Прекурсор глутатиона что это

N-ацилцистеин

В настоящее время существует база доказательств того, что при многих психических расстройствах имеют место разнообразные патологические процессы и окислительный стресс. Кроме того, тесно связанные с ними пути, включая сокращение белков, стимулирующих рост нейронов (нейротрофины) и повышенную гибель клеток (апоптоз), а также выработку энергии в органеллах, называемых митохондриями.

Существуют доказательства, подтверждающие использование N-ацетилцистеина в качестве вспомогательного средства для снижения общих и негативных симптомов шизофрении. N-ацетилцистеин также, по-видимому, эффективен в снижении тяги к расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, особенно для лечения употребления кокаина и каннабиса среди молодежи, в дополнение к предотвращению рецидивов у уже воздерживающихся от наркотиков людей. Влияние N-ацетилцистеина на обсессивно-компульсивное расстройство и связанные с ним расстройства, а также на расстройства настроения остается неясным.

N-ацетилцистеин действует по нескольким механизмам в мозге. Во-первых, как ацетилированная форма цистеина, он биодоступен и способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Цистеин является ограничивающим скорость компонентом в производстве антиоксиданта глутатиона. Несколько исследований на животных показали наличие повышенного уровня глутатиона в мозге после перорального приема N-ацетилцистеина. Окислительный стресс и снижение антиоксидантного статуса являются общими для многих психических расстройств, включая шизофрению, депрессию, биполярные и обсессивно-компульсивные расстройства. Увеличение выработки глутатиона способствует восстановлению окислительно-восстановительного дисбаланса в этих условиях.

N-ацетилцистеин регулирует глутамат через антипортер цистеин-глутамат (система Xc-) и глиальный транспортер глутамата (GLT1). ), оба основных компонента гомеостаза глутамата. Система Xc обменивает внеклеточный глутамат на внутриклеточный цистеин в соотношении 1: 1, способствуя активации рецепторов mGlu2 / 3 и подавляя пресинаптическое высвобождение глутамата. Снижение экспрессии системы Xc- и GLT1 связано с более высокими уровнями передачи синаптического глутамата, снижения тонуса рецепторов mGlu2 / 3, ограничения поведения, связанного с поиском наркотиков, связанного со снятием зависимости, и патологии стереотипного поведения.

Обнадеживающие результаты были получены в испытаниях, в которых тестировалось использование NAC, главным образом в качестве дополнительного лечения, при употребления каннабиса у молодых людей, депрессии, биполярном расстройстве, негативных симптомах при шизофрении.

Доклинические результаты исследований показали, что N-ацетилцистеин способен восстанавливать дисбаланс цистеин-глутаматного обмена в головном мозге и снижать поведение, связанное с поиском наркотиков, на животных моделях. Действительно, лечение наркомании и токсикомании N-ацетилцистеином является активной областью исследований. За последнее десятилетие было проведено множество клинических испытаний, результаты которых обобщены в 5 систематических обзорах, опубликованных за последние 4 года.

N-ацетилцистеин имеет хороший профиль безопасности. Пероральная доза N-ацетилцистеина, достигающая 10×2800 мг, была оценена для обеспечения безопасности в клиническом исследовании без серьезных побочных эффектов. Все основные систематические обзоры показали, что N-ацетилцистеин является хорошо переносимой пероральной терапией без каких-либо значительных побочных эффектов.

Желудочно-кишечные симптомы, включая легкий дискомфорт в животе, изжогу, метеоризм, судороги, тошноту, рвоту и диарею, были наиболее распространенными побочными эффектами, отмеченными в клинических испытаниях N-ацетилцистеина. Другими неспецифическими побочными эффектами были головные боли, кожные высыпания, повышенное кровяное давление, сухость во рту, усталость, мышечные боли, бессонница, заложенность носа, насморк, беспокойство и головокружение. Тем не менее, это единичные случаи только без последовательных сообщений о каких-либо серьезных инцидентах, вызванных лечением N-ацетилцистеином. Фактически, N-ацетилцистеин оказывает защитное действие на побочные эффекты, связанные с психотропными препаратами, когда используется в качестве дополнительной терапии.

N-ацетилцистеин потенциально может взаимодействовать с парацетамолом, глутатионом и противораковыми агентами. Это также сильно усиливает действие сосудорасширяющих нитратов и связанных с ними лекарств, что приводит к риску гипотонии. Поэтому следует с осторожностью применять N-ацетилцистеин у пациентов, принимающих эти препараты.

Источник

NAC или глутатион. Что лучше?

Антиоксиданты — биологически активные соединения, нейтрализующие свободные радикалы. Свободные радикалы — это продукты процессов окисления, которые накапливаются в тканях. Они дестабилизируют состояние иммунной системы, ускоряют процессы преждевременного старения, являются пусковым фактором и началом многих заболеваний. Активное образование свободных радикалов происходит под воздействием негативных факторов: частых инфекций, хронического стресса, избытка алкоголя, курения, ожирения, загрязнения воздуха, отравления токсичными веществами и тяжёлыми металлами.

К самым известным антиоксидантам относятся: Q10, глутатион, NAC, витамин С, витамин Е, биофлавоноиды, ресвератрол, астаксантин, селен.

Учитывая, что именно глутатион для нас — святая святых, да ещё и определитель окислительно — восстановительных характеристик внутриклеточной среды, важно вспомнить его прекурсоры/аминокислоты, благодаря которым он синтезируется: L-цистеин, L-глутаминовая кислота и глицин (источник 1). Кстати, тот самый вирус (SARS-CoV2) не способен активно реплицироваться в клетках при более высоком уровне клеточного глутатиона. Глутатион очень перспективен для лечения различных вирусных инфекций (источник 2).

Теперь переходим к главному. Очень часто можно услышать о том, что «готовый» глутатион слишком дорогой, дефицитный, да и вообще можно обойтись N-ацетилцистеином (NAC), ведь получим тот самый глутатион, так как NAC — его предшественник. Позволю себе не согласиться с этим умозаключением. И вот почему:

N-ацетилцистеин (NAC) — один из наиболее широко используемых антиоксидантов. Его эффективность подтверждена у пациентов с выраженным оксидативным стрессом (ишемический инсульт и др.). Известно, что однократное в/в введение NAC значительно превосходит пероральный прием в форме суплемента (концентрации после в/в введения в 10 раз выше). При использовании дозировки 1200 мг/сут при курсовом в/в введении концентрация цистеина в плазме возрастала в 1,6 раза, значительно возрастал коэффициент, характеризующий антиоксидантный потенциал клетки. Однако(!), содержание общего и свободного глутатиона в эритроцитах не менялось (источник 3). Перорально, как вы уже поняли, тоже работает.

NAC также действует как антагонист глутамата, помогает даже в лечении зависимости! Это хорошо продемонстрировало исследование с 7-ми кратным введением NAC (однократно доза в 2400 мг) «кокаинщикам» (источник 4).

Проблемы и вопросы.

Выход (рассматриваем наиболее быстрые и реальные пути без предложений пить глицин).

Итоги. Лично я продолжаю настаивать на том, что употребление липосомного глутатиона является лучшим выбором на сегодня для большинства (внутривенные инфузии ещё лучше, но после «hangover» проще выпить пакетик). Полные пути метаболизма NAC нам неизвестны до сих пор, а используя его, приходится играть в русскую рулетку и заниматься лишним прогнозированием.

Источник

5 фактов которые вы не знали о глутатионе

Глутатион – наиболее сильный антиоксидант, который может производить организм человека.

Глутатион – это скорая помощь для клетки: он всегда готов к нейтрализации агрессивных продуктов и восстановлению.

Как принимать глутатион

Если вы хотите улучшить свое здоровье, то нецелесообразно принимать глутатион в таблетках: он не очень эффективно проникает в кровь из желудочно-кишечного тракта. Более надежный способ повысить концентрацию этого антиоксиданта – принимать компоненты, из которых он синтезируется. Глицин, цистин, глутаминовая кислота – принимайте эти «кирпичики» в виде препарата, и уже внутри клетки они смогут превратиться в глутатион.

Это происходит ежедневно. Каждый день в организме человека образуются опасные агенты, которые способны привести к развитию онкологического процесса. Глутатион способствует их обезвреживанию в тот момент, когда они только появились, и не дает развиться патологическим изменениям.

Помогает ли глутатион победить рак уже тогда, когда опухоль существует? Скорее всего, нет. Протоколы лечения рака очень строги, и любое вмешательство в процесс может привести к стимулированию роста опухоли или замедлению процесса лечения. Особенно осторожно следует относиться к препаратам, которые прямо влияют на метаболизм.

Глутатион вырабатывается в каждой клетке, но показатель благополучия, как показали доклинические исследования, – активность его в печени. По количеству фермента, который превращает аминокислоты в глутатион, можно сделать вывод о жизнеспособности еще не родившихся мышат. Те из них, кто имел мутацию и низкую активность глутатиона в печени, умирали в течение месяца после рождения от печеночной недостаточности.

Маркер продолжительности жизни

Чтобы узнать, сколько еще ресурсов осталось у вашего организма, достаточно определить количество глутатиона в организме. Ученые утверждают, что снижение объема в организме глутатиона на 30% приводит к серьезным нарушениям в клетках. После 20 лет его количество уменьшается в среднем на 1% каждый год. Это естественный процесс замедления метаболизма. Но если вы живете в неблагоприятных условиях, ведете нездоровый образ жизни, то количество глутатиона будет снижаться еще быстрее. Чтобы компенсировать этот процесс, необходимо принимать аминокислоты, из которых синтезируется глутатион: глицин, цистин, глутаминовую кислоту.

Глутатион помогает продлить активный период жизни, но и физические нагрузки, в свою очередь, стимулируют выработку глутатиона в организме. Врачами рекомендуются умеренные физические нагрузки: они запускают процессы регенерации, не создавая ненужного стресса. Как понять какая нагрузка умеренная? Та, с которой вы справляетесь, чувствуя легкую усталость. Если вы не уверены в состоянии вашего здоровья, то перед началом тренировок проконсультируйтесь с врачом.

Глутатион продается отдельно, но только в виде пищевой добавки. При этом есть и другой способ увеличить его концентрацию в клетках. Лекарственный препарат Элтацин содержит три аминокислоты – глицин, глутаминовую кислоту и цистин – которые являются метаболическими предшественниками глутатиона. Попадая в организм, они помогают ему вырабатывать в тканях свой собственный глутатион – там, где нужно и в необходимых количествах.

Источник

Глутатион — роль в организме и правила применения

Это вещество обладает поистине уникальными свойствами:

Вступает в реакцию со свободными радикалами, превращая их из разрушительных веществ в обычные продукты обмена веществ;

Нейтрализует яды и токсины, выводит их из организма;

Способен восстанавливать антиоксиданты – витамины А, Е и С;

Участвует в передаче нервных импульсов и способен улучшать состояние людей, страдающих от болезней Альцгеймера и Паркинсона;

Выступает в роли защитного буфера клеток головного мозга – способствует сохранению здравого ума и памяти даже в преклонном возрасте;

Участвует в процессах иммунной защиты, связывая комплексы антиген-антитело и способствуя их уничтожению клетками-киллерами.

Ученые отмечают и связь глутатиона с некоторыми опасными заболеваниями. Так, при онкологии, болезнях печени и поджелудочной железы его уровень в крови критически снижается. Отчасти, этим и обусловлено активное течение разрушительных, окислительных процессов в организме. Поэтому в последнее время его вводят внутривенно наряду с основным курсом терапии.

С точки зрения химии, в глутатионе нет ничего сложного – обычный трипептид, которых в результате расщепления белков образуется немало. Но с биологической точки зрения он совершенно особенный:

Глутатион – одно из немногих веществ, обладающих двойной сульфидной группой. Соединенные между собой атомы серы образуют биологическую «липучку», которая распознает и захватывает все токсины и недоокисленные продукты обмена, моментально нейтрализуя их действие;

Биохимия делит вещества на две группы: одни обладают окислительными свойствами, другие – восстановительными. Глутатион уникален своей способностью вступать в оба вида реакций. Так, взаимодействуя со свободным радикалом, он легко отдает электрон – погашает его вредное действие. Сразу же после этого он восстанавливает свою структуру изменениями внутри молекулы, не нанося вреда организму;

Традиционно, антиоксиданты – витамины С, Е и другие после взаимодействия со свободным радикалом теряют свою химическую активность. Глутатион восстанавливает их и вновь включает их в химические процессы.

Но самое удивительное в том, что глутатион не является незаменимым веществом. Напротив, основная его доля синтезируется нашими клетками из поступающих с пищей аминокислот. Таким образом, он всегда присутствует в организме, а его уровень напрямую зависит от образа жизни, качества питания и физической активности человека. Имеет значение и возраст. После 20 лет его выработка постепенно снижается и достигает критического уровня к 35-40 годам – в это время и становятся заметными признаки старения.

Как повысить уровень глутатиона в организме

Витамины, минералы и незаменимые аминокислоты – практически все, что необходимо нашему организму, он берет из пищи. Но с глутатионом все не так просто – получить его в готовом виде из продуктов питания практически невозможно:

В небольших количествах он присутствует в красном мясе и субпродуктах – печени и почках;

Обнаруживается и в орехах, семенах;

Малые дозы присутствуют в белке яиц.

Но этого недостаточно, чтобы поднять уровень глутатиона до хорошего уровня. Особенно, если речь идет о людях старше 35 лет. Единственным вариантом восполнения его без приема таблеток и БАДов становится сбалансированное питание с включением в рацион целого ряда продуктов:

Витамин С – в цитрусовых, капусте, фруктах и ягодах;

Витамин E – цельное зерно, крупы, растительные масла;

Селен – овес, сардины и тунец, яйца.

Нередко причиной низкого уровня глутатиона в организме, особенно у спортсменов и людей, ведущих активный образ жизни, становится и недостаточное употребление полноценного белка, дефицит незаменимых аминокислот. В таком случае помочь способно добавление в рацион сывороточного или яичного протеина.

В стремлении повысить уровень глутатиона в организме стоит помнить и о некоторых особенностях:

С возрастом резервы организма истощаются и выработка ценного вещества идет намного медленнее. Так, в 40 лет глутатиона образуется на 10-15% меньше, чем в 20 лет, даже при одинаковых условиях жизни и питания;

Вредные привычки – курение и употребление алкоголя стремительно разрушают трипептид, поскольку он расходуется на нейтрализацию токсинов;

Прием лекарственных препаратов также вовлекает глутатион в химический цикл – он участвует в процессах их выведения из организма;

Снижается уровень вещества и при болезнях печени, почек, нервной и иммунной систем.

Таким образом, от дефицита глутатиона страдают именно те, кому он больше всего нужен. И в этом случае наряду со здоровым образом жизни и рациональным питанием лучше принимать глутатион дополнительно, в виде биологически активной добавки к пище.

Наивно полагать, что вы определили у себя дефицит глутатиона, сдав биохимию крови. Скорее всего, вы пожелаете принимать его в качестве «эликсира молодости и долголетия» или, обнаружив у себя характерные симптомы его дефицита – преждевременное старение, слабость и высокую утомляемость, ухудшение памяти и другие расстройства. Поэтому очертим 10 ситуаций, в которых дополнительный прием глутатиона необходим.

№1. Возраст 35+

В это время выработка глутатиона и других веществ, поддерживающих молодость нашего тела, снижается настолько, что процессы старения становятся очевидными. Появление первых морщин, повышенная утомляемость, плохое состояние кожи – все это сигналы к восполнению уровня ценного вещества альтернативными методами.

№2. Наличие родственников, страдающих от болезней Альцгеймера, Паркинсона, рассеянного склероза

№3. Менопауза

В это время уровень глутатиона у женщин резко падает, а процессы старения идут с пугающей скоростью. Остановить появление морщин и изменение овала лица поможет глутатион. Он же поможет справиться с «приливами», стоически перенести гормональную перестройку в организме.

№4. Стрессы и депрессии

Как ни странно, подверженность этим состояниям также во многом связана с уровнем глутатиона в организме. При его дефиците нарушается выработка серотонина и дофамина, снижается скорость передачи нервных импульсов, результатом чего может стать состояние затяжной депрессии, хронической усталости и раздражительность.

№5. Повышенные физические нагрузки

Особенно это касается аэробных тренировок. При них в организме активно идут процессы окисления и расщепления питательных соединений, что часто препятствует набору мышечной массы и снижает выносливость. Дополнительный прием глутатиона нейтрализует эти явления по может повысить эффективность тренировок.

№6. Вегетарианство и религиозный пост

Значительная доля незаменимых аминокислот и серы содержатся именно в продуктах животного происхождения. При этом не каждый вегетарианец полноценно возмещает их недостаток из орехов, злаков и овощей. Результатом долгого отказа от мяса и молока в 90% случаев служит недостаток глутатиона, преждевременное старение и повышенная утомляемость. Компенсировать дефицит без дополнительного приема препаратов практически невозможно.

№7. Нарушения памяти и концентрации внимания

Это один из первых симптомов дефицита глутатиона. Принимать его в этом случае желательно вместе с витаминами группы В.

№8. Патологии печени, сахарный диабет и онкология

При всех этих заболеваниях от приема глутатиона зависит качество и продолжительность жизни. Он способствует восстановлению очагов поражения печени, распознаванию и уничтожению раковых клеток иммунной системой организма, снижает скорость снижения веса. Поэтому глутатион при тяжелом развитии болезней нередко назначают даже внутривенно.

№9. Желание набрать мышечную массу

Одна из причин излишней худобы и невозможности набрать вес заключается в высокой скорости течения катаболических процессов. При этом решить проблему не помогает даже высококалорийный рацион. Единственный способ заключается в постоянных тренировках и приеме протеина и глутатиона. Первый выступает в роли строительного компонента мышц, второй замедляет процессы катаболизма и помогает закрепить достигнутый результат.

№10. При травмах и растяжениях

Любая травма, по сути своей, провоцирует в организме воспалительный процесс. Глутатион способен замедлять разрушение тканей, ускоряет их заживление и уменьшает выраженность симптомов – отечность, боль, покраснение.

Как принимать глутатион

Высокая биологическая активность – то, ради чего и стоит принимать глутатион. Поэтому при выборе препарата очень важно позаботиться о том, чтобы он не вступил в реакции и не был разрушен еще в ротовой полости или желудке. Для этого лучше выбирать капсулы или таблетки, покрытые оболочкой, которые защищают глутатион от ранней деактивации и переносят непосредственно в тонкий кишечник – к месту всасывания.

Лучше принимать капсулу утром, натощак или во время завтрака. В это время скорость всасывания веществ в разы выше, чем после обеда или вечером. Суточная дозировка составляет 500-600 мг, поэтому принимать рекомендуется:

При весе до 65 кг – 1 капсулу;

Для тяжелоатлетов и бодибилдеров в тяжелом весе – две;

При применении глутатиона подросткам в качестве средства, улучшающего память и снижающего стресс, капсулу не делят и не вскрывают.

Противопоказаний к его приему нет. Глутатион – природное вещество, необходимое каждому человеку. А главное, передозировать его практически невозможно – он легко вступает в реакции и выводится из организма.

Источник

Перспективные направления клинического применения N-ацетилцистеина

Опубликовано в журнале:
«Фарматека», 2008, № 4, с. 48-52

В клинической практике N-ацетилцистеин (N-АЦ) традиционно применяют в качестве отхаркивающего и противовоспалительного препарата. В последние годы выявлены новые механизмы антиоксидантного, глутатион-заместительного, детоксицирующего действия N-АЦ. Это позволило использовать его для лечения интоксикаций (ацетаминофеном, свинцом и т. д.), профилактики и терапии артериальной гипертензии, атеросклероза, токсических реакций на введение рентгеноконтрастных веществ и химиотерапию. В созданном ВОЗ реестре клинических испытаний эффективность N-АЦ изучают преимущественно при контраст-индуцированной нефропатии, кардиохирургических вмешательствах, лечении хронической обструктивной болезни легких, интоксикаций, онкологических заболеваний, сахарного диабета.

N-ацетилцистеин (N-АЦ) используют в клинической практике уже несколько десятков лет, причем в последние годы спектр показаний к его примененению расширяется и помимо традиционных – в качестве отхаркивающего и противовоспалительного препарата – включает новые направления, связанные с антиоксидантным и детоксицирующим действиями.

Среди клинических испытаний N-АЦ, зарегистрированных в реестре ВОЗ [1], почти треть посвящена применению препарата для профилактики контраст-индуцированной нефропатии – КИН (см. таблицу), в основном при различных кардиохирургических вмешательствах и манипуляциях на периферических артериях, проводимых в т. ч. и на фоне почечной недостаточности. Препарат применяют также при лечении собственно почечной недостаточности (10 % исследований), причем как на додиализной стадии, так и при диализе. В целом нефрологические аспекты выявлены почти в половине всех исследований. Использованию N-АЦ в пульмонологии посвящена только восьмая часть зарегистрированных в реестре исследований, в основном – его традиционному применению при бронхитах; препарат испытывают также при фиброзирующем альвеолите и для лечения ночного апноэ. Кроме того, активно изучают возможность использования N-АЦ при широком спектре интоксикаций (суммарно 16 % исследований), в онкологии, эндокринологии, психиатрии, акушерстве, при инфекциях.

Таблица Направления клинических испытаний N-АЦ

Столь широкий диапазон применения N-АЦ обоснован новыми патофизиологическими данными о механизмах действия этого препарата.

Новые механизмы действия N-АЦ

N-АЦ – производное незаменимой серосодержащей аминокислоты метионина, входящей в состав ряда пищевых продуктов (например, животного белка и бобовых). Главная функция метионина в организме – служить основным источником сульфгидрильных групп, входящих в состав цистеина. Эти группы разрушают активные формы кислорода (АФК), вызывающие большое количество повреждений. Цистеин поступает в клетки с помощью нескольких высокоактивных АТФ-зависимых переносчиков; особенно много их в клетках печени, кишечника, канальцев почек (поэтому при снижении содержания цистеина эти органы страдают в первую очередь).

Потребность организма здорового взрослого человека в метионине составляет 1,1 г/сут [2], она повышена у детей и, как предполагают, у пожилых. Однако одно из производных метио-нина – гомоцистеин – способствует развитию атеросклероза, поэтому увеличение суточного потребления метионина у пожилых может оказаться нежелательным [3].

В то же время N-АЦ хорошо всасывается и легко проникает в клетки (после приема внутрь в клетках оказывается практически 90 % вещества [4]). Терапевтический диапазон N-АЦ достаточно широк: в эксперименте на крысах токсического действия не вызывало назначение даже 1000 мг/кг препарата (что соответствует дозе 70 г/сут для человека весом 70 кг) [5]. Внутривенное введение N-АЦ здоровым добровольцам в дозе 160 мг/кг (11 г/сут для человека весом 70 кг) несколько снижало содержание витамин К-зависимых факторов свертывания, однако свертывание крови при этом не нарушалось [6]. Тем не менее при кровотечениях N-АЦ назначать не рекомендуют. В клинических условиях прием высоких доз препарата приводил в основном к желудочно-кишечным расстройствам, в редких случаях — к появлению высыпаний; внутривенное введение (в дозах до 150 мг/кг в течение 15 минут) сопровождалось появлением отеков и тахикардии [7]. В одном наблюдении при ошибочном введении препарата в дозе 2450 мг/кг развился эпилептический припадок и пациент погиб [8].

В цитоплазме клеток из цистеина (или N-АЦ), глутамата и глицина син-теризуется трипептид глутатион, причем скорость этого процесса зависит именно от поступления цистеина. Содержание глутатиона в клетке в сотни раз выше, чем цистеина; наиболее высоко оно в клетках печени и кишечника. Глутатион синтезируется в цитоплазме, и для его переноса в органеллы с наиболее активным уровнем окислительных процессов (а значит, и образования АФК) – митохондрии – также требуется переносчик и расходуется АТФ (рис. 1). N-АЦ проникает в митохондрии легче, поэтому его преимущества наиболее ярко проявляются в клетках, где транспортные системы работают с высокой нагрузкой и в первую очередь страдают при патологических процессах, например в клетках канальцев почек.

Рис. 1. Роль N-ацетилцистеина в синтезе глутатиона (GSH)

Основная функция глутатиона – инактивировать АФК в реакции восстановления, и при ее нарушении развивается повреждающий клетку оксидантный стресс. Процессы восстановления/окисления глутатиона являются ферментативными, причем на них оказывают влияние АФК, многие токсические вещества, дефицит селена (необходимого для функционирования фермента глутатионпероксидазы). N-АЦ также содержит SH-группу и способен инактивировать АФК, поэтому его применение обеспечивает помимо восполнения дефицита глутатиона и непосредственное антиоксидантное действие (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы оксидантного стресса и протективные эффекты N-ацетилцистеина

Нарушение инактивации АФК приводит к разнообразным последствиям.

В частности, оно вызывает перекисное окисление липидов мембран, в результате чего эти мембраны разрушаются (при этом образуется малоновый диальдегид, содержание которого можно определить в плазме и моче) и клетки погибают. Наиболее значимы эти процессы для тканей с высоким содержанием липидов, например тканей головного мозга и печени; в то же время показано, что введение N-АЦ снижает образование малонового диальдегида и клетки живут дольше [9].

Неблагоприятное действие АФК усиливается, если они действуют сочетанно с другими повреждающими факторами, как происходит при многих интоксикациях, например тяжелыми металлами (свинцом, кадмием, мышьяком) [10, 12]. Все эти металлы вызывают оксидантный стресс, а их длительное воздействие приводит к образованию опухолей кожи, легких, почек. Показано, что терапия N-АЦ способствует их более активному выведению, причем при острой интоксикации кадмием N-АЦ в сочетании со специфическим антидотом действовал статистически значимо активнее, чем цистеин [11].

Под влиянием АФК липопротеины низкой плотности (ЛПНП) окисляются и связываются с гликопротеином апо (а), образуя липопротеин (а); макрофаги сосудистой стенки поглощают окисленные ЛПНП и липопротеин (а), в результате чего формируются атеросклеротические бляшки. Показано, что N-АЦ предотвращает окисление ЛПНП, разрывает дисульфидные связи в молекуле липопротеина (а) и тем самым расщепляет и инактивирует его. Более того, из всех пищевых веществ именно N-АЦ наиболее активно способствует снижению уровня липопротеина (а), уменьшая его почти на 70 % [13]. Следует отметить, что введение N-АЦ способствует повышению уровня NO. Все эти факты стали одной из причин активного изучения N-АЦ в кардиологии в последние годы.

Клинические испытания и применение N-АЦ

КИН считается третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности у госпитализированных пациентов, причем механизм ее развития включает как непосредственное токсическое повреждение клеток канальцев почек, так и преходящую вазоконстрикцию. Особенно часто это поражение развивается при чрескожных коронарных вмешательствах при остром инфаркте миокарда. Это делает вполне обоснованным проведение в данной ситуации клинических испытаний N-АЦ. В проспективном исследовании препарата у 354 больных в первые 12 часов развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (средний возраст – 62 ± 12 лет; 80 % мужчины) N-АЦ назначали в стандартной (600 мг внутривенно струйно перед вмешательством и по 600 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 48 часов, общая доза – 3000 мг; n = 115) или высокой дозе (1200 мг внутривенно струйно, затем внутрь по 1200 мг 2 раза в сутки в те же сроки, общая доза – 6000 мг; n = 118). Пациентам контрольной группы (n = 119) рандомизированно назначали плацебо [14].

Частота развития КИН составила в целом 19 %; независимыми факторами ее риска были исходные скорость клубочковой фильтрации почек ≤ 60 мл/мин и фракция выброса сердца ≤ 40 %. Отношение шансов развития КИН в контрольной группе по сравнению с группами N-АЦ составило: 2,60 – для стандартной (р = 0,007) и 5,78 – для высокой доз препарата (р Среди традиционных областей клинического применения N-АЦ остается хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В 1997–2005 гг. в Европе было проведено крупное исследование BRONCUS с участием 523 пациентов с ХОБЛ, связанным с курением [15]. Больным рандомизированно назначали N-АЦ по 600 мг/сут (n = 256) или плацебо (n = 267). Определяли динамику снижения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и частоту обострений заболевания, дополнительно оценивали качество жизни. Большинство больных выбыли из исследования преждевременно, причинами отказа от терапии были несоблюдение режима приема препарата и развитие побочных эффектов (чаще – в группе плацебо). В целом длительный прием N-АЦ в дозе по 600 мг/сут не изменял динамики снижения ОФВ1 и жизненной емкости легких, не влиял на частоту обострения ХОБЛ и качество жизни больных. Отмечены тенденции к терапевтическому эффекту терапии препаратом у пациентов, не принимавших ингаляционные стероиды, а также к уменьшению выраженности эмфиземы легких. В более ранних работах не было продемонстрировано положительного влияния N-АЦ при лечении обострений ХОБЛ (добавление к терапии стероидами и бронходилаторами) [16]. Следует, однако, отметить, что препарат применяли в невысоких дозах, а в недавно вышедшей Стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD, 2006) данные об эффективности N-АЦ отнесены к группе доказательности В и подчеркивается его эффективность у пациентов, не получавших ингаляционные стероиды.

При идиопатическом фиброзирующем альвеолите, сопровождавшемся активным воспалением в интерстиции легких с активацией выработки АФК, приводящим к фиброзу, применение N-АЦ изучали в крупном рандомизированном многоцентровом исследовании IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual) [17]. В исследовании участвовали 182 больных, получавших стандартную терапию преднизолоном и азатиоприном, которым рандомизированно назначали N-АЦ по 600 мг 3 раза в сутки (n = 92) или плацебо (n = 90). Через 12 месяцев лечения N-АЦ отмечено достоверное повышение жизненной емкости легких на 0,18 л (при 95 % доверительном интервале от 0,03 до 0,32), или на 9 % (p = 0,02), а также диффузионной способности легких на 0,75 ммоль/мин/кПа (при 95 % доверительном интервале от 0,27 до 1,23; p = 0,0003) по сравнению с плацебо. За время наблюдения исследователи не отметили различий между группами по смертности.

В отношении развития нежелательных эффектов значимых различий также не отмечено, за исключением миелотоксического действия высоких доз N-АЦ (p = 0,03). При этом авторы подчеркивают, что статистическая мощность исследования для оценки влияния N-АЦ на клинические конечные точки была недостаточной, а обнаруженное влияние на показатели прогрессирования заболевания позволяет рекомендовать его применение в составе комбинированной терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита. Клинически сходно с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом протекает редкий наследственный синдром Хермански–Пудлака (Hermansky–Pudlak); для его лечения N-АЦ предложено применять не в качестве монотерапии (оказавшейся малоэффективной), а в составе комбинированного лечения. В настоящее время начато исследование сочетания терапии N-АЦ с правастатином, лозартаном, зилеутоном, эритромицином [18]. Авторы исследования предлагают проводить терапию фиброзирующего альвеолита с применением многокомпонентных лекарственных схем, аналогично тому, как это делается при лечении онкологических заболеваний.

N-АЦ применяют также при интоксикации различными веществами: парацетамолом, паракватом, четырех-хлористым углеродом, хлороформом, моноксидом углерода, этиловым спиртом; а также для уменьшения побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (доксорубицина, вальпро-евой кислоты, ифосфамида, цисплатина). Наиболее убедительные данные об эффективности N-АЦ, подтвержденные в клинических испытаниях, получены в отношении терапии отравления парацетамолом. При интоксикации парацетамол на 90 % метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, функционирование которой сопровождается образованием большого количества АФК. Активация этой системы приводит к быстрому истощению в печени запасов глутатиона, что вызывает цитолиз гепатоцитов. N-АЦ инактивирует АФК, стимулирует образование глутатиона, а возможно, и непосредственно метаболизирует парацетамол. Этим может объясняться наибольшая эффективность препарата при введении в первые 8 часов после отравления. Препарат рекомендуют вводить в дозе 140 мг/кг внутрь однократно, затем по 70 мг/кг внутрь каждые 4 часа до 17 раз либо внутривенно до 2400 мг/сут. В США N-АЦ внутривенно вводить не принято, хотя это безопасно и эффективно [19].

В целом при мета-анализе 46 плацебо-контролируемых клинических испытаний N-АЦ при приеме внутрь выявлено, что он оказывал положительное действие в отношении конечных критериев оценки и/или качества жизни пациента в двух третях исследований [20]. Это позволяет надеяться, что в ближайшие годы спектр областей клинического применения N-ацетилцистеина значительно расширится.

Источник