Препарат ривароксабан для чего
Ривароксабан
Химическое название
Химические свойства
Ривароксабан относят к группе пероральных антикоагулянтов, прямых ингибиторов Ха-фактора. Данное вещество было разработано немецкой фарм. фирмой «Байер». Молекулярная масса химического соединения = 435,8 г/моль. Средство выпускают в виде таблеток в пленочной кишечнорастворимой оболочке.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
В процессе коагуляции крови ключевую роль играет фактор свертывания Стюарта-Прауэра, его активация производится внутренней и внешней теназой. В норме данный фактор (фактор свертывания Ха) совместно с неферментным кофактором Va и ионами кальция образует на поверхности тромбоцитов специфический протромбиназный комплекс. Вследствие процесса образования комплекса происходит активация процесса превращения протромбина в тромбин. Тромбин же, в свою очередь, отвечает за реакцию полимеризации фибриногена, растворенного в плазме и формированию тромба (сгустка крови). Ривароксабан же высокоселективно угнетает фактор свертывания крови Ха, что приводит к приостановке процессов тромбообразования.
В организме человека наблюдает дозозависимое ингибирования фактора Ха. Примечательно, что во время лечения данным средство нет необходимости производить периодический мониторинг показателей свертывания крови. Во время клинических исследований пациентов преклонного возраста не наблюдалось удлинения интервала QT на фоне снижения ПТИ.
После приема таблеток в дозировке 10 мг, биологическая доступность средства достигает 90%. Вещество быстро и почти полностью всасывается, достигая своей максимальной концентрации в течение 2-4 часов, после прием таблеток.
Лекарство не меняет своих фармакокинетических параметров при одновременном приеме с пищей. Также вариационный коэффициент, в зависимости от организма составляет от 30 до 40%.
Процесс всасывания препарата зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Происходит заметное снижение на 30-50% максимальной концентрации и AUC, по сравнению с целой таблеткой, если действующее вещество высвобождается в восходящей ободочной кишке или дистальном отделе тонкой кишки.
Степень связывания средства с белками плазмы крови составляет порядка 92-95%, в основном вещество связывается с альбумином. Примерно 0,6% от принятой дозы метаболизируется с помощью изоферментов CYP3A4, CYP2J2. Происходят реакции окисления морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Метаболиты и неизмененный Ривароксабан выводится путем почечной канальцевой секреции и с каловыми массами.
Наблюдаются искажения в фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов. Плазменная концентрация несколько выше, чем у молодых. Также коррекция дозировки может понадобиться при различных отклонениях в работе печени или почек.
Показания к применению
Противопоказания
Препарат противопоказан к приему:
Особую осторожность рекомендуется соблюдать:
Побочные действия
Механизм действия вещества предполагает, что применение данного средства может сопровождаться кровотечениями из любого органа или ткани, что в результате может привести к развитию постгеморрагической анемии. В зависимости от тяжести, продолжительности и органа, в котором возникло кровотечение, симптомы и степень тяжести побочного явления будут значительно отличаться. Нельзя исключать возможность развития летального исхода. Так, у лиц, параллельно принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз или у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, риск возникновения кровотечения выше. Симптомы данной побочной реакции: слабость, бледность, головокружение, головные боли и астения.
Также во время лечения препаратом часто развиваются:
Редко могут проявиться:
Ривароксабан, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки принимают внутрь, во время еды. Схема и продолжительность лечения зависит от вида ортопедического вмешательства.
Инструкция на Ривароксабан
Если у пациента имеются проблемы с проглатывание таблетки целиком, ее, как правило, можно измельчить и смешать с водой или нейтральным жидким питанием. После приема лекарства необходимо сразу же что-нибудь съесть. Также допускается введение препарата с помощью желудочного зонда.
Стандартная дозировка составляет 10 мг. Прием осуществляется один раз в день.
Для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий принимают по 20 мг средства, один раз в сутки. При нарушениях в работе почек рекомендуется скорректировать суточную дозировку до 15 мг. Лечение длительное, определяется лечащим врачом.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата, то выпить таблетку необходимо немедленно. На следующий день прием лекарства осуществляется в обычное время. Пить двойную дозу не следует.
При лечении и профилактике ТЭЛА и ТГВ рекомендуется принимать по 15 мг средства, 2 раза в сутки в течение 3 недель. Затем осуществляется переход на единоразовый прием, 20 мг препарата. Максимальная суточная дозировка в первые 3 недели – 30 мг, во время последующего лечения – 20 мг. Продолжительность лечения – от 3 месяцев, в зависимости от состояния пациента и эффективности проведения терапии.
При пропуске очередной дозы, если суточная дозировка составляет 30 мг, их можно принять за один раз.
При почечной недостаточности тяжелой степени тяжести и печеночной недостаточности может потребоваться коррекция дозировки. Во время перехода с Ривароксабана на прочие антикоагулянты или, наоборот, также может потребоваться коррекция режима дозирования. Необходима консультация лечащего врача.
Передозировка
Прием до 600 мг препарата за раз редко не сопровождается развитием кровотечений или прочих нежелательных побочных реакций.
Лекарство не имеет специфического антидота. В случае передозировки показано промывание желудка и прием Активированного угля. Гемодиализ неэффективен.
Если во время проведения терапии средством у пациента развилось кровотечение, то принимать следующую дозу лекарства нет необходимости. Лечение производится в индивидуально порядке, в зависимости от тяжести и места возникновения кровотечения. При необходимости можно производить механическую компрессию, инфузионную терапию, хирургический гемостаз, вводить эритроцитарную массу, свежезамороженную плазму и т.д. Если перечисленные выше методы не увенчались успехом, рекомендуется назначить специфические прокоагулянты.
Взаимодействие
Прием данного вещества и ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к росту AUC Ривароксабана.
Применение данного вещества и Кларитромицина в дозировке 1 г в сутки приводит к росту плазменного уровня Ривароксабана, однако изменение фармакокинетических параметров не является клинически значимым.
Одновременное применение лекарства с противогрибковыми средствами азолового ряда Кетоконазола или Эритромицином вызывает рост максимальной плазменной концентрации почти в 2 раза, также увеличиваются и остальные фармакодинамические эффекты.
Прием лекарства с ингибиторами ВИЧ-протеазы ритонавиром вызывает увеличение Смах антикоагулянта.
Эффективность препарата снижается под действием Рифампицина – сильнодействующего индуктора CYP3A4 и P-гликопротеина. Также таким эффектом обладает Карбамазепин, Фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя.
Комбинация лекарства с эноксапарином (дозировка 40 мг) допустима и не приводит к искажению фармакокинетических параметров обоих средств.
Не было обнаружено какого-либо взаимодействия препарата с Клопидогрелом, однако во время клинических исследований наблюдалось значительное увеличение времени кровотечения при таком сочетании лек. средств.
С особой осторожностью следует сочетать данное вещество с Напроксеном. В зависимости от индивидуальных особенностей организма, у пациентов может наблюдаться удлинение времени кровотечения.
В дозировке 10 мг в сутки препарат можно принимать как во время приема пищи, так и отдельно от него.
В связи с недостаточным количеством клинических исследований не рекомендуется сочетать данный препарат с дронедароном.
Лекарство оказывает влияние на лабораторные показатели свертываемости крови, такие как АЧТВ, ПВ, ПТИ и результаты HepTest.
Условия продажи
Необходимо иметь рецепт от врача.
Условия хранения
Таблетки хранят в прохладном месте, вдали от света и маленьких детей.
Срок годности
Особые указания
Крайне не рекомендуется прием препарата лицами, у которых имеется почечная недостаточность, а уровень КК не менее 15 мл в минуту.
Также особую осторожность рекомендуется соблюдать во время лечения лиц, страдающих от почечной недостаточности средней степени тяжести, параллельно, принимающих препараты, влияющие на фармакокинетику лекарства.
Строгий контроль состояния пациента должен производиться, если у него тяжелая почечная недостаточность либо он принимает противогрибковые препараты азоловой группы или ингибиторы ВИЧ-протеазы. В таком случае будет возможность своевременно выявить геморрагические осложнения, которые могут развиться во время лечения.
При сочетании данного вещества с НПВС, ингибиторами агрегации тромбоцитов, антитромботическими средствами или лекарствами, влияющими на гемостаз, рекомендуется соблюдать осторожность.
Если во время прохождения курса препарата возникла необходимость проведения инвазивной процедуры или операции, прием лекарства необходимо прекратить за сутки до вмешательства, в соответствии с рекомендацией врача.
Вопрос об использовании эпидурального катетера или проведении срочных оперативных вмешательств должен решать лечащий врач.
Детям
В педиатрической практике средство не используют.
С антибиотиками
При сочетании с некоторыми антибиотиками необходимо скорректировать дозировку или вовсе заменить препарат.
При беременности и лактации
Лекарство противопоказано к приему во время лактации и при беременности.
Регистрационный номер:
Торговое наименование:
Международное непатентованное или группировочное наименование:
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: ривароксабан 15 мг или 20 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силицированная (Просолв SMCC) (в том числе: целлюлоза микрокристаллическая 75,26 мг или 100,35 мг, кремния диоксид коллоидный 1,54 мг или 2,05 мг) 76,80 мг или 102,40 мг, лактозы моногидрат 50,00 мг или 66,66 мг, повидон К-30 3,2 мг или 4,27 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят, примогель) 3,0 мг или 4,0 мг, натрия лаурилсульфат 0,5 мг или 0,67 мг, магния стеарат 1,5 мг или 2,0 мг.
Пленочная оболочка: гипромеллоза 4,2 мг или 5,6 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,2 мг или 1,6 мг, тальк 1,26 мг или 1,68 мг, титана диоксид 0,84 мг или 1,12 мг.
Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе ядра таблеток имеют белый или почти белый цвет.
Фармакотерапевтическая группа:
прямые ингибиторы фактора Ха.
Код ATX:
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг один раз в день.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Также если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Сmax.
В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме ривароксабана 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме ривароксабана 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС 15 мг, 20 мг следует принимать во время еды.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Сmax соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Сmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Вcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
У пациентов с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»).
Соответствующее увеличение фармако динамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с КК 50-80 мл/мин, КК 30-49 мл/мин и КК 15-29 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК ® ).
Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Еmax.
Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin базовая линия протромбинового времени составила около 13 сек с уклоном около 3-4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателя у здоровых пациентов.
Показания к применению
Противопоказания
A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;
B наблюдались при лечении венозной тромбоэмболии как очень частые у женщин в возрасте C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при остром коронарном синдроме (после чрескожных вмешательств).
Во время пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом ривароксабана. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также – путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).
Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»).
Флуконазол (400 мг один раз в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. ЭТО увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.
Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. раздел «С осторожностью»).
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора (см. раздел «С осторожностью»).
После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармако динамический ответ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежуг. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Лекарственное взаимодействие ривароксабана с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на терапию АВК фениндионом и наоборот. Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на ривароксабан.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата ривароксабана и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС 15 мг и 20 мг следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Взаимодействий не выявлено
Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.
Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Влияние на лабораторные параметры
Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep-Test ® ) в связи со своим механизмом действия (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакодинамические эффекты»).
Особые указания
Применение сопутствующих препаратов
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК