После нпвс болит желудок что делать
Как защитить желудок от НПВП — советы эксперта
Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».
«Волшебные» пилюли
Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.
НПВП-гастропатия
В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.
Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.
Немного цифр
Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.
Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.
Как это работает?
Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:
Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и кишки.
Диагностика
Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.
Что же делать в таком случае?!
Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.
Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике
Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток
Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.
Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)
В данном случае они не эффективны.
Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно
Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.
Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)
Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.
Как выбрать лекарство
На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.
Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.
Про Helicobacter pylori
Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).
Резюме
Итак делаем выводы:
Поражение желудка, индуцированное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия?
В обзорной статье представлены распространенность эрозивно-язвенных поражений желудка при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), медико-социальное значение обсуждаемой проблемы, рассматриваются спорные терминологические проблемы, этиология и патогенез НПВП-гастрита, клинические проявления и диагностика. Основное внимание уделено современным и перспективным методам лечения и профилактики поражений желудка, индуцированных приемом НПВП.
Поражение гастродуоденальной зоны, обусловленное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – это серьезная медико-социальная проблема, поскольку НПВП широко применяются в клинической практике [1,2].
Чаще всего НПВП используют для лечения ревматоидного артрита (68,5%), реже – остеоартрита (12,1%), анкилозирующего спондилоартрита (7,2%), еще реже – псориатического и подагрического артритов, системных заболеваний соединительной ткани (системной красной волчанки, склеродермии, дерматомиозита), остеохондроза позвоночника, а также – при невралгии. Аспирин в низких дозах широко применяют для профилактики сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ишемической болезнью сердца [3–5]. Согласно далеко неполным данным, в мире ежедневно принимают НПВП до 30 млн человек, а ежегодно – более 300 млн, что составляет 5–7% населения нашей планеты [2,4,6]. Однако эти цифры существенно занижены, поскольку значительная часть пациентов приобретают НПВП в аптеках без рецепта, что, следовательно, нигде не учитывается [7,8].
Как свидетельствует клинический опыт, при приеме НПВП могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта, но наиболее частым и опасным по последствиям является повреждение гастродуоденальной зоны, прежде всего антрального отдела желудка – эрозии, язвы, кровотечения и перфорация [9,10]. Достоверно установлено, что примерно 50% острых желудочно-кишечных кровотечений индуцированы приемом НПВП, вследствие чего потребность в госпитализации возрастает в 6 раз, а летальность – в 2 раза [8]. При приеме НПВП риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и значительно реже двенадцатиперстной кишки повышается в 3,9 раза, а риск кровотечений – в 8 раз [10–13]. Эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них ежегодно служат основанием для госпитализации 100–200 тыс пациентов и причиной 10–20 тыс летальных исходов [8,11].
Результаты многоцентровых исследований по принципу «случай-контроль» показали, что гастродуоде нальные кровотечения регистрируются в клинической практике с частотой 401,4 на 1 млн населения в возрасте старше 18 лет и в 32% случаев обусловлены приемом НПВП [14]. В развитых странах Европы и Северной Америки частота гастродуоденальных кровотечений, связанных с приемом НПВП, возросла за последние 20–25 лет в 3 раза, а в России – в 2,2 раза [15].
Спорные терминологические проблемы
Аспирин (ацетилсалициловая кислота), близкий по механизму действия к НПВП, был синтезирован в 1889 году, а уже в 1891 году C. Binz впервые описал повреждения слизистой оболочки желудка при его длительном применении. Термин «НПВП», объединяющий лекар ственные вещества этой группы, был предложен J. Flover. А в 1986 году S. Roth рекомендовал обозначать повреждение слизистой оболочки желудка, индуцированное приемом НПВП, термином «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy) [11,16]. Мы считаем этот термин неудачным, а по существу – ошибочным и постараемся свою позицию обосновать.
Термин «-патия» происходит от латинского слова «pathos», обозначающего болезнь, страдание вообще, без конкретизации характера патологического процесса (воспалительный, опухолевый и др.) [17]. И.В. Маев и соавт. дают следующее определение этого термина: «НПВП-гастропатия – это появление множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка, в отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита, возникающих на фоне курсового приема НПВП» [9]. Им вторит и С.С. Вялов: «Гастропатия не предполагает воспаления» [18].
Вместе с тем, И.В.Маев и соавт., рассматривая патогенез так называемой НПВП-гастропатии, вынуждены признать, что этот патологический процесс в желудке «сопровождается выработкой лейкотриенов (ЛТ), в частности ЛТ-B4, вызывающих воспаление и ишемию тканей, что ведет к повреждению слизистой оболочки желудка». И далее: «Лейкотриены оказывают токсическое действие на слизистую оболочку желудка, индуцируя в ней развитие воспаления за счет адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов» [9], что, как известно, должно быть обозначено термином «НПВП-гастрит».
Авторитетные гастроэнтерологи из разных стран, разрабатывая классификационные схемы хронического гастрита, рассматривали повреждение слизистой оболочки желудка при длительном приеме НПВП как «НПВП-гастрит», а не как «НПВП-гастропатию». Так, в 1990 году была предложена классификация хронического гастрита, известная как «Сиднейская классификационная система», в которой повреждения желудка, обусловленные приемом НПВП, отнесены к группе токсико-химических (реактивных) форм хронического гастрита, в которую включены «рефлюкс-гастрит» и «НПВП-гастрит» [19].
В 1996 году группа ведущих американских гастроэнтерологов-морфологов разработала так называемый «Хьюстонский вариант» классификации хронического гастрита, включив в раздел «Особые формы хронического гастрита» «химический хронический гастрит (типа С)», в том числе «хронический гастрит, индуцированный различными химическими раздражителями – желчью («рефлюкс-гастрит») и нестероидными противовоспалительными препаратами («НПВП-гастрит») [20].
В монографии «Хронический гастрит» авторитетного гастроэнтеролога-морфолога Л.И. Аруи на и соавт., изданной в Амстердаме в 1993 году с предисловием известного голландского гастроэнтеролога G. Tyt gat, выделен «лекарственный хронический гаст рит», выз ванный приемом НПВП [21]. В вышедшей из печати в 1998 году монографии Л.И. Аруина и соавт. по мор фологической диагностике заболеваний желудка и кишечника также выделен «НПВП-гастрит» [22]. В отечественных монографиях, посвященных хроническому гастриту, которые были опубликованы в последующие годы, «НПВП-гастрит» выделен в отдельную нозо логическую форму [23,24]. В новой этиологической классификации хронического гастрита («Киотский консенсус», 2015) в группу «экзогенных хронических гастритов» включен «лекарственный хронический гаст рит», в том числе вызванный приемом НПВП [25,26].
В одной из журнальных публикаций мы прочитали странную фразу: «Воспалительные процессы в желудке могут быть классифицированы и как гастрит, и как гастропатия» [18]. Выдающийся российский патоморфолог В.В. Серов утверждал: «Термин «-патия» является пристанищем незнания и непонимания» [27].
Таким образом, повреждения желудка при приеме НПВП следует квалифицировать (диагностировать, обозначать) как «НПВП-гастрит», а не как «НПВПгастропатию».
Помимо наиболее распространенных наименований поражений гастродуоденальной зоны при приеме НПВП, а именно: «НПВП-гастрит» и «НПВП-гастропатия», используют иногда и другие термины: НПВПгастродуоденальные повреждения (NSAID-gastroduo denal injury); изъязвления, индуцированные приемом НПВП (NSAID-induced ulcers; NSAID associated ulcers); гастродуоденальные повреждения при лечении НПВП (gastroduodenal lesions during treatment with NSAIDs); по вреж дения, вызванные приемом НПВП (nonsteroidal anti-inflammatory drug injury) [28–32].
Этиология и патогенез
Непосредственным этиологическим фактором эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений из них и перфораций является прием НПВП, включая дополнительно аспирин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (коксибы). В развитии НПВП-индуцированного гастрита и его осложнений имеют значение особенности действия конкретного препарата из этой группы, его доза и длительность приема. Выше всего повреждающий потенциал у неселективных НПВП, таких как индометацин, кетопрофен, пироксикам, кеторолак, напроксен. Меньше других поражают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки диклофенак и ибупрофен [3,11,13,17].
В патогенезе НПВП-гастрита решающее значение имеет блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ), у которой существует два изомера – структурная ЦОГ-1 и индуцированная ЦОГ-2. Блокада ЦОГ-2 под действием НПВП обусловливает противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий (лечебный) эффекты, что служит основанием для их использования при ревматоидном артрите и других ревматологических заболеваниях, в то время как блокада ЦОГ-1 вызывает системную депрессию синтеза простагландинов (ПГ), поскольку ЦОГ-1 служит ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественницей синтеза ПГ. При этом нарушаются защитные (барьерные) функции слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и развиваются эрозивно-язвенные повреждения и кровотечения из них.
Помимо синтеза ПГ, ЦОГ-1 обеспечивает кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и стимулирует образование бикарбонатов, выполняющих гастропротективную и трофическую функции. При приеме НПВП и блокаде ЦОГ-1 все эти функции нарушаются, а синтез ПГ подавляется за счет снижения активности ПГ-синтетаз, истощения их запасов в тканях, вследствие чего развивается ятрогенная простагландиновая недостаточность [1,3,5,9,11,13,14–17].
ПГ представляют собой гормоноподобные вещества, регулирующие процессы клеточного метаболизма и локализованные почти во всех клетках человеческого организма [9,17]. В слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки синтезируются главным образом ПГЕ2, ПГI2, ПГF2 и их метаболиты – простациклин и тромбоксан А2 [5,9,17].
ПГЕ2 и простациклин тормозят образование H+-ионов и пепсиногена в желудке, снижая объем желудочной секреции и ее ацидопептическую активность; повышают продукцию слизи и бикарбонатов, укрепляя тем самым слизисто-бикарбонатный (защитный) барьер слизистой оболочки желудка; стимулируют процессы клеточной пролиферации и физиологическую регенерацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; уменьшают ретродиффузию H+-ионов (гидрофобный эффект); увеличивают продукцию цАМФ и поверхностно-активных фосфолипидов; стабилизируют сульфгидрильные группы (SH), клеточные мембраны и лизосомы эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
ПГI2 подавляет активность нейтрофилов; ингибирует образование свободных радикалов, угнетая процессы свободнорадикального окисления липидов (CРОЛ); улучшает регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки; регулирует функцию сосудистого эпителия [3,5, 8,9,11,17].
Одним из важных факторов патогенеза НПВПгастрита и поражения тонкой кишки считают разобщение процесса окислительного фосфорилирования в эпителиоцитах желудочно-кишечного тракта [33].
При приеме НПВП и блокаде ЦОГ-1 все эти функции ПГ подавляются, что приводит к гиперсекреции и повышению ацидопептической активности желудочного сока, нарастанию его агрессивных свойств, ослаблению защитных свойств и повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом снижаются все три уровня защиты слизистой оболочки желудка (предэпителиальная, эпителиальная и постэпителиальная, представленная регионарным кровоснабжением и микроциркуляторным руслом крови), создаются условия для эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникают предпосылки для хронизации патологического процесса [3,5,7,9,11,14,17].
В развитии НПВП-гастрита, помимо блокады ЦОГ-1 и связанной с ней простагландиновой недостаточностью, участвуют и другие механизмы: повышение проницаемости клеточных мембран и образование медиаторов с провоспалительным действием [9].
Следует также учитывать, что некоторые НПВП и аспирин обладают способностью ингибировать синтез оксида азота (NO), снижая активность фермента NOсинтетазы, что приводит к нарушению микроциркуляции, способствующему повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [4,7–9, 13,34]. Одновременно при приеме НПВП снижается синтез липоксина, обладающего гастропротективным эффектом, что также способствует повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [12,35].
Изменяя метаболизм арахидоновой кислоты, блокада ЦОГ-1 переводит его с циклооксигеназного на липооксигеназный путь, что создает препятствия для синтеза ПГ, простациклина и тромбоксана А2 и стимулирует синтез ЛТ, прежде всего ЛТ-B4, вызывающих воспаление и ишемию в тканях желудка и двенадцатиперстной кишки, которые приводят в конечном счете к образованию множественных эрозий и язв и кровотечениям из них [11,21,33,35].
В патогенезе поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП участвуют также С5-комплемент и цитокины с провоспалительной активностью, прежде всего фактор некроза опухолей-α (ФНОα) [11,36].
Принято различать (1) неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.); (2) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, набуметон и др.); (3) специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб). Следует разъяснить, что селективность действия НПВП предполагает преимущественное подавление одной из форм ЦОГ (ЦОГ-2), а специфичность – более строгую избирательность действия на ЦОГ-2 [37].
Необходимо также назвать факторы риска развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП [6,8,10,15,17,38,45]:
Следует однако предупредить, что иногда эрозивноязвенные повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них могут развиться и при кратковременном приеме НПВП и аспирина в малых дозах [12,17].
Специального обсуждения заслуживает утверждение некоторых авторов о том, будто Helicobacter pylori (Нр), колонизирующие желудок, в 1,5 раза повышают риск эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП [9,39], а курс эрадикации этих бактерий способен предотвратить развитие НПВП-гастрита [34,40]. Составители «Маастрихтских консенсусов-1–5» также настоятельно рекомендуют всем больным, которым намечается курс лечения НПВП, проводить предварительно эрадикацию Hр [41]. Вместе с тем, в «Маастрихтском консенсусе-4» (2010) сделано важное вынужденное признание: «Эрадикация Helicobacter pylori сама по себе не устраняет риска язвообразования в желудке при приеме НПВП» [42,43].
В НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой в тщательно спланированном исследовании было установлено, что устранение Hр из слизистой оболочки желудка перед началом лечения НПВП у больных ревматоидным артритом не снижает риск развития эрозивноязвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [11,37]. А по данным C. Howkey и соавт., эрадикация Hр даже ухудшает результаты лечения, замедляя эпителизацию эрозий и язв и повышая частоту кровотечений [28].
Окончательный вердикт по этой проблеме был вынесен тремя группами зарубежных ученых, которые независимо друг от друга убедительно опровергли утверждение группы «Маастрихта» и ее последователей о том, что эрадикация Hр, проведенная до начала курса лечения НПВП, способна снизить деструктивный потенциал этой группы лекарственных средств и предотвратить развитие эрозий и язв в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и их осложнение кровотечением [34,40,44].
Таким образом, эрадикация Helicobacter pylori перед началом курса лечения НПВП нецелесообразна, за исключением тех случаев, когда в анамнезе имеется язвенная болезнь [37].
Клиническая картина
НПВП-гастрит в значительной части случаев протекает бессимптомно или малосимптомно, несмотря на множественные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них, что объясняется анальгезирующим и противовоспалительным эффектом НПВП [9,11,17,46]. Бессимптомные формы поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки могут проявляться внезапным желудочно-кишечным кровотечением с появлением кровавой рвоты (haematemesis) и/или «черного стула» (melaena). Иногда отмечаются только общие симптомы кровопотери с нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. Развитию кровотечения способствуют снижение синтеза тромбоксана А2 и агрегационной способности тромбоцитов, тромбоцитопения, а в части случаев возможно и снижение синтеза факторов свертывания крови в печени. Кровотечения имеют, как правило, затяжной характер и продолжаются до 2-3 недель. Причем в связи с бессимптомным или малосимптомным течением НПВП-гастрита часть больных (76,8%) продолжают принимать НПВП уже на фоне развившегося гастродуоденального кровотечения и несвоевременно обращаются к врачу. Поздняя госпитализация при осложнениях НПВП-гастрита кровотечением отмечена в 95% случаев [9,11,14,17]. Источником кровотечений в 68% случаев являются эрозии и язвы, локализованные в желудке, и только в 20% – в двенадцатиперстной кишке [9,17,47,48].
В ряде случаев образовавшиеся при приеме НПВП язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке могут подвергаться перфорации с развитием острого (перфоративного) перитонита. Важно отметить, что язвы чаще локализуются в антруме желудка, развиваются очень быстро, имеют множественный характер и заживают нередко без образования грубых рубцов и деформаций [49].
Часть больных НПВП-гастритом предъявляют жалобы на умеренные боли в эпигастрии (17–20%) и симптомы желудочной диспепсии: тошноту (22%), редко – рвоту; изжогу (24,9%); кислую отрыжку (24,2%); диарею (9,2%); метеоризм (21,3%); запоры (19,3%), анорексию и др. [17,30,32]. Иногда наблюдаются изменения со стороны тонкой кишки вследствие нарушения нейрогуморальной регуляции, сдвига значения рН и развития дисбиоза («дисбактериоза») тонкой кишки (избыточного бактериального роста) [51,52].
Диагностика
Наиболее информативным методом диагностики НПВП-гастрита является гастродуоденофиброскопия (ГДФС) с прицельной биопсией и гистологическим изучением биопсийного материала. Изменения, выявляемые при ГДФС, могут варьироваться от эритемы до множественных эрозий и язв, осложненных микро- и макрокровотечениями. Кроме того, в слизистой оболочке желудка могут определяться многочисленные субэпителиальные кровоизлияния [9,53]. При гистологическом исследовании материала биопсии отмечается лимфоплазмоцитарная воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка.
Рутинное рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки менее информативно, чем ГДФС. Нужно отметить такую деталь: при обнаружении симптома «ниши», указывающего на наличие язвы, в ее окружности обычно отсутствует «воспалительный вал» [17].
Из лабораторных методов диагностики сохраняет значение исследование кала «на скрытую кровь», а в общем анализе крови – наличие анемии.
В дифференциальной диагностике следует учитывать данные анамнеза (прием НПВП), характер и выраженность жалоб (если они есть) и результаты инструментально-лабораторных исследований, включая ГДФС, эндоскопическую ультрасонографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию.
Лечение
При разработке стратегии и тактики лечения больных с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны, индуцированным приемом НПВП, ссылаются обычно на рекомендации специалистов Американской коллегии гастроэнтерологов [38], которые предусматривают использование при лечении НПВП-гастрита двух групп фармакопрепаратов: (1) антисекреторных средств – ингибиторов протонной помпы – ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола, эзоме празола) или блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина, фамотидина); (2) препаратов с гастро(дуодено)протекторным действием (мизопростола, сукральфата, Де-Нола, ребамипида) [9,27,38].
Важнейшим элементом комплексного лечения НПВП-гастрита и его грозных осложнений является назначение ИПП, являющихся пролекарствами. Они накапливаются в кислой среде канальцев париетальных клеток желудочных желез, где превращаются в сульфенамид, который при взаимодействии с сульфгидрильными группами (SH) протонной помпы (фермента H+/K+ АТФ-азы) вызывает необра тимое ингибирование продукции соляной кислоты желудочного сока. При этом H+-ионы замещаются К+-ионами. Этот эффект продолжается до 24 ч и зависит от полиморфизма гена, кодирующего изофермент цитохрома Р450 (CYP450 2C19) [38,54].
Эффективность всех ИПП при лечении НПВП гастрита примерно одинаковая, но отдельные авторы отдают предпочтение рабепразолу, поскольку у него установлена наивысшая константа диссоциации – 4,53 (у омепразола и эзомепразола – 4,06, у лансопразола и пантопразола – 3,83). Это обеспечивает рабепразолу более быстрый переход в активную форму [54]. Однако ИПП не оказывают влияния на воспалительный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишки.
Стандартные дозы ИПП: омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, рабепразол – 10 мг и эзомепразол – 20 мг. Курс лечения длительный (16–24 недель). После достижения клинического эффекта (исчезновения эрозий и язв) переходят на поддерживающую терапию – назначение ИПП в половинной дозе в течение полугода.
В последнее время были созданы новые комбинированные препараты ИПП, в том числе Эзолонг, в состав которого входят эзомепразол (20–40 мг) и натрия гидрокарбонат (1080 мг) [55], и дексолансопразол-MR (Дескилант), представляющий собой капсулу с инновационной технологией, высвобождающей активное вещество в тонкой кишке при различных уровнях рН (5,5 и 7,7), что обеспечивает пролонгированное действие препарата (24 ч). Лечебная доза при эрозивноязвенных поражениях слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП, составляет 60 мг/сут [56,57]. При недостаточной эффективности стандартная доза ИПП может быть увеличена в 2 раза.
Следует помнить, что длительный прием ИПП чреват побочными эффектами. Синдром отмены характеризуется быстрым нарастанием секреции соляной кислоты в желудке примерно через 15 дней после прекращения приема ИПП. При длительном лечении ИПП и прекращении секреции активного желудочного сока, обладающего бактерицидными (бактериостатическими) свойствами, развивается синдром тонкокишечного дисбиоза (избыточного бактериального роста в тонкой кишке) и повышается риск развития клостридиального колита. При исследовании крови определяется железодефицитная анемия и дефицит витамина В12 и магния, а в связи с нарушением всасывания кальция наблюдается резорбция костной ткани [18,24,50].
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин и фамотидин – воздействуют на рецепторы, расположенные на апикальной мембране париетальных клеток желудочных желез, вызывая угнетение активной желудочной секреции и кислотообразования. Ранитидин действует в течение 8 ч, фамотидин – 12 ч, причем фамотидин в 6–8 раз активнее ранитидина, но оба препарата по антисекреторному эффекту уступают ИПП. Кроме того, у блокаторов Н2-рецепторов гистамина имеются серьезные недостатки: после их отмены сразу же резко возрастает продукция соляной кислоты в желудке (симптом рикошета), а при повторном назначении их эффективность быстро снижается (феномен тахифилаксии). При лечении НПВП-гастрита стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина обычно удваивают: ранитидина – до 300–600 мг/сут, фамотидина – до 40–80 мг/сут. Их принимают после еды и перед сном [17,58].
Однако применение только антисекреторных средств при лечении НПВП-гастрита, протекающего с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вряд ли можно назвать оптимальным методом лечения – необходима комплексная терапия с включением гастропротекторов и симптоматических средств.
Среди гастропротекторов особое место занимает мизопростол (Сайтотек) – синтетический аналог ПГЕ1. Лечение НПВП-гастрита мизопростолом – это патогенетически обоснованная терапия. Мизопростол в дозе 200 мг три раза в день и перед сном (800 мг/сут) назначают на срок 4–6 недель с последующим переходом на поддерживающую дозу – 400 мг/сут. Мизопростол тормозит базальную, ночную и стимулированную секрецию Н+-ионов в желудке, угнетая активность ацидопептического повреждающего фактора; стимулирует образование желудочной слизи и бикарбонатов, укрепляя слизисто-бикарбонатный барьер желудка; улучшает регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки; усиливает физиологическую регенерацию и клеточную пролиферацию эпителиального покрова желудка; препятствует ретродиффузии Н+-ионов; регулирует местные иммунные процессы и тем самым способствует ликвидации эрозий и язв [59,60].
Однако часть больных плохо переносят лечение мизопростолом и отказываются от его приема из-за диареи, абдоминальных болей, упорного метеоризма, тошноты и рвоты, а также кровянистых выделений из влагалища у женщин. Еще одним недостатком мизопростола является кратковременность его действия и необходимость принимать препарат 4 раза в сутки [59]. В связи с этим лечение НПВП-гастрита мизопростолом стало в последнее время непопулярным [9].
Еще один гастропротективный препарат – сук ральфат (Вентер), представляющий собой основную алюминиевую соль октасульфата сахарозы (сульфат полисахарида в комплексе с хлоридом алюминия). При приеме внутрь сукральфат образует на поверхности желудка защитную пленку и, кроме того, частично нейтрализует соляную кислоту и активность пепсина, а также стимулирует ангиогенез. Выпускается в таблетких по 500 мг и в виде сукрат-геля. Доза составляет 2–4 г/сут – 4–8 таблеток, которые необходимо принимать за завтраком, обедом и ужином, а также перед сном. Курс лечения – 4–6 недель и более. Побочный эффект – запор [9,17].
Гастропротективным эффектом обладает также ДеНол (висмута трикалия дицитрат), выпускаемый в таблетках по 120 мг. Де-Нол оказывает обволакиваюшее (санирующее – цитопротективное) и антацидное действие, распространяясь по поверхности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; образует слизистую пленку в комплексе с поврежденными белками повышает уровень эндогенных ПГ; обеспечивает частичную (на 30–32%) эрадикацию Hр. Назначают по 1 таблетке 4 раза в сутки (480 мг/сут) до завтрака, обеда и ужина и перед сном. Курс лечения – 4–8 недель и более. Побочные эффекты – тошнота и рвота. При длительном лечении возникает опасность интоксикации висмутом.
Ни сукральфат, ни висмута трикалия дицитрат самостоятельного значения в лечении НПВП-гастрита не имеют и должны назначаться только вместе с ИПП [9,17].
В последнее время был создан новый уникальный гастропротектор для лечения НПВП-гастрита – ребамипид, оказывающий избирательное блокирующее действие на ЦОГ-2, рецепторы ПГЕ2 и ПГI2, факторы роста, белки теплового шока, оксид азота (NO), молекулы адгезии и нейтрофилы. Ребамипид улучшает синтез гликопротеинов и кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, укрепляет слизисто-бикарбонатный барьер желудка, ингибирует продукты окислительного стресса, повышает эффект применения ИПП. Ребамипид был синтезирован в 1989 году и первоначально предназначался для лечения пептических язв. Однако вскоре была установлена его способность к индукции синтеза ПГ, обеспечивающих физиологическую защиту слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от повреждающего действия различных бактерий, колонизирующих желудок, включая Hр, а также этанола, кислот и щелочей. Важным элементом действия ребамипида является ингибирование образования провоспалительных цитокинов [61,62]. Ребамипид используют при НПВП-гастрите и в качестве монотерапии, и в сочетании с ИПП. Важно отметить, что терапия ребамипидом не сопровождается значимыми побочными эффектами [62]. Назначают по 100 мг три раза в сутки на 2-4 недели.
Что касается рекомендаций «Маастрихтских консенсусов 1–5» о необходимости проведения эрадикации HР перед курсом лечения НПВП, то мы уже привели убедительные данные о ее нецелесообразности, за исключением случаев язвенной болезни в анамнезе. Даже сторонники грозно звучащего, но ошибочного постулата D. Graham «Хороший Helicobacter – только мертвый Helicobacter» вынуждены были признать: «Результаты мета-анализа показали, что эрадикация Helicobacter pylori менее эффективна, чем применение ИПП для профилактики развития НПВП-ассоциированных язв» [9].
Профилактика
На междисциплинарной конференции экспертов по рациональному использованию НПВП (2017 г.) с участием ведущих ревматологов и гастроэнтерологов (Е.Л. Насонов, В.Т. Ивашкин и многие другие) было указано, что для предупреждения осложнений, связанных с приемом НПВП, наиболее важное значение имеют учет факторов риска и (по возможности) их коррекция и назначение селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, чей повреждающий потенциал значительно ниже, чем у неселективных НПВП. Наиболее эффективными фармакопрепаратами для профилактики и лечения НПВП-гастрита признаны ИПП и ребамипид [63].
На основании мета-анализа последних исследований по этой проблеме было установлено, что селективные НПВП (мелоксикам в дозе 7,5–15 мг/сут; нимесулид в дозе 100–200 мг/сут) реже вызывают развитие бессимптомных гастродуоденальных эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишки, чем неселективные НПВП. Риск развития эрозий и язв и кровотечений из них был ниже при лечении высокоселективным НПВП – целекоксибом в дозе 100 мг два раза в сутки, в том числе у больных с факторами повышенного риска. Кроме того, целекоксиб в меньшей степени способствует дестабилизации артериального давления и сердечной недостаточности. Однако и целекоксиб не может полностью предотвратить возможность возникновения эрозивноязвенных кровотечений у больных из группы повышенного риска [63].
Некоторые российские авторы предлагают для исключения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП заменить их парацетамолом (ацетаминофен) в дозе 250–500 мг 4 раза в сутки [64,65]. Как известно, парацетамол является производным парааминофенола, метаболитом фенацетина. Это ненаркотический анальгетик-антипиретик центрального действия. По обезболивающему эффекту он значительно уступает НПВП и, кроме того, лишен противовоспалительного действия. В трудах ревматологов парацетамол, как средство лечения ревматоидного артрита и других ревматологических заболеваний, нигде не упоминается. По нашему мнению, он не может считаться адекватной заменой НПВП [24].
Заключение
Заключая статью, следует отметить, что в проблеме профилактики и лечения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП наметились определенные положительные сдвиги, однако об окончательном ее решении говорить еще преждевременно.