Тело человека полностью обновляется каждые семь лет
Познай себя; люби себя; будь честен с собой. Эти старые истины много лет воспевали художники, музыканты и философы, от Жан-Поль Сартра до Боба Дилана. Но как познать себя, если ты постоянно меняешься? Человеческое тело пребывает в постоянном движении: теряет и наращивает кожу, обновляет легкие, выращивает новые волосы.
По мнению ученых, тело заменяет себя полностью новым набором клеток каждые семь-десять лет, а некоторые наши важнейшие части организма обновляются еще быстрее.
Некоторые из вас могут подумать: «Что ж, это объясняет, почему мои жена/брат/отец ведут себя как маленькие дети». Другие могут подумать, что новые клетки могу быть ключом к долгой жизни. К сожалению, все намного сложнее.
Омоложение тела
В начале 50-х годов ученые обнаружили силу омоложения организма за счет — серьезно — внедрения в объекты радиоактивных атомов и наблюдения за их движений. Они выяснили, что в среднем 98% атомов в теле — небольших частиц материи, которые образуют молекулы и клетки тела — заменяются каждый год. Большинство новых атомов принимаются вместе с воздухом, которым мы дышим, едой, которую едим, и жидкостью, которую пьем.
Фрисен обнаружил, что клетки тела по большей части заменяют себя каждые 7-10 лет. Другими словами, старые клетки умирают и заменяются новыми в течение этого промежутка времени. Процесс обновления клеток происходит быстрее в некоторых частях тела, но полное омоложение от пальцев ног до головы занимает порядка десяти лет.
Это объясняет, почему чешуйки нашей кожи отваливаются, ногти растут, а волосы выпадают. Но если мы постоянно наполняемся новыми клетками, почему тело стареет? Разве новые клетки не должны действовать как укол ботокса? Когда речь заходит о старении, оказывается, что секрет его заключается не в наших клетках, а в клеточной ДНК.
Продолжительность жизни клеток
Тело обновляется разными методами. Время работы клеток в определенных участках тела зависит от того, что от них требуется. Красные кровяные клетки, например, живут в течение четырех месяцев, поскольку от них требуется прохождение трудного пути через кровеносную систему и доставка кислорода к тканям всего тела.
А вот сколько живут другие клетки.
Несмотря на всю эту постоянную регенерацию, люди, которые хотят жить вечно, не должны прекращать поисков источника молодости. Дело в том, что мы продолжаем стареть и постепенно умираем. Фрисен и другие считают, что это может быть из-за мутаций ДНК, которые ухудшаются, переходя к новым клеткам с течением времени.
Есть также ряд клеток, которые никогда не оставляют нас и могут способствовать процессу старения, или по крайней мере распаду организма с течением времени. Хотя роговица глаза может восстанавливаться всего за один день, линза и другие области глаза не меняются. То же самое с нейронами в коре головного мозга — наружного слоя мозга, который отвечает за память, мышление, язык, внимание и сознание — они остаются с нами от рождения до смерти. Поскольку они не заменяются, потеря этих клеток приводит к серьезным недугам. Есть и хорошая новость: другие области мозга, обонятельная луковица, которая отвечает за запах, и гиппокамп, отвечающий за обучение, могут и обновляются.
Берегите себя. Уже родился первый человек, который будет жить вечно.
Сколько вам лет?
Юрий Фролов
По материалам журнала «New Scientist» (Великобритания)
«Наука и жизнь» №7, 2007
Не торопитесь отвечать на этот простой, как кажется, вопрос, потому что за вас на него ответил шведский невролог Йонас Фрисен: каждому взрослому человеку в среднем пятнадцать с половиной лет. Если по паспорту вам, например, шестьдесят, то хрусталики ваших глаз в среднем на 22 недели старше, мозг примерно ваш ровесник, а вот вашей коже всего две недели от роду.
Из одной научно-популярной книги в другую кочует утверждение: наше тело почти полностью обновляется за семь лет. Старые клетки постепенно отмирают, их места занимают новые.
Клетки действительно обновляются, но откуда взялась мифическая цифра «семь», никто толком не знает. Для некоторых клеток срок обновления установлен более или менее точно, а именно: 150 дней для клеток крови, за постепенным замещением которых можно проследить после переливания крови, и две недели для клеток кожи, которые появляются в ее глубинных слоях, постепенно мигрируют на поверхность, отмирают и отшелушиваются.
Опыты по измерению продолжительности жизни клеток ведутся уже около полувека, но только на крысах и мышах. Животным вводят через шприц или дают в пище меченые (радиоактивные) нуклеотиды — строительные блоки ДНК. Новые клетки встраивают в свой генетический материал эти метки. Их количество в разных тканях и органах можно измерить и рассчитать долю клеток, которые появились на свет за время, прошедшее после введения радиоактивной ДНК.
Разумеется, к человеку такой метод неприменим. Пытались определять возраст клеток человека по длине теломер — конечных участков хромосом. Теломеры (см. «Наука и жизнь» № 12, 2001 г.) укорачиваются при каждом делении клетки. Но выработать на этой основе надежный способ определения возраста клетки не удалось, тем более что некоторые клетки, как выяснилось, способны «отращивать» теломеры после деления.
Шведский исследователь Йонас Фрисен решил воспользоваться методом археологов и историков, умеющих определять возраст предметов, содержащих органику, по углероду-14 ( 14 С). Этот редкий и слабо радиоактивный изотоп углерода постоянно образуется в стратосфере, где космические лучи выбивают из ядер атомов азота по одному протону. Постепенно (период полураспада 5730 лет) 14 С снова превращается в азот. Растения в процессе фотосинтеза поглощают из атмосферы 14 С и встраивают его в молекулы сахаров. Животные поедают растения, и потому все живые существа содержат немного этого изотопа. Примерно один из триллиона атомов углерода в вашем теле — это углерод-14 на месте обычного углерода-12. Когда организм гибнет, он перестает получать новый 14 С, а тот, что уже накоплен за время жизни, постепенно распадается. Этот распад, идущий с известной скоростью, и позволяет определить, как давно живая материя стала мертвой. Например, когда срубили дерево, из которого сделана доисторическая лодка, или когда забили теленка, чтобы из его шкуры изготовить пергамент для рукописи. Однако из-за крайне малых количеств изотопа и медленности его распада метод годится только для больших промежутков времени.
Насколько опасен распад радиоактивного углерода в организме? В теле человека весом 75 килограммов около 300 триллионов триллионов (3•10 26 ) атомов углерода, из них всего 350 триллионов (3,5•10 14 ) — углерода 14 С. Если не считать минеральную составляющую (в основном это кости) и принять, что по остальным тканям тела 14 С распределен равномерно, то в каждой клетке в среднем всего 11 атомов 14 С. ДНК по весу составляет около 1% клеток. Изотоп 14 С распадается так редко, что если взять отдельную выбранную наугад клетку, то в составе ее ДНК один атом 14 С распадется раз в 18 000 лет (мы берем именно тот 14 С, который входит в ДНК, так как изменения в составе этой молекулы могут быть важными для здоровья организма и его потомства). Если считать, что вы проживете 70 лет, то шансы на то, что какая-то конкретная отдельная клетка вашего тела когда-либо испытает «атомный взрыв» одного атома углерода в своей ДНК, составляют 1 против 260.
При своем появлении клетка получает набор хромосом, которые остаются с ней всю ее жизнь. Поэтому содержание 14 С в ДНК прямо пропорционально его содержанию в атмосфере в то время, когда данная клетка появилась, минус небольшое количество, исчезнувшее в результате естественного распада. Анализы проводятся методом атомной масс-спектрометрии.
В 2005 году Фрисен и его сотрудники опубликовали предварительные результаты анализов клеток людей, живших во времена пика 14 С. Как и следовало ожидать, короче всего срок жизни клеток, непосредственно соприкасающихся с внешней средой, — клеток эпидермиса кожи (две недели, как мы об этом упоминали) и клеток эпителия кишечника, постоянно истираемых проходящими пищевыми массами (5 дней). Красные кровяные тельца, по Фрисену, живут 150 дней. Мышечные клетки межреберных мышц у людей 37–40 лет, как оказалось, в среднем имеют возраст 15,1 года, а клетки кишечника (кроме эпителия) — 15,9 года.
Фрисена как невролога больше всего, разумеется, интересует головной мозг. Из исследований, проведенных на животных, а также на одном пациенте, умиравшем от рака и согласившемся на введение ему в мозг слабо радиоактивного изотопа, известно, что после рождения новые нейроны возникают только в двух областях — в гиппокампе и вокруг желудочков мозга.
Пока новым методом измерен возраст лишь немногих участков головного мозга. По данным Фрисена, клетки мозжечка моложе самого человека в среднем на 2,9 года. Мозжечок, как известно, отвечает за координацию движений, а она постепенно улучшается с возрастом у ребенка, поэтому можно предположить, что примерно к трем годам мозжечок формируется окончательно. Кора головного мозга имеет тот же возраст, что сам человек, то есть на протяжении жизни в ней не появляются новые нейроны. Остальные отделы мозга еще только изучаются.
Измерение возраста отдельных тканей и органов проводится не из любопытства. Зная скорость оборота клеток, мы, возможно, научимся лечить катаракту, ожирение и некоторые нервные болезни. В 2004 году исследователи из Колумбийского университета (США) обнаружили, что при депрессии в гиппокампе возникает слишком мало новых нейронов, а некоторые лекарства от депрессии стимулируют этот процесс. Болезнь Альцгеймера также связывают с недостаточным нейрогенезом в гиппокампе. При болезни Паркинсона, насколько известно, отмирание старых клеток не уравновешивается появлением новых.
Знание о том, как часто у людей возникают новые жировые клетки, поможет лечить ожирение. Пока никто не знает, связана ли эта болезнь с увеличением числа или размеров жировых клеток. Знание частоты появления новых клеток печени и поджелудочной железы позволит создать новые методы диагностики и лечения рака печени и диабета.
Весьма актуален вопрос о возрасте мышечных клеток сердца. Специалисты считают, что отмирающие клетки заменяются фиброзной соединительной тканью, поэтому сердечная мышца со временем слабеет. Но точных данных нет. Фрисен и его группа сейчас работают над определением возраста сердца.
Американцы научились измерять возраст хрусталика глаза. Его центральная часть формируется из прозрачных клеток на шестой неделе жизни эмбриона и остается на всю жизнь. Но по периферии хрусталика постоянно добавляются новые клетки, делая хрусталик более толстым и менее гибким, что сказывается на его способности фокусировать изображение. Изучив этот процесс, мы, возможно, найдем способы оттянуть начало катаракты на пять лет — считает Брюс Буххольц из Ливерморской национальной лаборатории (США), где проводятся масс-спектрометрические измерения образцов, поставляемых из Калифорнийского университета и лаборатории Фрисена.
Но если многие «детали» нашего организма постоянно обновляются и в результате оказываются значительно моложе самого их обладателя, то возникают некоторые вопросы. Например, если верхнему слою кожи всего две недели, почему она не остается всю жизнь гладкой и розовой, как у двухнедельного младенца? Если мышцам примерно 15 лет, почему 60-летняя женщина менее ловка и подвижна, чем 15-летняя девочка? Причина — в митохондриальной ДНК. Она накапливает повреждения быстрее, чем ДНК клеточного ядра. Именно поэтому кожа со временем стареет: мутации в митохондриях приводят к ухудшению качества ее важного составного материала, коллагена.
Разные органы и ткани человека обновляются с разной скоростью, и потому можно сказать, что имеют разный возраст.
Зачем клетки стареют
Зачем клетки стареют
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Старение клеток, в отличие от старения организма, представляет собой важный и нужный процесс. В этой статье рассказывается, как благое намерение клеточного сообщества слаженно жить в составе организма со временем приводит к такому вредному явлению, как старение живых существ. А также о том, как с этим вредным явлением можно бороться.
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Старение клеток — это не то же самое, что старение организма. В великом и могучем английском языке для обозначения этих понятий даже используют разные слова: aging — для старения организма, а senescence — для клеточного старения. Так избежать путаницы намного проще. Senescence — это механизм, отсеивающий неблагонадежные клетки, которые с большой вероятностью могут стать раковыми. У голых землекопов, знаменитых практически полным отсутствием старения на уровне организма (aging), а также устойчивостью к раку, система клеточного старения (senescence) работает очень активно и эффективно, безжалостно отсеивая все клетки, в которых происходит нечто хоть немного подозрительное [1]. Проявление старения на уровне организма — это не прямое следствие старения поврежденных клеток. Старый организм не состоит из клеток с признаками клеточного старения, в нём лишь выше их доля. Например, у молодых мышей доля клеток с признаками senescence — 8%, а у очень старых особей эта доля растет приблизительно до 17% [2]. В некоторых органах — например, сердце, скелетных мышцах и почках — доля клеток с признаками клеточного старения в течение жизни вообще не растет, хотя сами эти органы с возрастом, несомненно, работают хуже. Следовательно, старение организма сложнее суммы старений его отдельных клеток (рис. 1), и происходит оно не в последнюю очередь благодаря тонким нарушениям регуляции межклеточных взаимодействий. К сожалению, без понимания запутанных клеточных отношений и сложных перемен, которые они вызывают в отдельных клетках, в старении не разобраться.
Рисунок 1. Девять ключевых признаков старения организма (по мнению авторов статьи [40]). Эти признаки неразрывно связаны: к примеру, укорочение теломер сложным путем приводит к ухудшению функции митохондрий [41]. Рисунок из [40].
Открытие голых землекопов и некоторых других видов животных без выраженного старения уже какое-то время наводит ученых на мысль, что старение — это не следствие накопления организмом повреждений, а генетическая программа, которая хоть и работает в большинстве живых организмов, но всё-таки не является обязательной*. Такой оптимистичный взгляд предполагает, что однажды людям удастся найти способ отключить программу старения, которая нам больше ни к чему. Некоторые исследования подтверждают идею о том, что с возрастом в организме не накапливается несовместимых с молодостью повреждений.
Во-первых, еще в 1958 году Джону Гёрдону удалось вырастить здоровую и плодовитую лягушку, добавив в яйцеклетку ядро соматической клетки взрослого животного [3]. Как оказалось, за время жизни взрослой особи ее генетический материал не накопил повреждений, которые помешали бы развитию здорового животного «с нуля». И, что важнее, любые изменения ДНК — унаследованные или возникшие за время жизни лягушки — удалось обратить, фактически обнулив возраст генетического материала. В обнулении «часов» клеток вообще нет ничего противоестественного — ведь оно происходит при каждом зачатии, когда из двух половых клеток достаточно зрелых людей получается зародыш нулевого возраста.
Во-вторых, ряд экспериментов демонстрирует, что клетки можно вернуть в «более молодое» состояние, если поместить их в «более молодую» среду — культивировать в сыворотке крови молодого животного или соединить кровеносные системы молодой и старой особей [4]. Примечательно, что в последнем случае исследованные клетки молодого животного, подключенного к кровеносной системе старого, по ряду признаков стали «старше». Это означает, что состояние клеток во многом определяется средой, в которой они находятся, и в крови и других внеклеточных субстанциях как старых, так и юных животных содержатся факторы, влияющие на проявления возраста.
Наконец, изобретение способов генетического перепрограммирования специализированных клеток в плюрипотентные внушает большой оптимизм: ведь если возможно вернуть специализированную клетку к состоянию стволовой, вполне может существовать способ менее фундаментального перепрограммирования клеток, возвращающего их «часы» не к нулю, а лишь на некоторое время назад [5].
Тем не менее у оптимистичной концепции старения как генетической программы есть некоторые слабые места. Во-первых, странно думать, что природа снабдила подавляющее большинство животных программой старения просто для того, чтобы они гарантированно не задерживались на этом свете. Большинство животных вообще не доживает до старости, и такой механизм гарантированной отправки на тот свет для них выглядит явно избыточным. Пример голых землекопов подтверждает, что программа старения животных не нужна ни для контроля за численностью (голых землекопов не становится слишком много из-за того, что они не стареют)*, ни для усиления отбора и, как следствие, улучшения приспособленности животных (голые землекопы кому угодно дадут фору в приспособленности: они, например, научились бороться с раком, до чего другим животным еще очень далеко) [6]. Так зачем большинству животных могла бы понадобиться такая программа, без которой легко можно обойтись?
* — У голых землекопов численность популяции, видимо, ограничивается в основном за счет гибели особей раннего возраста (высокая младенческая смертность — нормальное для большинства видов явление). В колонии этих животных размножается только одна самка — королева, но делает она это довольно интенсивно, поэтому сложно сказать, ограничивает ли размножение «по лицензии» общую численность (в противном случае наверняка работали бы иные механизмы контроля рождаемости и расселения) и повлияло ли оно на закрепление отбором аномально высокой продолжительности жизни землекопов (а может, причинно-следственная связь была обратной, или ее и вовсе нет?). Так или иначе, землекопы смертны. И, судя по всему, даже стареют (дальнейшие наблюдения это уточнят), но по-своему — слишком уж отсроченно и совсем нетипично для млекопитающих, не проявляя признаков обычных старческих патологий. Обитание в защищенной подземной среде располагает к долгой жизни, а долгая жизнь предполагает выработку механизмов, противодействующих раку и прочим «возрастным» болезням. И специфика этой самой подземной среды когда-то определила, какими именно эти механизмы должны быть. — Ред.
Жертвы во благо коллектива
Жить в составе многоклеточного организма клеткам очень выгодно, но невозможно без жертв со стороны участников сообщества. Клетка как часть организма не может бесконтрольно расти и делиться, ведь так она рискует нарушить план строения и погубить не только себя, но и коллег по организму. Поэтому клетки многоклеточного организма подключены к сложной системе сигналов, которая указывает им, как жить, чтобы не вредить сообществу. Проявления «этикета» составляющих многоклеточного организма можно наблюдать даже у клеток, выращиваемых на чашках Петри: когда клетка касается другой клетки, она перестает расти [7].
К подчинению системе правил совместной жизни можно отнести и отсутствие фермента теломеразы в большинстве клеток организма. Копировать ДНК необходимо перед каждым клеточным делением, чтобы обеим дочерним клеткам достался наследственный материал. Но при каждом копировании молекулы ДНК неизбежно укорачиваются. У большинства клеток нет теломеразы, которая восстанавливает длину ДНК после ее удвоения, поэтому они могут поделиться лишь ограниченное число раз — пока ДНК их хромосом не укоротится до критической длины. Такое согласие на жизнь без теломеразы, с ограниченным числом возможных делений, тоже можно рассматривать как жертву клеток многоклеточного организма во благо сообщества.
Если система правил совместной жизни клеток нарушается, возникают опухоли — бесконтрольно делящиеся клетки, которым наплевать на план строения и которые заботятся только о собственном сиюминутном благосостоянии. Против такого саботажа у клеток организма есть защитные системы: в идеале каждая клетка должна жертвовать собой, если в ней начинаются процессы, которые могут привести к злокачественному перерождению. Например, из-за мутаций могут случайно активироваться гены, провоцирующие бесконтрольное деление или потерю специализации. Подобные подозрительные процессы и приводят к клеточному старению — остановке клеточного цикла и проявлению некоторых других характерных признаков. Например, старые клетки секретируют факторы воспаления, привлекающие к ним внимание клеток иммунной системы. Клеточное старение — это шанс исправить накопившиеся ошибки, после чего цикл, вообще говоря, может возобновиться. Поэтому на ранних стадиях старение обратимо, в том числе и экспериментально [8]. Но если постаревшая клетка не справляется с залечиванием повреждений, ее уничтожают клетки иммунной системы, пока она не превратилась в опухолевую и не причинила вреда организму.
Клеточное старение — это разумная система защиты от рака, и, как уже было сказано, у голых землекопов — почти не стареющих грызунов — эта система прекрасно работает. Недавно было обнаружено, что у голых землекопов образуется уникальный вариант белка, который останавливает клеточный цикл при старении: он представляет собой гибрид двух белков, которые могут и порознь выполнять эту функцию, — p15 и p16 [1]. Гибридный белок очень быстро и эффективно блокирует клеточный цикл подозрительных клеток, не давая раку никаких шансов. Что важно, те два белка, из половин которых собран гибрид, тоже нарабатываются, и их пропорции сложным образом зависят от тяжести стресса, которому подвергается животное. Получается, что клеточное старение голых землекопов не только мощное, но и гибкое: клетки этих животных благодаря сложным системам регуляции наработки разных форм блокаторов клеточного цикла дают каждой клетке — в зависимости от обстоятельств — правильное время на то, чтобы прийти в себя после стресса.
Если клеточное старение — это такая хорошая защита от рака, почему у всех животных не развились такие мощные и эффективные его программы, как у голых землекопов? Ответ, видимо, кроется в том, что происходит в организме после уничтожения состарившейся клетки. Чтобы организм продолжал существовать в прежней форме, уничтоженные клетки необходимо заменять новыми, получившимися в результате деления стволовых. Стволовые клетки в идеале должны делиться постоянно, а стареть не должны. Для этого у них есть фермент теломераза, который поддерживает длину концов хромосом, из-за чего их ДНК после ряда делений не укорачивается. Кроме того, в череде делений стволовых клеток, как недавно выяснилось, каждая новая стволовая клетка оставляет себе лучшие клеточные компоненты, скидывая своей сестринской клетке, уходящей в специализацию, что похуже [10]. И всё-таки стволовые клетки нельзя полностью защитить от мутаций и накопления некачественных клеточных компонентов. В итоге они тоже стареют, пусть и не так, как специализированные клетки [11]. Старые стволовые клетки сохраняют способность к делению, но вот его скорость перестает быть оптимальной — клетки делятся либо слишком редко, либо, наоборот, слишком часто. В первом случае новых клеток образуется слишком мало, чтобы занимать вакансии, появляющиеся после удаления старых специализированных клеток. А если стволовые клетки делятся слишком часто, они не успевают восстанавливать ресурсы после каждого деления и просто перестают быть стволовыми. Из-за попыток сэкономить стволовые клетки и продлить себе жизнь и проявляется то старение, которое aging — на уровне организма.
Перегибы в работе полезных механизмов
Всё больше данных указывают на то, что старение — это не результат действия вредной программы, а следствие перегибов в работе механизмов, которые при умеренной активности приносят пользу. Под таким углом можно посмотреть на все механизмы, которые способствуют старению: накопление активных форм кислорода, ослабление передачи сигналов по инсулиновому пути, воспаление. В малых «дозах» всё это идет на пользу организму, но при злоупотреблении или нарушении баланса этих процессов эффект оказывается разрушительным. Притом не только для самόй клетки, но и для всего организма.
Активные формы кислорода (АФК) — побочный продукт процесса клеточного дыхания — склонны бурно реагировать со всем, что попадется на их пути. Несмотря на это, клетки, которые не любят, чтобы что-то пропадало даром, используют эти опасные молекулы в качестве сигнальных. Со стороны это решение выглядит примерно настолько же мудрым, как идея применять ядерные ракеты для доставки почты. К счастью, некоторые свежие научные работы опровергают первое впечатление о полностью безумном устройстве живых клеток. Да, АФК даже в малых дозах реагируют со всем, что попадется, и несут разрушение. Но небольшие разрушения вызывают восстановительные ответы, которые приводят клетку в тонус и заодно усиливают ее защиту против других потенциальных опасностей [12]. АФК в малых дозах можно сравнить с прививкой, которая должна активизировать иммунитет, но не должна быть по-настоящему опасной для организма.
И всё же, когда активных форм кислорода становится слишком много, они начинают вредить. Одна из первых действительно популярных теорий старения, разработанная в 50-х годах Дэнхемом Харманом, связывает старение именно с накоплением АФК [13]. Однако в наше время у этой теории в ее чистом виде остается всё меньше сторонников. Уже получено много данных о том, что само по себе большое количество активных форм кислорода не обязано приводить к старению. Например, у тех же голых землекопов АФК образуется много, а каких-то продвинутых систем защиты от этих молекул нет [14, 15]. Данные о том, что старение напрямую не связано с количеством образующихся активных форм кислорода, получены и для других видов животных [16, 17]. Тем не менее не приходится сомневаться, что накопление свободных радикалов усугубляет состояние клетки и ускоряет старение, если этому способствуют и другие факторы [18].
Похожим образом дело обстоит и с ослаблением передачи сигнала по инсулиновому пути, которое проявляется при старении клеток животных разных видов [19]. Молекулы инсулинового пути «чувствуют» количество питательных веществ и сигнализируют клетке, есть ли сейчас возможность запасать питательные вещества или придется, наоборот, расходовать ранее накопленное. Как уже было сказано, с возрастом активность этого пути снижается, и клетка начитает вести себя так, будто наступили голодные времена — сокращает затраты на рост и синтезы и менее активно делится. Раз этот эффект проявляется с возрастом, можно было бы ожидать, что после его «включения» у молодых животных начнется преждевременное старение. Как бы не так! Исследования показали, что постоянное подавление инсулинового сигналинга хорошо сказывается на состоянии животного и продлевает ему жизнь [20].
Противоречие здесь только мнимое: подавление инсулинового сигналинга — это в целом полезная реакция организма, которая оказывает тот же эффект, что и ограничение калорийности пищи, продлевающее жизнь и улучшающее здоровье животных самых разных видов. Если инсулиновый путь постоянно слегка подавлен, это, как и небольшие количества активных форм кислорода, оказывает на клетку тонизирующее влияние. А в процессе старения этот путь уже активно подавляется — главным образом для того, чтобы сэкономить стволовые клетки и продлить жизнь организма. Последствия на организменном уровне получаются далеко идущие — к примеру, снижается количество клеток иммунной системы, которые, помимо борьбы с инфекциями, важны для удаления уже состарившихся клеток [21]. Из-за этого с возрастом растет и доля старых клеток в организме, и предрасположенность к болезням.
На активность инсулинового пути ориентируется и знаменитый путь mTOR, влияющий на скорость синтеза белка, а также на ход клеточного цикла, исходя из количеств доступных питательных веществ. Ингибиторы mTOR, самый известный из которых рапамицин, увеличивают продолжительность жизни, в том числе здоровой, у самых разных видов живых существ [22, 23, 24, 25]. Тем не менее активно подавлять такой важный путь опасно — достаточно вспомнить, что изначально рапамицин использовали в качестве иммуносупрессора [26]. Есть у него и другие побочные эффекты: ухудшение заживления ран, развитие катаракты и резистентности к инсулину, дегенерация семенников [27]. Всё это еще раз подчеркивает мысль, что нет никакого единственного вредного процесса, который можно подавить, чтобы покончить со старением. Механизмы, приводящие в конечном итоге к старению организма, полезны, но могут начать работать несвоевременно или с неподходящей интенсивностью, из-за чего и возникают неприятные последствия. Пытаться полностью отключить эти механизмы, чтобы победить старение, слишком опасно, так как они жизненно важны.
Еще один сопровождающий старение процесс, который сам по себе нужен, но при чрезмерном использовании только усугубляет ситуацию — это воспаление. Воспаление — способ привлечь внимание иммунной системы к части организма, где что-то пошло не так — например, возник очаг инфекции. Для этого клетки выделяют специальные факторы, которые ведут к расширению сосудов (чтобы клеткам иммунной системы было легче туда добраться), притоку крови (поэтому участки воспаления часто выглядят покрасневшими), а также к нашествию иммунных клеток, готовых разобраться с проблемой. Факторы воспаления входят в набор веществ, которые секретирует в кровь постаревшая клетка, а пути, связанные с воспалением, с возрастом клетки начинают работать активнее [28, 11]. Хотя направить иммунную систему к старой клетке необходимо, чтобы поскорее ее удалить, чрезмерное накопление таких клеток, пытающихся привлечь к себе внимание, приводит к системному воспалению — реакции на уровне всего организма. На этом фоне легко возникают многие старческие болезни: ревматоидный артрит, атеросклероз и миопатии, при которых слишком разбушевавшаяся иммунная система начинает уничтожать мышечные клетки. Что самое интересное, усиленное воспаление способствует тому, против чего и затевались все эти сложности с клеточным старением — развитию рака [29]. Механизмы этого эффекта сложны и еще не до конца исследованы, однако точно известно, что воспалительная среда способствует размножению опухолевых клеток. Возможно, так получается из-за частичного перекрывания воспалительных путей и пути ответа на стероидные гормоны, в результате чего опухолевые клетки воспринимают воспаление как еще один повод поделиться [30].
Наконец, само по себе клеточное старение можно рассматривать как полезный механизм, который тем не менее может сломаться во множестве разных мест и потому опасен. Действительно, тормозить развитие клеток, которые потенциально могут стать опухолевыми, очень важно. А небольшое повышение содержания белка p16 — основного эффектора клеточного старения — даже продлевает животным жизнь [31]. Но если процесс клеточного старения идет слишком активно, то старые клетки будут накапливаться быстрее, чем удаляться, что приведет к неприятным изменениям среды всего организма. Другая потенциальная проблема — что старые клетки будут удаляться достаточно активно, а заменяться новыми не будут, из-за чего могут возникнуть дистрофии. С другой стороны, повышенное рвение в замене старых клеток новыми приведет к стремительному истощению запаса стволовых клеток.
Как с этим жить
Проблемы, приводящие к старению организмов, серьезные, но решаемые (рис. 2). Например, можно помочь организму удалять клетки с признаками старения, чтобы они не накапливались и не выделяли в кровоток вредные факторы. Недавно ученым удалось получить линию мышей, у которых клетки, нарабатывающие один из основных маркеров старения — белок p16, — самоуничтожались, не дожидаясь появления клеток иммунной системы. Таким прямолинейным путем удалось значительно улучшить состояние мышей с прогерией (преждевременным старением) [32]. К сожалению, на здоровых грызунах таких экспериментов пока не ставили, но в целом результат работы обнадеживающий и интересный.
Проблема со стволовыми клетками тоже не кажется нерешаемой: как уже было сказано, их состояние можно улучшить, поместив их в более «молодую» среду, а значит, можно выделить факторы, которые помогут стволовым клеткам сохранять молодость. Улучшить регенеративные способности стволовых клеток удается и с помощью ингибирования инсулинового пути и пути mTOR [33, 34].
Борьбе с накоплением повреждений может помочь стимуляция систем репарации ДНК, а также шаперонных систем, исправляющих дефекты укладки белковых молекул [35, 36]. Кроме того, для своевременного удаления поврежденных белков полезно усилить работу убиквитин-протеасомной системы уничтожения белков (которая, кстати, у голых землекопов очень активна), а также системы аутофагии поврежденных органелл (активности которой, по некоторым данным, способствуют занятия спортом) [37, 38, 39]. Важным шагом на этом пути должно стать развитие способов целевого воздействия на нужную группу клеток — потому что некоторые воздействия понадобится прикладывать или только к стволовым клеткам, или только к специализированным, которые уже начали стареть. К примеру, то же воздействие на инсулиновый путь положительно влияет на функции стволовых клеток, но остальным клеткам организма было бы желательно сохранить возможность адекватно оценивать, как обстоят дела с питательными веществами. Благодаря точечному воздействию только на нужные группы клеток можно будет уменьшить побочные эффекты вмешательства в жизнь организма.
Рисунок 2. Идеи по устранению признаков старения организма. Рисунок из [40].
Еще одно важное направление работы — это качественное улучшение систем клеточного старения, благодаря чему этот процесс шел бы именно в тех клетках, где нужно, и с «правильной» интенсивностью. Для этого нужно как можно подробнее исследовать системы регуляции клеточного старения голых землекопов — животных с самой эффективной и гибкой системой ответов на самые разные типы стрессов. Ведь именно благодаря способности очень точно определять, от каких клеток пора избавиться, а также быстрым и аккуратным механизмам их удаления, голым землекопам удается прожить свою жизнь в замечательно здоровом состоянии и без признаков старения на уровне организма. Другими словами, эти животные не скатываются в ненужное и вредное жмотничество своих стволовых клеток, потому что четко понимают, у каких клеток больше нет шансов оставаться нормальными участниками сообщества, и вовремя их уничтожают. Возможно, какие-то решения из этой системы удастся воплотить и в клетках других видов животных.
Живые клетки учились совместной жизни в составе организмов сотни миллионов лет. Со свойственной им прижимистостью они создавали системы коммуникации из подручных средств. Некоторые компоненты использовались для решения сразу многих задач, что привело к возникновению, с одной стороны, более тесной взаимосвязи разных параметров, благодаря которой клетки многоклеточного организма лучше понимают состояние всей системы, а с другой стороны, некоторых странных побочных эффектов, которые эволюции теперь сложновато распутать (например, воспаление, запускаемое для устранения старых клеток, способствует развитию опухолей, против формирования которых клеточное старение и направлено). Живые существа устроены не идеально, но не настолько безумно, чтобы автоматически начинать портиться со временем, если это не начало с ними происходить по внешним причинам. Не существует никакой бомбы замедленного действия, которую природа закладывает в бόльшую часть живых существ, чтобы они почаще сменяли друг друга. Есть не самые удачные инженерные решения, не очень аккуратные оценки собственных возможностей (клетки, которые не устраняются вовремя) и, конечно же, халявщики, пытающиеся паразитировать на сообществе (опухолевые клетки), с которыми организм обязательно должен бороться. Всё это — бытовые, в общем-то, проблемы, в которых нет ничего мистического, рокового или нерешаемого.