Прогестероновая проба что это
Прогестероновая проба что это
Функциональные пробы с гормонами основаны на учете тех специфических реакций, которые вызывает введение в организм того или иного экзогенного гормона. Применяемые в клинической практике пробы могут быть объединены в соответствии с механизмом биологического эффекта того или иного гормона в три группы: пробы на стимуляцию, пробы на подавление и пробы на избирательность действия гормона [Хейфец С. Н.]. Особенно часто необходимость в проведении гормональных проб возникает у больных с аменореей и разно образными проявлениями вирильного синдрома.
При обследовании больных аменореей после исключения гиперпролактинемии рекомендуется такая последовательность проведения гормональных проб: 1) с прогестероном; 2) с эстрогенами и гестагенами; 3) с гонадотропными препаратами; 4) с кломифеном; 5) с введением синтетического ЛГ—РГ. По наблюдениям Nakano и соавт., применение подобной схемы обследования помогает в диагностике и определений методов патогенетического лечения аменореи. Подробное изложение отдельных гормональных проб приводится в обзорах С. Н. Хейфеца, Г. Ф. Хрусталевой и соавт. и др.
Пробу с прогестероном чаще применяют для уточнения уровня эстрогенных влияний у больных с аменореей. Проба считается положительной, если через 5—8 дней после внутримышечного введения прогестерона в течение 4—8 дней (общая доза 40—100 мг) у обследуемой появляется менструальноподобна» реакция. При дисфункциональном кровотечении проба считается положительной, если отмечается остановка кровотечения непосредственно после введения прогестерона [П. Чамов, С. Станев, С. Н. Хейфец].
Снижение или отсутствие реакции эндометрия на прогестерон свидетельствует о наличии слабой эстрогенной стимуляции или о повреждении и ареактивности эндометрия. Вместе с тем положительная проба с прогестероном дает возможность исключить маточную форму аменореи и указывает на достаточную эстрогенную активность яичников. В то же время проба может быть положительной вне зависимости от преимущественно яичникового или гипоталамо-гипофизарного происхождения аменореи.
Проведение пробы с хорионическим гонадотропином способствует уточнению генеза ановуляции, т. е. выявлению первично-яичниковых нарушений или недостаточности лютеинизирующей функции гипоталамо-гипофизарной системы. Хорионический гонадотронин назначают в течение 5 дней внутримышечно по 2000 ЕД или хориогонин по 1500 ЕД при ненарушенном ритме менструаций с 12—14-го дня, при гипоменструальном синдроме — независимо от времени менструального цикла.
Результаты оценивают по повышению содержания прогестерона в сыворотке крови, уровня экскреции прегнандиола с мочой, уровня базальной температуры или с помощью кольпоцитограммы и изучения особенностей секреции шеечной слизи. Показателем пробы служит также появление менструальноподобного кровотечения спустя 8—14 дней после отмены препарата. Проба с хорионическим гонадотропином может осуществляться, так же как и проба с прогестероном, лишь при наличии достаточно высокого уровня эстрогенных влияний и адекватной чувствительности яичников к ЛГ. При наличии аменореи у больных с атрофичным типом влагалищного мазка пробу с гонадотропинами начинают с 3—5 инъекций через день по 500— 1000 ME гонадотропного гормона с фолликулостимулирующсй активностью.
После этого вводят в указанных дозировках хорионический гонадотропин, обладающий преимущественно лютеинизирующей активностью. Наступившая менструальноподобная реакция свидетельствует о неизменной реакции яичников при гипофизарной недостаточности. Отсутствие менструальнолодобного кровоотделения является признаком недостаточности яичников (аменорея яичникового генеза).
Прогестероновая проба что это
Проба с прогестероном рассчитана на подготовленную слизистую оболочку тела матки (стадия пролиферации или железисто-кистозная гиперплазия). В течение 2—6 дней назначают прогестерон или его заменители по 10—50 мг в день. После прекращения приема прогестерона должна наступить менстру-альноподобная реакция. При гипоталамо-гипофизарной и маточной аменорее, при выраженной яичниковой недостаточности реакция на введение прогестерона не возникает.
Положительная реакция на прогестерон получается при гипергормональной форме аменореи и нерезко выраженной яичниковой недостаточности.
Если прогестероновая проба не дает эффекта, проводят пробу с эстрогенами, рассчитанную на неподготовленную, но способную к ответу слизистую оболочку тела матки. Вводят 3 раза по 5 мг эстрадиола через день. При нерезко выраженной эстрогенной недостаточности в случае положительного эффекта на 9-й день наступает менструальноподобиая реакция. При более выраженной недостаточности эстрогены в различной дозировке (от 0,1 мг этинил-эстрадиола per os ежедневно в течение 3 нед пли 5 мг эстрадиола в инъекциях — 5 инъекций через 4 дня) проводят один или 3—4 цикла с перерывом между ними в 7 дней. При гипоталамо-гипофизарных и яичниковых аменореях, как правило, наступает менструальноподобиая реакция.
При гонадальном дисгенезе и резко выраженной первичной яичниковой недостаточности реакции может не быть. Целесообразно после эстрогенов назначать прогестерон (по типу циклической гормонотерапии). При совместном назначении эстрогенов и прогестерона обычно получают положительный ответ. При маточной форме менструальноподобиая реакция не наступает.
Проба с гонадотропинами рассчитана на проведение дифференциального диагноза между овариальной и гипоталамогипофизарной аменореей и на выяснение функциональной способности яичников. Гонадотропины в виде сывороточного или хорионического гонадотропина дают по 500 ЕД 3 раза в неделю в течение 3 нед или по 1000 ЕД 8—10 дней [Мандельштам А. Э., Graber, Jeficoate].
Рекомендуется применение человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), преимущество которого перед сывороткой жеребой кобылы (СЖК) состоит в том, что он не вызывает образования антител и оказывает более выраженное ФСГ действие. Вводят 200 ЕД ЧМГ и 1500 ЕД хорионического гонадотропина в день в течение 9 дней [Kaiser, Bickenbach]. Положительная реакция на гонадотропины выражается в нагрубании молочных желез, появлении эстрогенной активности во влагалищных мазках, положительном симптоме «зрачка».
Последующий подъем базальной температуры свидетельствует о наступлении овуляции. Через 10—14 дней наступает менструальноподобная реакция.
Для выявления функциональных резервов гипофиза рекомендуется проба с ЛФ—РГ. Синтетический ЛГ — РГ вводят внутривенно в дозе 100 мг. Образцы крови берут за 15 мин до пробы и через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 и 180 мин после нее. О результатах пробы судят по степени и времени появления ответной реакции гипофиза. Как правило, она наблюдается в течение первого часа пробы [Сафаралиева А. Р., Аопо et al., Coscia et al., Rannevia et al., Dicerman et al., Spona].
Положительная проба на гонадотропины бывает при наличии нарушений в гипоталамо-гипофизарной области. При яичниковой и маточной формах аменореи реакция не наступает. Для определения резервной способности гипофиза с целью дифференциального диагноза между органическим и функциональным поражением гипоталамо-гипофизарной области предлагают [Jones, Acosta, 1962] диагностический тест Su-4885 [2-метил-1,2-(3-перидил)-1-пропан].
При органическом поражении гипоталамо-гипофизарной области после введения этого препарата повышения экскреции 17-КС не происходит, в то время как при функциональном нарушении вследствие стимуляции АКТГ экскреция увеличивается.
— Вернуться в оглавление раздела «Гинекология»
Прогестерон — норма у женщин, причины повышенного и пониженного прогестерона
Регулярность и продолжительность менструального цикла, работа репродуктивных органов зависит от уровня прогестерона в крови. Отклонение показателей приводит к развитию гинекологических патологий, бесплодию, невынашиванию беременности.
Прогестерон — что это, какие показатели считаются нормой
Этот стероидный гормон вырабатывается в яичниках желтым телом, надпочечниками, отвечает за регуляцию менструального цикла. При оплодотворении яйцеклетки прогестерон помогает поддерживать нормальное течение беременности. После 16 недели гестации гормон синтезируется плацентой.
Дополнительно гормон отвечает за рост молочных желез во время беременности, препятствует лактации до рождения ребенка и оплодотворению более чем одной яйцеклетки, укрепляет мышцы тазовой стенки перед родами.
Нормальные показатели для женщин репродуктивного возраста, во время беременности
Фаза цикла или срок беременности
После наступления менопаузы уровень прогестерона ниже 1 ммоль/л.
Прогестерон — женский половой гормон, но в небольшом количестве присутствует и в организме мужчин, вырабатывается в яичках. Норма — 0,35–0,63 ммоль/л. Отвечает за развитие сперматозоидов, укрепляет кости, регулирует синтез эстрогена, снижает риск развития рака простаты. Этот гормон необходим для нормальной работы нервной, сердечно-сосудистой системы.
Причины изменения показателей
Уровень прогестерона снижается при дисфункции яичников, интоксикации, вызванной бактериальными инфекциями, резком снижении или увеличении веса. Показатели уровня гормона низкие при аномальном строении органов репродуктивной системы, некоторых эндокринных и генетических патологиях.
Естественное снижение показателей происходит после 45 лет.
У беременных дефицит прогестерона может быть вызван стрессом, нехваткой витаминов и минералов, патологиями щитовидной железы, переношенной беременностью, нарушениями внутриутробного развития плода. При снижении прогестерона во время беременности появляются сильные боли в животе, кровянистые выделения, увеличивается риск выкидыша.
Причины повышения прогестерона:
Во время беременности высокие показатели прогестерона могут свидетельствовать в сбоях в работе надпочечников и почек, патологиях плаценты.
У мужчин повышение уровня прогестерона возникает при атрофии яичек, импотенции, бесплодии. Причины снижения значений — импотенция, гиперплазия простаты, опухоли головного мозга, эндокринные патологии.
Симптомы и последствия низкого уровня прогестерона
При снижении уровня прогестерона возникают обильные кровотечения во время менструации, возникают проблемы с зачатием, образуются камни в желчном пузыре. У женщин с низким уровнем прогестерона выпадают волосы, развивается эндометриоз, появляются угри, увеличивается риск рака матки. Во время беременности низкий уровень гормона приводит к выкидышу, преждевременным родам.
При низком уровне прогестерона наблюдаются следующие симптомы:
При высоком прогестероне часто беспокоят мигрени, депрессии, усиленный рост волос по всему телу, скачки артериального давления. Снижается работоспособность, возникают проблемы со зрением, появляются высыпания на коже, менструальный цикл нестабильный.
Как нормализовать показатели?
Для повышения уровня прогестерона применяют медикаментозные и немедикаментозные методы.
Диета для повышения уровня прогестерона:
Помимо питания, необходимо научиться управлять стрессом. Это поможет избежать выброса кортизола, которые подавляет синтез прогестерона.
Нормализовать психоэмоциональное состояние помогут медитации, йога, плаванье, длительные пешие прогулки. Дополнительно нужно отказаться от употребления напитков с кофеином, курения, следить за весом, избегать чрезмерных физических нагрузок и переутомления.
Для гормональной терапии используют натуральные и синтетические гормоны.
При высоком прогестероне назначают симптоматическое лечение для устранения основного заболевания. Злокачественные новообразования удаляют, проводят химиотерапию. При гормонозависимых доброкачественных опухолях проводят гормональную терапию.
Как правильно сдавать анализ на прогестерон?
При стабильном менструальном цикле в 28 дней сдавать анализ нужно на 22-23 день цикла. При задержке, сбоях провести обследование нужно несколько раз — через неделю после начала месячных, на 14 и 20 день. Это позволит отследить изменения в динамике.
Гинеколог назначает анализ на прогестерон в следующих случаях:
Чтобы результаты были достоверными, кровь нужно сдавать натощак, последний прием пищи на 8 часов. За сутки до обследования необходимо отказаться от крепкого чая, кофе, острой и пряной пищи, алкоголя, курения.
Аменорея, дисфункция яичников
Аменорея – это отсутствие менструации в течение 6 и более месяцев. Еще называется дисфункцией яичников, хотя на самом деле это одна из причин нарушений. Это не отдельное заболевание, а признак того, что в женском организму наблюдаются другие, иногда более серьезные заболевания. В связи с этим лечение дисфункции яичников проводится только после тщательной диагностики для выявления причины нарушений. Только устранив ее, можно восстановить нормальный менструальный цикл.
Почему возникает аменорея
По статистике со вторичной аменореей сталкиваются 10% женщин в возрасте от 17 до 45 лет. Здесь нарушение возникает, когда менструальный цикл уже установился. Случаи первичной аменореи, при которой менструального кровотечения не было изначально в подростковом возрасте, достаточно редки. Это может быть связано с отставанием в физическом развитии, изнуряющей диетой или тяжелым психоэмоциональным состоянием.
Менструальный цикл регулируют разные органы и системы: кора головного мозга, гипоталамус и гипофиз, яичники и органы-мишени репродуктивной системы. Аменорею может вызвать нарушение на любом уровне регуляции. Здесь развивается вторичная форма патологии.
Самые распространенные причины аменореи у женщин:
Еще развитию аменореи способствует прием оральных контрацептивов, диета и голодание, инфекции и воспаления органов малого таза, стремительный набор веса.
Симптомы аменореи
Основным признаком дисфункции яичников у женщин выступает отсутствие менструации. Причем это нарушение формируется постепенно. Сначала наблюдаются длительные перерывы в менструации, связанные со стрессом или перенапряжением. В дальнейшем менструальное кровотечение пропадает на 2-3 месяца, становится скудным. В дальнейшем менструации полностью пропадают. Не исключены и случаи, когда аменорея наступает внезапно.
Другие характерные симптомы дисфункции яичников:
Виды аменореи
Классификация аменореи подразделяет ее на виды в зависимости от того, на каком уровне регуляции менструации возникло нарушение. По этому критерию выделяются:
Лактационная аменорея – это нормальное состояние организма женщины после родов. Менструации отсутствуют во время кормления грудью. Это физиологическая аменорея, которая продолжается от 6 до 14 месяцев. В течение 4 месяцев после прекращения кормления грудью цикл должен восстановиться. Лечения здесь не требуется.
Методы диагностики
В первую очередь женщине с подозрением на аменорею необходимо записаться на прием к гинекологу. Специалист проведет осмотр для выявления внешних признаков нарушения и назначит нужные обследования. С помощью УЗИ аменорея выявляется за счет обследования органов малого таза. Среди прочих инструментальных и лабораторных исследований назначаются:
Схема лечения аменореи
То, как лечить дисфункцию яичников, врач определяет на основании проведенных исследований, в ходе которых должна быть выявлена причина нарушения. Если это опухоль или аденома, то прибегают к хирургическому удалению. Лечение аменореи гормонами необходимо для восстановления взаимодействия яичников и гипофиза. Вне зависимости от причины в качестве дополнения к основной терапии назначают витамины и физиотерапию.
Методы, как лечить аменорею без гормонов, применяются, если менструации пропали из-за резкого похудения или интенсивных физических нагрузок. В таких ситуациях достаточно организовать полноценное питание, правильный режим работы и отдыха, а также нормализовать психоэмоциональное состояние.
Другие варианты лечения:
Как видно, причин развития аменореи может быть множество, а без нее нельзя подобрать грамотную терапию. Поэтому в такой ситуации ни в коем случае нельзя прибегать к самолечению. Аменорея опасна развитием бесплодия, которое в будущем будет очень трудно вылечить, а порой даже невозможно. Для получения квалифицированной медицинской помощи обратитесь в клинику Dr. Akner. У нас работают профессиональные гинекологи с большим опытом в диагностике и лечении женских заболеваний. Запишитесь на консультацию на сайте или позвоните нам по номеру 8 (495) 098-03-03 или 8 (926) 497-44-44.
Прогестерондефицитные состояния
Прогестерон в организме женщины – основной гормон, обеспечивающий наступление беременности и ее поддержание. Фактически более не для чего этот гормон не нужен. Его дополнительные свойства дублированы другими гормонами, имеющими с ним сходную химическую структуру. Прогестерондефицитные состояния время от времени возникают в организме любой женщины. Проявляется это нарушениями в менструальном цикле и гиперпластическими процессами в эндометрии и молочной железе и снижением фертильности. В рамках этой книги мы решили выделить в одну главу описание этой проблемы и пути ее решения, поскольку нам показалось нецелесообразным разбивать эту тему на несколько глав.
Адекватная секреторная трансформация эндометрия является неотъемлемым условием процесса имплантации во время, так называемого, «имплантационного окна». Однако не только полноценное секреторное превращение эндометрия играет роль в процессе имплантации эмбриона. Не менее важным является синхронность трансформации эндометрия созреванию яйцеклетки и в последующем развитию эмбриона на преимплантационной стадии. Другими словами, если этапы секреторной трансформации отстают от стадии развития яйцеклетки или эмбриона, то имплантация может не случиться совсем, или произойти с погрешностями, которые в дальнейшем могут стать причиной прерывания беременности.
Секреторная трансформация эндометрия и соответственно его способность к адекватной имплантации эмбриона зависят от двух факторов: полноценного воздействия эстрогенов во время первой фазы менструального цикла и достаточной концентрации и длительности секреции прогестерона в лютеиновую фазу.
Эстрогены являются «подготовительными» гормонами. Они готовят ткани к «разрешающему», если использовать музыкальные сравнения, эффекту прогестерона. В частности эстрогены индуцируют появление рецепторов прогестерона в тканях, а также рецепторов факторов роста, выработка которых стимулируется прогестероном.
Итак, прогестерон это единственный гормон в организме, основная функция которого развитие и поддержание беременности, другие же его свойства дублируются другими гормонами. В связи с тем, что развитие и поддержание беременности требует мобилизации практически всех систем организма, прогестерон прямо или косвенно способен запускать и контролировать множество разносторонних биологических процессов, ряд которых мы перечислим ниже:
Хотя прогестерон способен воздействовать на множество процессов в организме, основной его функций является подготовка репродуктивной системы для инициации и поддержания беременности. На уровне матки эти эффекты проявляются в следующем:
Итак, начало и продолжение беременности невозможно без адекватного воздействия прогестерона на организм женщины. Как отмечалось выше, основным источником прогестерона является желтое тело.
Желтое тело, по сути, является финальной стадией развития фолликула и, таким образом, основной эндокринной железой яичника. Как известно, яичники содержат около 6-7 на 106 примордиальных фолликулов и только в среднем 350 смогут достичь стадии образования желтого тела, остальные же подвергнутся атрезии.
После преовуляторной ЛГ-волны происходит лютеинизация гранулезных и тека клеток, которые начинают синтезировать прогестерон и в малых количествах эстрадиол.
Процесс синтеза прогестерона желтым телом крайне сложен и имеет множество «тонких мест», повреждение которых может нарушить функцию железы.
Лютеинизация гранулезных и тека клеток в клетки, способные производить в больших количествах прогестерон, сопровождается активизацией ферментов, ответственных за конверсию холестерола в прогестерон. К этим ферментам относятся цитохром Р-450scc и 3 бета гидроксистероиддегидрогеназа. В то же время в этих клетках резко снижается экспрессия ферментов, превращающих прогестерон в эстрадиол (17 альфа гидроксилаза и ароматаза).
В процессе лютеинизации клеток фолликула происходит образование двух типов клеток: тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых. Они отличаются друг от друга по своим морфологическим и функциональным качествам. Кроме этого, базальная мембрана фолликула разграничивает эти два вида клеток, выступая в свою очередь в качестве барьера.
Пролиферация клеток в развивающемся желтом теле по своей интенсивности сравнима с таковой в стремительно растущей опухоли. Под воздействием VEGF в желтом теле развивается богатая капиллярная сеть. Считается, что кровоснабжение этой железы превышает таковое любой другой ткани организма. Большинство мембран лютеиновых клеток прямо прилежит к капиллярам или контактирует с интерстициальным пространством в непосредственной близости с капиллярами. Подобное соположение обеспечивает высокий метаболический «оборот» в желтом теле, так потребление кислорода единицей массы желтого тела в 2-6 раз превышает потребление кислорода печенью, почками или сердцем.
Основным субстратом для стероидогенеза в желтом теле является холестерин. В норме наибольшее количество холестерина синтезируется в печени, который в виде липопротеинов транспортируется в надпочечники, фолликулы, желтое тело и яички. Транспорт холестерина к желтому телу обеспечивается липопротеидами низкой и высокой плотности. Поглощение липопротеидов лютеиновыми клетками осуществляется посредством рецепторного эндоцитоза. В клетке от липопротеидов отщепляется холестерин, который в свою очередь эстерифицируется, образуя запасы холестерина в клетке в виде эфиров. В дальнейшем холестеролэстераза по мере необходимости высвобождает холестерин, создавая в клетке необходимое количество свободного холестерина.
Синтез всех стероидных гормонов в большой степени зависит от процесса транспорта холестерина в митохондрии и дальнейшего прохождения холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней, где расположен ферментный комплекс, отвечающий за отделение от холестерина боковой цепочки, что превращает его в прегненолон.
В процессе синтеза прогестерона клетками желтого тела в ответ на стимулы, поступающие от тропных гомонов, существует несколько регулируемых точек или этапов, определяющих интенсивность процесса. На этих этапах происходит оперативное изменение скорости и количества образования промежуточных продуктов синтеза. Первой такой точкой является перенос холестерина от наружной мембраны митохондрий к внутренней. Этот процесс регулируется короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory proteine). Как стало известно сравнительно недавно, стимуляция стероидогенеза тропными гормонами нуждается в образовании в клетке, так называемых, короткоживущих белков, которые регулируют определенные этапы синтеза гормонов. Они способны во времени оперативно изменять интенсивность протекания отдельных этапов, тем самым контролируя количество конечного продукта.
После того, как холестерин переносится от наружной мембраны митохондрии к внутренней ферментным комплексом, состоящим из цитохрома Р-450scc, от него отделяется боковая цепочка, и он превращается в прегненолон. Прегненолон покидает митохондрию и попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, который обычно находится в тесном контакте с митохондрией. В этой органелле прегненолон под воздействием 3 бета гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон, который поступает в цитоплазму клетки и затем посредством диффузии выходит за ее пределы в капиллярное русло.
С момента своего образования желтое тело постепенно увеличивается в размере, параллельно этому возрастает секреция прогестерона. Когда желтое тело достигает максимума своего развития, оно несколько дней продолжает функционировать, а затем, если не произошло оплодотворение яйцеклетки, постепенно регрессирует.
Концентрация прогестерона в плазме крови зависит от целого ряда факторов: размера желтого тела, а точнее количества лютеиновых клеток в нем, их функциональных способностей и кровотока в железе. Ключевыми ферментами в процессе синтеза прогестерона является: StAR, Р-450scc и 3 бета ГСД.
В случае развития беременности концентрация прогестерона прогрессивно возрастает до 7 недели беременности, после чего наступает плато вплоть до 10 недели гестационного периода, и затем происходит постепенное возрастание уровня прогестерона вплоть до момента родов.
На ранних этапах беременности основным источником прогестерона является желтое тело, при этом пик его секреции приходится на 6 неделю гестации. Как было показано в эксперименте, удаление желтого тела до 6 недели беременности во всех случаях приводит к выкидышу. После 16 недель беременности секреция прогестерона плацентой становится достаточной чтобы продолжать развитие беременности. Таким образом, адекватное функционирование желтого тела является неотъемлемым условием развития беременности, особенно в первые 6 недель гестации.
Совершенно не случайно мы привели выше подробное описание нормальной физиологии желтого тела. Мы показали всю сложность и уязвимость организации секреции прогестерона. Самые различные факторы способны нарушить эти тонкие механизмы. В частности к ним относятся: перенесенные ранее и текущие в настоящий момент воспалительные процессы в придатках матки. В первую очередь это связано с тем, что наиболее мощным лютеолитическим эффектом обладают простагландины, и в частности просталгандин F 2альфа. Как известно, воспалительный процесс сопровождается выраженным накоплением простагландинов. Кроме воспалительного процесса накопление простагландинов наблюдается при эндометриозе.
В свою очередь нарушения во время созревания фолликула могут привести к тому, что сформировавшееся желтое тело будет содержать неполноценные лютеиновые клетки, которые не способны будут синтезировать прогестерон в должных количествах.
В желтом теле может быть нарушена рецепция к лютеотропным гормонам или к липопротеидам. В конечном итоге могут наблюдаться дефекты в основных ферментах синтеза прогестерона.
Таким образом, визуализация желтого тела при УЗ исследовании еще не является залогом его полноценного функционирования.
За последние годы было создано множество различных аналогов прогестерона, некоторые из которых до сих пор используются в клинической практике. Ниже мы хотим привести сравнительную характеристику прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний.
Уже с середины 70-х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80-х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.
В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста. Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.
Однако в процессе накопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности различных прогестагенов претерпели существенные изменения. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких-либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, произведенных на животных и человеке, показали, что некоторые из наиболее часто использующихся в клинической практике синтетических прогестинов в обычных дозах вызывают значительные изменения в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают воздействие на стенку артериальных сосудов.
Для предсказания возможности развития побочных эффектов, исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными рецепторами, используя классические опыты на животных. Однако ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.
Основным побочным эффектом различных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19-нортестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некоторые прогестины, отличные по структуре от 19-нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы (Wagner 1998) и холестерина (Bongard 1998), а также индуцировать дисфункцию эпителия (Sullivan 1995, Miyagawa 1997). Имевшие место ранее предположения о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов могут быть: более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в настоящий момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора оптимального прогестагена.
В целом основные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.
Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентного ингибирования процесса метаболического превращения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-альфа редуктаза), а также за счет конкурентного ингибирования связывания наиболее активного андрогена дигидротестостерона с его рецептором, что обусловлено действием 5-альфа прегнандиона (5-альфа редуцированного метаболита прогестерона). Надо отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на прямые эффекты тестостерона, однако ингибирование 5-альфа редуктазы имеет большее значение, поскольку именно этот фермент играет ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 неделю гестации. Кроме этого, указанный выше фермент также регулирует синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который в свою очередь определяет такие эмоциональные явления как злость и агрессивность.
Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-альфа прегнанолона, который связывется с рецепторами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, вероятно, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.
Токолитический эффект осуществляется 5-бета метаболитом прогестерона (5-бета прегнандион и прегнанолон).
В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентном механизме.
Не малое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов, при этом синтетические прогестины, за счет своего более выраженного прогестагенного эффекта, способны в значительной степени усиливать проявление этого свойства прогестерона. В частности известно, что прогестерон угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, избыточный прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилятация, отложение холестерина, адгезия различных молекул и.т.д.) с последующим изменением морфологии сосудистой стенки.
В то же время, прогестерон в своей физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность различных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и накопление липидов в макрофагах.
При создании различных синтетических прогестинов особый акцент делался на более высокий, чем у прогестерона, аффинитет молекулы к рецептору прогестерона, что помимо положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше. Целый ряд гинекологических заболеваний требует восполнения недостаточности эндогенного прогестерона. Широко применяющиеся с этой целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющиеся наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема или высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.
Приведенные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в клинической практике натурального прогестерона, который представлен на отечественном рынке препаратом Дюфастон®.
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастон® является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
При принятии внутрь Дюфастона в организме наблюдается незначительная стероидная нагрузка. К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него метаболитов с прогестагенной активностью, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Дюфастон®, в отличии от других прогестагенов, высоко специфичен. Он не обладает маскулинизирующим эффектом на плод женского пола, не обладает антиандрогенным эффектом на плод мужского пола, не вызывает гирсутизма, акне, себореи, алопеции, безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе.
На основании многочисленных исследований не было получено доказательств отрицательного воздействия дидрогестерона при применении во время беременности. Согласно статистическим данным 7,5 миллионов беременностей на фоне приема Дюфастона закончились успешно.
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастона является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у Дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него единственного активного метаболита с с выраженным прогестагенным действием, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Суммируя все выше сказанное, можно сделать заключение, что для нормального начала и последующего развития беременности на ранних этапах необходимо нормально функционирующее желтое тело. Основной функцией желтого тела является продукция прогестерона. Множество факторов способны нарушить функцию этой железы, при этом подчас обнаружить скрытые дефекты практически невозможно. Учитывая тот факт, что роль прогестерона в инициации и поддержании беременности ключевая, то «полагаться» на сложно устроенное и столь уязвимое желтое тело в случае невынашивания беременности несколько опрометчиво. Одним из самых простых и надежных способов решения данной проблемы является заместительная терапия Дюфастоном, начиная с лютеиновой фазы менструального цикла. Как показали исследования, использование синтетических аналогов прогестерона в репродуктивной гинекологии нежелательно в связи с побочными эффектами и тератогенным воздействием на плод.
Некоторые примеры использования Дюфастона в клинической практике.
Дюфастон может быть назначен для снятия тонуса миометрия, к примеру, если он визуализируется при УЗИ или беременная жалуется на тянущие боли в нижних отделах живота. Доза дюфастона в этом случае подбирается индивидуально.
Дюфастон® можно принимать до 20 недели беременности.
Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.