После цефтриаксона понос у взрослого что делать
Антибиотикоассоциированный колит, тяжелого течения. Разбор клинического случая
Авторы клинического разбора:
Ивашкин Владимир Трофимович – академик РАМН, профессор, заведующий кафедрой проведевтики внутренних болезней и директор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого МГМУ им И.М. Сеченова.
В клинику обратился пожилой мужчина 62 лет с жалобами на жидкий стул до 8 раз в сутки, повышение температуры тела до 38-39С, боль в околопупочной области спастического характера, общую слабость и похудание на 7 кг в течение месяца.
При объективном осмотре состояние средней тяжести, 38С, кожа и видимые слизистые бледные, язык сухой, живот увеличен в объеме за счет метеоризма, при пальпации умеренно болезненный по ходу толстой кишки.
Требовалось установить предварительный диагноз. Отрицательные результаты исследования кала на дизгруппу ставили под сомнение наличие кишечной инфекции, дебют воспалительных заболеваний кишечника у мужчины в 62 года представлялся маловероятным. Имеющиеся факторы риска антибиотикоассоциированного колита – прием антибиотиков, пожилой возраст, наличие сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) свидетельствовали с высокой вероятностью о наличии антибиотикассоциированного колита, тяжелого течения (псевдомембранозный?).
Было начато обследование. В анализах крови обращали на себя внимание нормохромная железодефицитная анемия, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до миелоцитов, тромбоцитоз и ускорение СОЭ. Также выявлена гипонатриемия, гипоальбуминемия, снижение уровня железа, резкое повышение уровня С-реактивного белка, реакция кала на скрытую кровь с бензидином – положительная. При исследовании кала методом ИФА обнаружены токсины А и В C.difficile. Для исключения дилатации толстой кишки был сделан обзорный снимок брюшной полости в положении лежа – ширина петель в пределах нормы. При ультразвуковом исследовании брюшной полости обращало на себя внимание утолщение стенок толстой кишки до 10 мм. Утолщение стенок толстой кишки, сужение просвета кишки отмечалось и при компьютерной томографии органов брюшной полости.
При сигмоскопии: аппарат введен в сигмовидную кишку, на осмотренных участках слизистая умеренно гиперемирована, с множественными белесоватыми включениями. Слизистая прямой кишки гиперемирована, отёчна. Заключение: антибиотикоассоциированный колит (псевдомембранозный). (Рис. 2).
Рис. 2. Сигмоскопия
Морфологическая картина соответствовала псевдомембранозному колиту: выявлялся некроз эпителия, фибриновый выпот с нейтрофилами, типичные изъязвления слизистой напоминающие извержения вулкана, формирование псевдомембран (Рис.3).
Рис. 3. Морфологическая картина псевдомембранозного колита
Таким образом, был установлен следующий клинический диагноз: Антибиотикоассоциированный колит, тяжелого течения (псевдомембранозный). Синдром нарушенного всасывания: железодефицитная анемия. Гипоальбуминемия.
Лечение больного включало регидратационную терапию, парентеральное питание, с дальнейшим переводом на энтеральное питание, метронидазолом 500 мг в/в каждые 6 ч, ванкомицином 250 мг 4 раза в сутки. Пробиотические препараты не назначались. На фоне лечения состояние больного улучшилось, нормализовалась температура тела, постепенно уменьшилась частота стула и общая слабость, больной прибавил в весе и был выписан в удовлетворительном состоянии.
Через 2 недели после выписки из стационара больному была назначена антибиотикотерапия после экстракции зуба, которая была прервана на 2-е сутки в связи с возникновением диареи. Больной обратился в нашу клинику. Был заподозрен рецидив C.difficile-ассоциированного колита, что было подтверждено обнаружением токсинов C.difficile в кале. Назначена терапия ванкомицином в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки с последующим постепенным снижением дозы в комбинации с пробиотическим препаратом Флорасан А по 1 капсуле 3 раза в день на 14 дней. Состояние больного быстро улучшилось, в течение 1 года наблюдения рецидивов диареи не отмечалось.
Пробиотические препараты (Флорасан А) оказывают отчетливый эффект в лечении антибиотикоассоциированного колита, что делает актуальным включение пробиотиков в схемы лечения. Важными элементами профилактики антибиотикоассоциированных поражений кишечника служат дифференцированное назначение антибиотиков под строгим и обязательным контролем врача, а также обязательное назначение пробиотиков одновременно с началом антибактериальной терапии.
Дисбиоз кишечника и антибиотик-ассоциированная диарея, диагностика и лечение
Изучение микрофлоры кишечника началось в 1886 г., когда F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae). В 1908 году Нобелевский лауреат русский ученый Илья Ильич Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. К
Изучение микрофлоры кишечника началось в 1886 г., когда F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae). В 1908 году Нобелевский лауреат русский ученый Илья Ильич Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. К настоящему времени в кишечнике здорового человека установлено наличие 500 видов микробов. Нормальная микробная флора является одним из барьеров на пути бактерий, попадающих в кишечник. Она стимулирует иммунную защиту, увеличивает секрецию IgA в просвет кишки. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии, ацидофильные палочки обладают антагонистическими свойствами и способны подавлять рост патогенных микроорганизмов. Нарушение состава микрофлоры приводит к снижению сопротивляемости организма кишечным инфекциям.
Различают мукоидную микрофлору (М-микрофлора) — микроорганизмы, ассоциированные со слизистой оболочкой кишечника, и полостную микрофлору (П-микрофлору) — микроорганизмы, локализующиеся в просвете кишечника.
По отношению к макроорганизму представителей кишечного биоценоза делят на 4 группы:
При утилизации микробами неперевариваемых углеводов (клетчатки) образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Они обеспечивают клетки кишки энергоносителями, улучшая трофику слизистой оболочки. Недостаточное количество клетчатки в диете ведет к снижению синтеза короткоцепочечных жирных кислот. В результате возникают дистрофические изменения эпителия и повышается проницаемость кишечного барьера для антигенов пищевого и микробного происхождения.
Под влиянием микробных ферментов в подвздошной кишке происходит деконъюгация желчных кислот (ЖК) и преобразование первичных ЖК во вторичные ЖК. В физиологических условиях 80–95% ЖК реабсорбируется, остальные выделяются с калом в виде метаболитов. Последние способствуют формированию каловых масс, тормозят всасывание воды, препятствуя излишней дегидратации кала. Избыточное бактериальное обсеменение тонкой кишки ведет к преждевременной деконъюгации ЖК и секреторной диарее.
Таким образом, морфологическое и функциональное состояние кишечника зависит от состава его микрофлоры.
В тощей кишке здоровых людей находится до 100 000 бактерий в 1 мл содержимого. Основную часть их составляют стрептококки, стафилококки, молочнокислые палочки. В дистальном отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается за счет энтерококков, кишечной палочки, бактероидов и анаэробных бактерий.
Микробный состав кала не отражает полную картину кишечного биоценоза, не дает оперативной информации о составе микроорганизмов в кишечнике. На практике учитываются данные лишь о 15–20 видах микробов, содержащихся в кале. Обычно исследуют количество бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, кишечных палочек, протея, энтерококка, золотистого стафилококка, синегнойной палочки и кандид.
Дисбиоз кишечника — нарушение экологического равновесия микроорганизмов, характеризующееся изменением количественного соотношения и качественного состава индигенной микрофлоры в микробиоценозе. Термин «дисбактериоз» впервые ввел A. Nissle в 1916 г.
Степень тяжести дисбиоза определяется степенью снижения бифидобактерий и других облигатных микроорганизмов и повышения числа условно-патогенных и патогенных видов.
I степень — снижение количества облигатных представителей (бифидобактерий и/или лактобацилл) на 1–2 порядка, без увеличения условно-патогенной микрофлоры (УПМ), нарастание количества УПМ при нормальном числе бифидобактерий. II степень — умеренное или значительное снижение числа бифидобактерий, сочетающееся с выраженными изменениями аэробной микрофлоры (редукция лактобацилл, появление измененных форм кишечной палочки, УПМ в высоких количествах). III степень — большое количество УПМ как одного вида, так и в ассоциациях, выделение патогенных микроорганизмов (Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Захаренко С. М.).
В клинике дисбиоза выделяют следующие ключевые синдромы:
Новые подходы в диагностике дисбиоза
Альтернативу рутинным бактериологическим исследованиям составляют химические методы дифференциации микроорганизмов и, в частности, газовая хроматография (ГХ) в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Метод основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию можно в течение нескольких часов определить до 170 видов бактерий и грибов в различных биосредах.
Почти 50% биомассы пристеночной микрофлоры составляют актиномицеты, занимающие промежуточное положение между бактериями и грибами. Около 25% микробной флоры представлено аэробными кокками (стафилококки, стрептококки, энтерококки и коринеформные бактерии). Число бифидо- и лактобацилл колеблется от 20 до 30%. Другие анаэробы (пептострептококки, бактероиды, клостридии, пропионобактерии) составляют около 10% в тонкой и до 20% в толстой кишке. На долю энтеробактерий приходится 1% от суммарной численности микрофлоры слизистой оболочки.
Дисбиоз не является самостоятельным заболеванием. Его появлению способствуют нарушения кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, антибиотики, антациды и другие лекарственные средства. Необходимо установить причину, вызвавшую дисбиоз, а не пытаться «вылечить» микрофлору кишечника, основываясь на его бактериологическом анализе кала.
Свойства микробов, населяющих кишечник, не всегда учитываются при назначении антибиотиков. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам, приобретающие патогенные свойства.
Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков
Антибиотик-ассоциированную диарею наиболее часто вызывают линкомицин, ампициллин, клиндамицин, бензилпенициллин, цефалоспорины, тетрациклины, эритромицин. Способ введения антибиотика не имеет большого значения. При приеме внутрь помимо эрадикации микроорганизмов происходит воздействие антибиотика на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишок.
Симптомы ААД у большинства больных обычно появляются во время лечения, а у 30% — в пределах 7–10 дней после его прекращения.
Этиологическим фактором ААД большинство исследователей считают клостридии, в частности Cl. difficile. Среди взрослого населения уровень ее носительства низкий и равен 2–3%. Условиями размножения Cl. difficile являются анаэробная среда и угнетение нормальной микрофлоры кишечника.
Клинические проявления ААД варьируют от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита (ПМК). ПМК — острое заболевание кишечника, являющееся осложнением антибактериальной терапии. Установлено, что его вызывает Cl. difficile.
Симптоматика
Основным симптомом ААД является обильная водянистая диарея, началу которой предшествует назначение антибиотиков в течение нескольких дней и более. Затем появляются схваткообразные боли в животе, стихающие после стула. В случаях, когда возникает лихорадка, в крови нарастает лейкоцитоз, а в кале появляются лейкоциты, нужно заподозрить ПМК.
После отмены антибиотика у ряда больных симптомы быстро исчезают. При ПМК, несмотря на прекращение антибиотикотерапии, в большинстве случаев частота стула растет, появляются дегидратация и гипопротеинемия. В тяжелых случаях быстро наступает обезвоживание, развиваются токсическое расширение и перфорация толстой кишки, возможен летальный исход.
Диагноз
Диагноз ААД устанавливают на основании связи диареи с применением антибиотиков. Диагноз ПМК подтверждается бактериологическим исследованием кала и определением в нем токсина Cl. difficile. Частота обнаружения токсина в кале больных с ААД не превышает 15%.
У больных диареей, ассоциированной с Cl. difficile, наблюдается значительный лейкоцитоз. Имеются данные, что у больных с лейкоцитозом 15800 и выше высока вероятность развития ПМК, вызванного Cl. difficile. Это объясняется тем, что токсин А, выделяемый Cl. difficile, вызывает воспаление, секрецию жидкости, лихорадку и судороги. Поэтому у всех больных с ААД, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом 15800 и выше, следует считать причиной диареи Cl. difficile.
Парфенов А. И., Осипов Г. А., Богомолов П. О применили метод ГХ-МС для оценки состава микробной флоры тонкой кишки у 30 больных ААД и установили, что диарея может быть связана не только с инфекционным агентом (Cl. difficile), но с существенным изменением нормальной микрофлоры в сторону увеличения численности от 7 до 30 из 50 контролируемых микроорганизмов. При этом общая колонизация тонкой кишки увеличивается в 2–5 раз по сравнению с нормой.
У больных ААД чаще всего морфологические изменения толстой кишки отсутствуют. В тяжелых случаях при эндоскопии выявляют 3 типа изменений: 1) катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки; 2) эрозивно-геморрагическое поражение; 3) псевдомембранозное поражение.
Эндоскопическая картина ПМК характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных «мембран», мягких, но плотно спаянных со слизистой оболочкой. Изменения наиболее выражены в дистальных отделах ободочной и прямой кишок. Слизистая оболочка отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании — субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием слизистой оболочки образуются инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует: оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки.
Дифференциальный диагноз
Связь диареи с антибиотикотерапией обычно не создает трудностей в диагностике ААД. В тяжелых случаях картина ПМК может напоминать холеру или фульминантную форму язвенного колита, болезнь Крона. Однако для последних характерна более или менее выраженная кровавая диарея, нехарактерная для ПМК. Тем не менее возможность развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки при ААД не исключает появления кровянистых выделений из прямой кишки у некоторых больных.
Лечение ААД
Этиотропной терапией ААД и ПМК, вызванных Cl. difficile, большинство авторов считает назначение ванкомицина и метронидазола (трихопола, метрогила).
Немедленно отменяют антибиотик, вызвавший диарею. Назначают ванкомицин в начальной дозе 125 мг внутрь 4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7–10 сут. Метронидазол дают по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,25 г 4 раза в сутки).
Применяют также бацитрацин по 25 тыс. ME внутрь 4 раза в сутки. Лечение проводят в течение 7–10 сут. Бацитрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. При обезвоживании применяют инфузионную терапию и оральную регидратацию (Регидрон, Цитроглюкосолан). Для связывания токсина А назначают Холестирамин.
Есть сообщения о возможности лечения ААД также большими дозами пробиотиков. S. Perskyp и L. Brandt (2000) установили, что нормальная человеческая микрофлора способна устранить поносы, вызванные Cl. difficile. Бактерицидное действие нормальной микрофлоры обеспечивает выздоровление более чем 95% больных ААД, ассоциированной с Cl. difficile. Она предупреждает появление хронической клостридиальной и другой инфекции, которая может вызвать у части больных хронические желудочно-кишечные расстройства. Терапию пробиотиками при ААД и ПМК нужно начинать как можно раньше, не дожидаясь подтверждения диагноза.
Поскольку количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков превышает дозы обычных бакпрепаратов, обсуждается вопрос о локальной доставке пробиотиков в кишечник. Это можно делать с помощью клизм на основе солевых растворов, через назодуоденальный зонд или колоноскоп. Привлекает внимание последний способ, т. к. как при этом пробиотики вводятся непосредственно в проксимальный отдел ободочной кишки.
Одним из основных пробиотических препаратов, применяемых для лечения ААД, является Линекс. Это комбинированный препарат, содержащий компоненты естественной микрофлоры из разных отделов кишечника. Входящие в состав бифидобактерии, лактобациллы и нетоксигенный молочнокислый энтерококк поддерживают равновесие кишечной микрофлоры и обеспечивают ее физиологические функции: создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов; участвуют в синтезе витаминов В1, В2, РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты, обеспечивают потребность организма в витаминах В6, В12 и биотине; продуцируя молочную кислоту и снижая рН кишечного содержимого, создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов, не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т. ч. бифидобактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, участвуют в метаболизме желчных кислот.
Линекс содержит молочнокислые бактерии, резистентные к действию антибиотиков. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения составляет в среднем 1–2 мес. При применении препарата в рекомендуемых дозах побочное действие не отмечено. Противопоказания — повышенная чувствительность к компонентам препарата или молочным продуктам. Проведенные исследования не выявили наличия у Линекса тератогенного действия, не сообщалось об отрицательном влиянии препарата при беременности и в период лактации. Для сохранения жизнеспособности компонентов препарата не рекомендуется запивать Линекс горячими напитками, следует воздерживаться от употребления алкоголя.
Клинические проявления аллергии на молочнокислые бактерии сходны с проявлениями аллергии на молочные продукты, поэтому при появлении симптомов аллергии прием препарата следует прекратить для выяснения ее причин. О случаях передозировки Линекса не сообщалось. Не отмечено его нежелательного взаимодействия с другими препаратами. Состав препарата Линекс позволяет принимать его одновременно с антибактериальными средствами.
Лечение собственно дисбиоза
Стандартная терапия дисбиоза нацелена на устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановление нормальной микрофлоры, улучшение кишечного пищеварения и всасывания, восстановление моторики кишечника и повышение иммунореактивности организма.
Антибактериальные препараты применяют по показаниям для подавления роста патогенной микрофлоры в тонкой кишке. Обычно назначают антибиотики из группы фторхинолонов, пенициллинов, цефалоспорины, тетрациклины или метронидазол. Препараты принимают внутрь в обычных дозах в течение 7–10 дней.
Оптимальным является использование средств, оказывающих минимальное влияние на симбионтную микрофлору и подавляющих рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов. К ним относятся антисептики: Интетрикс, Энтерол, Бактисубтил, Нифуроксазид и др. При тяжелых формах стафилококкового дисбиоза применяют антибиотики: офлоксацин, оксациллин, амоксициллин. Их назначают на срок 10–14 дней. В случае появления в кале или кишечном соке грибов показано применение натамицина, флуконазола и иных микостатиков.
Бактериальные препараты (пробиотики) можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее. Применяют Бифидумбактерин, Пробифор, Бификол, Лактобактерин, Линекс, Бифиформ, Нормофлорины Л, Д, Б, Полибактерин, Наринэ, Аципол, Нутролин В, Тревис.
Еще один способ лечения дисбиоза — воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов (пребиотиками). Один из таких препаратов — Хилак-форте, стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры: молочная кислота, лактоза, аминокислоты и жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, подавляют рост патогенных бактерий, улучшают трофику и функцию эпителиоцитов и колоноцитов. Один миллилитр препарата содержит биологически активные вещества 100 миллиардов нормальных микроорганизмов. Хилак-форте назначают по 60 капель 3 раза в день на срок 4 нед в сочетании с антибактериальными препаратами или после их применения.
Кроме того, применяется сироп лактулозы (Дюфалак, Порталак), подкисляющий кишечный сок и угнетающий рост патогенной микрофлоры. Активное вещество — синтетический дисахарид, который не гидролизуется в тонкой кишке и поступает в ободочную кишку в неизмененном виде, где расщепляется под действием флоры толстой кишки с образованием низкомолекулярных органических кислот, что приводит к снижению рН содержимого кишечника.
Под действием препарата увеличивается поглощение аммиака толстой кишкой и выведение его из организма, стимулируется рост ацидофильных бактерий (в т. ч. лактобактерий), подавляется размножение протеолитических бактерий и уменьшается образование азотсодержащих токсических веществ. Клинический эффект наступает через 2 дня лечения. Препарат в форме сиропа для приема внутрь назначают взрослым в дозе 15–45 мл/сут, поддерживающая доза равна 10–25 мл/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут утром во время еды, с водой, любой другой жидкостью или пищей.
Побочное действие со стороны пищеварительной системы: в первые дни — метеоризм (проходящий самостоятельно через 2 дня); при длительном применении в высоких дозах возможны боли в области живота, диарея. Противопоказания: галактоземия; непроходимость кишечника; повышенная чувствительность к компонентам препарата. Лактулозу можно применять при беременности и в период лактации по показаниям. Препарат следует с осторожностью назначать больным сахарным диабетом.
Из других пребиотиков нужно отметить кальция пантотенат (участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обмене, синтезе ацетилхолина, утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их массы), аминометилбензойную кислоту (Памба, Амбен) — ингибитор фибринолиза, подавляет протеолитические ферменты условно-патогенных бактерий, стимулируя рост нормальной микрофлоры, лизоцим (обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, улучшает пищеварение, подавляет патогенную флору).
В лечении дисбиоза рекомендуется использовать фитопрепараты. Они являются кишечными антисептиками, подавляют патогенную и сохраняют сапрофитную микрофлору. Фитосборы нормализуют аппетит, улучшают пищеварение, моторику кишечника, оказывают противомикробное и иммуномодулирующее действие, способствуют регенерации слизистой оболочки. Выраженный бактерицидный эффект дают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, лапчатка, шалфей, душица, брусника, подорожник. Иммунокорригирующее действие оказывают крапива, мелисса, мать-и-мачеха, подорожник, фиалка трехцветная, череда. Богаты витаминами брусника, крапива, малина, смородина, рябина, шиповник.
Больным с нарушенным полостным пищеварением назначают панкреатические ферменты (Креон, Панцитрат). С целью улучшения функции всасывания используют Эссенциале форте Н, лоперамид (Имодиум) и тримебутин.
Для повышения реактивности организма ослабленным больным при тяжелом дисбиозе целесообразно назначать Анаферон, Иммунал, Ликопид и другие иммуномодуляторы. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витаминно-минеральные комплексы (Витаминерал, Алфавит и др.).
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. В. Скворцов, доктор медицинских наук
ВолГМУ, Волгоград