена до 35 лет, однако после 35 шансы тают буквально на глазах, в итоге при криоконсервации яйцеклеток у женщин старше 40 лет вероятность успеха стремится к нулю. В то же время женщины, прошедшие процедуру до 30, имеют шансы никогда не воспользоваться «запасом», самостоятельно родив всех желанных детей.

Еще одним возможным методом сохранения фертильности является заморозка части яичника. Это позволяет сохранить большое количество ооцитов в первичных фолликулах без стимуляции яичников, но требует хирургического вмешательства для получения фрагментов тканей. Такой вариант чаще всего предлагают молодым женщинам перед началом химиотерапии или лучевой терапии.

Сейчас криоконсервация ооцитов практически не уступает в эффективности заморозке эмбрионов 2 и, безусловно, предпочтительнее для женщин, которые не определились с выбором отца для будущего ребенка. Исследователи считают, что программы криоконсервации могут стать наиболее востребованной обществом «страховкой» от бесплодия, связанного с поздней реализацией репродуктивных планов. Так это или нет — покажет время.

1 Wilson C, Check JH, Summers-Chase D. Successful pregnancies from embryos cryopreserved more than ten years: two case reports // Clin Exp Obstet Gynecol. 2006; 33(2): 79.

2 Ho JR, Woo I, Louie K et al. A comparison of live birth rates and perinatal outcomes between cryopreserved oocytes and cryopreserved embryos // J Assist Reprod Genet. 2017; 34(10): 1359. Epub 2017 Jul 17.

Источник