Полипренолы что такое и для чего

Полипренолы что такое и для чего

Проблема репаративной регенерации представляет значительный интерес для медицины, особенно для восстановительной терапии при различных патологических состояниях [1; 2]. Под влиянием заболеваний, токсических и экологических факторов, радиации, приема некоторых лекарственных средств (иммунодепрессантов, кортикостероидов, антибиотиков, противоопухолевых препаратов и др.) регенерация, как физиологическая, так и репаративная, может затормаживаться или переходить в атипичную с исходом в субституцию. Для успешного лечебного воздействия в таких условиях необходима стимуляция молекулярно-клеточных механизмов тканеспецифической (полной) регенерации, т.е. реституции.

Известно, что в процессах регенерации, дифференциации и пролиферации клеток важным и необходимым метаболическим звеном является долихолфосфатный цикл [3]. Ключевые молекулы долихолфосфатного цикла – полиизопреноиды долихолы – играют роль липофильных переносчиков гидрофильных олигосахаридов в процессе биосинтеза гликопротеинов и обеспечивают ко-трансляционные реакции N-гликозилирования в гранулярной цитоплазматической сети эукариот. До присоединения к белку олигосахарид строится из моносахаридов на связанной с мембраной цитоплазматической сети молекуле фосфорилированного долихола (олигосахарид-пирофосфорил-долихол), а затем переносится на остаток аспарагина растущей белковой цепи на внутренней стороне мембраны. Процессинг олигосахарида продолжается в цистернах аппарата Гольджи и приводит к образованию более сложных молекул олигосахаридов, которые затем транспортируются во внутриклеточные плазматические мембраны или секретируются во внеклеточное пространство. В период перинатального развития и в регенерирующих органах усиливается биосинтез белков и возрастает количество долихола и его производных.

Мутации в генах, кодирующих ферменты биосинтеза долихола (цис-пренилтрансфераза, полипренолредуктаза, долихолкиназа и др.), приводят в итоге к нарушению сборки гликана, связанного с долихолом, и появлению врожденных нарушений гликозилирования белка I типа (congenital disorders of glycosylation-I, CDG-I), а перенос такого гликана к молекуле белка приводит к уменьшению количества полноценных пептидогликанов в эндоплазматической сети и цитоплазме. При окончательной сборке таких дефектных белок-связанных гликанов в аппарате Гольджи возникают врожденные нарушения гликозилирования белка второго типа (CDG-II) [4]. Ферментопатии в этом случае могут предопределять развитие хронических воспалительно-дегенеративных заболеваний (врожденная мышечная дистрофия, мышечная гипотония, микроцефалия, сколиоз, мозжечковая атаксия, ретинальная дегенерация, врожденная катаракта и глаукома, дилатационная кардиомиопатия, острый ревматизм, пептическая язва, алкогольный цирроз печени, гепатоцеребральная дистрофия печени, ихтиозиформный дерматоз и др.) и гибель еще в детском возрасте 6. Изменение посттрансляционной модификации белков приводит к возникновению аутоиммунных реакций, активации оксидативного стресса [8]. Низкий уровень долихола коррелирует с усилением перекисного окисления липидов биологических мембран. Предположительно долихолы действуют как липофильные поглотители образующихся на мембране гидроперекисей липидов и в этом случае кооперируются с токоферолами [9].

Одним из путей воздействия на дистрогликанопатии может быть введение экзогенных долихолов в качестве заместительной терапии. Однако долихолы из животных тканей (печень и сердце) как основы лекарственных препаратов не удалось внедрить в производство из-за сложности получения субстанции требуемого уровня безопасности и экономической нерентабельности процесса выделения. Альтернативным решением стало применение долихолоподобных структур неживотного происхождения.

Цель исследования – проанализировать современные литературные данные о возможности терапевтического использования растительных полипренолов в качестве стимуляторов репаративной регенерации.

Дегидродолихолы или полипренолы – ненасыщенные ациклические разветвленные спирты, повсеместно встречающиеся в клетках различных организмов 12. В организме человека они содержатся в небольшом количестве, но значительно представлены в растениях. Подобно долихолам животных растительные полипренолы участвуют в гликозилировании протеинов и переносят олигосахариды через мембрану растительной клетки в процессе биосинтеза полисахаридов клеточной стенки. При попадании в организм млекопитающих через пищеварительный тракт растительные полипренолы при участии полипренолредуктазы (CRB5A3) метаболизируются в долихолы [13]. В ходе экспериментальных исследований установлено, что экзогенные полипренолы способны нормализовать содержание долихолов в животной клетке, обеспечить нормальную работу долихолфосфатного цикла, восстановление и стабильность белковых молекул и их рецепторных связей на мембране [12]. Вероятно, с этим связаны различные фармакологические эффекты растительных полипренолов. На их основе создан ряд лекарственных препаратов и биологически активных добавок. Способность полиизопреноидов ускорять репарационные процессы подтверждается многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями 16.

Экспериментально установлено, что местное применение полипренолов из листьев Alceae nudiflora (шток-роза голоцветковая) [17] у лабораторных грызунов с дефектами наружных кожных покровов (резаные плоскостные полнослойные и линейные раны, термические ожоги) способствовало более раннему закрытию раневого дефекта кожи и значительному уменьшению плотности рубца, стимулировало процессы эпителизации, развития грануляционной ткани, коллагеногенеза. Протекторный эффект этой фракции полипренолов выражался в более быстром, чем у контрольных животных, отхождении струпа, значительной активации пролиферативных и биосинтетических процессов в клетках эпидермиса и дермы. При этом в коже на месте повреждения и прилежащих участках содержание фосфолипидов было повышенным, наблюдалось достоверное ингибирование процессов перекисного окисления липидов. На крысах с аллоксановым диабетом, у которых отмечается значительное ухудшение метаболизма в клетках кожи, обусловливающее замедленное заживление линейных ран, показано, что нанесение исследуемых полипренолов на кожу способствует восстановлению основных показателей белкового, углеводного и липидного обменов в клетках эпидермиса, развитию более прочного рубца [18; 19].

Вытяжки из хвойной массы, содержащие преимущественно полипренолы, а также некоторые другие изопреноиды, флавоноиды, витамины и микроэлементы (действующие основы биологически активных добавок «Абисил», «Лесмин» и «Феокарпин»), обладают стимулирующими регенерацию, ранозаживляющими, мембранопротекторными, антиоксидантными, бактерицидными, противовоспалительными, гемостимулирующими свойствами. «Абисил» способствует ускорению заживления ран у больных со стрептодермией, стрепто-стафилодермией, трофических язв, ожоговых, посттравматических и послеоперационных ран, а также диабетических флегмон, пиодермий (при чесотке), отитов наружного и среднего уха, пародонтитов, абсцессов челюстно-лицевой области [20]. Эффективность «Лесмина» была показана при лечении заболеваний пародонта, красного плоского лишая и лейкоплакии слизистой оболочки полости рта при местном использовании и приеме внутрь. «Лесмин» выводит из организма соли тяжелых металлов и радионуклидов, способствует более быстрому выздоровлению детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания [21]. Ветеринарный препарат «Гамабиол», содержащий полипренолы, экстракт плаценты, окись цинка и гиалуроновую кислоту, активизирует репаративные процессы в коже, ускоряет ангиогенез и заживление после укусов [22].

Полипренолы Ginkgo biloba, кроме ранозаживляющей, также проявляют иммуномодулирующую и цитопротекторную активность при бактериальных и вирусных инфекциях, усиливают действие антибиотиков, избирательно воздействуют на неспецифическую фагоцитарную активность макрофагов [23; 24]. Полипренилфосфаты натрия, полученные путем фосфорилирования полиизопреноидов из хвои сосны и листьев шелковицы (действующие основы ветеринарных препаратов соответственно «Фоспренил» и «Гамапрен»), помимо прямого противовирусного действия в отношении парамиксо-, ортомиксо-, тога-, герпес- и коронавирусов повышают естественную резистентность организма (бактерицидную активность сыворотки крови и фагоцитоз), усиливают мобилизацию стволовых кроветворных клеток из костного мозга в периферическую кровь [25; 26]. Полипренолы Alceae nudiflora при профилактическом введении орально белым мышам в условиях однократного тотального γ-облучения в дозе 5 Гр, хотя и не увеличивают продолжительность жизни животных, но препятствуют угнетению эритро- и лейкопоэза, стимулируют процессы бласттрансформации в костном мозге и первичного антителообразования в селезенке (увеличение числа антителообразующих клеток селезенки при иммунизации эритроцитами барана, морфологическая картина селезенки у этих животных соответствовала норме), способствуют повышению клеточности центральных и периферических органов иммунной системы [17; 27].

Противовоспалительное действие полипренолов связывают с подавлением активности липооксигеназы и протеинкиназы, снижением уровня прoвоспалительных цитокинов (лейкотриена, липоксина, MIF), антиоксидантным действием [16; 25]. Полипренолы Kirganelia reticulata снимают проявления хронического формалинового остеоартрита у крыс, снижая выраженность отека, предотвращают разрушение хряща, ослабляют болевой синдром. В опытах in vitro в том же исследовании показано, что применение полипренолов препятствует денатурации белка (бычий сывороточный альбумин), способствует стабилизации клеточных мембран (блокада лизиса мембран эритроцитов), а in silico продемонстрировано, что полипренолы связываются с аминокислотами активного сайта HIF-2α и ингибируют его [16]. В настоящее время фосфорилированные полипренолы изучаются с позиции профилактики и лечения острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, бронхиальной астмы [14].

Установлена также способность полипренолов предотвращать повреждение слизистой оболочки желудка и печени в эксперименте [15; 28; 29]. Введение фракции полипренолов из A. nudiflora орально лабораторным грызунам при разных стрессирующих воздействиях (16-часовой иммобилизации крыс, фиксированных в положении на спине, и 16-часового подвешивания мышей за кожную шейную складку) препятствовало деструктивным изменениям в слизистой оболочке желудка и паренхиме печени. При этом полипренолы стимулировали активность каталазы и супероксиддисмутазы, повышали количество восстановленного глутатиона, нормализовали содержание в тканях оксида азота и активность NO-синтазы, улучшали некоторые показатели базального метаболизма. Комбинация их с растительными токоферолами и экдистероидами усиливала эти их эффекты [30]. У крыс и мышей с поражением слизистой оболочки желудка гидрокортизоном, резерпином, атофаном, бутадионом, уксусной кислотой при введении внутрь полипренолов A. nudiflora зафиксировано визуальное уменьшение количества очагов повреждения (точечных, крупных и полосовидных), а также улучшение метаболических процессов в клетках слизистой оболочки желудка [31]. Есть данные о стимулировании полипренолами синтеза коэнзима Q [32].

При поражении печени белых крыс гелиотрином, парацетамолом, этанолом и тетрахлорметаном введение фракций полипренолов из Alceae nudiflora, Althaea armeniaca и Vitis vinifera орально способствовало уменьшению выраженности процессов цитолиза гепатоцитов, восстановлению активности антиоксидантной, NO-эргической и монооксигеназной систем гепатоцитов, улучшению холестаза и химизма желчи [33; 34]. Полипренолы из шток-розы и пихты на фоне этанолового гепатита уменьшали выраженность жировой инфильтрации и процессов перекисного окисления липидов в печени, ингибировали образование лизофосфолипидных фракций, препятствовали снижению синтеза фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, имеющих важное значение для поддержания нормального функционирования клеточных мембран, и по эффективности не уступали гепатопротектору «Карсилу» [35].

«Ропрен», а также биологически активная добавка «Олеопрен Нейро» (комплекс полипренолов сибирской пихты, глицина, токоферолов, соевого фосфатидилсерина и фосфатидной кислоты) обладают нейропротективным действием, способствуют улучшению энергетических процессов в клетках нервной ткани и рекомендованы в комплексном лечении некоторых цереброваскулярных расстройств [39; 40]. В эксперименте показано, что «Ропрен» проявляет антидепрессантное действие у крыс с модельной болезнью Альцгеймера на фоне гонадэктомии, а также у крыс с амнезией, вызванной β-амилоидом и нормальным уровнем андрогенов, увеличивает локомоторную активность животных. Одновременно было отмечено повышение под действием полипренолов уровня моноаминов и их метаболитов в головном мозге, что является благоприятным признаком, т.к. снижение содержания нейротрансмиттеров в клетках головного мозга сопровождает многие нейродегенеративные заболевания. Предполагается, что «Ропрен» является непрямым стимулятором Y₂-рецептора и увеличивает синтез либо высвобождение дофамина и серотонина [41]. На модели множественного склероза «Ропрен» полностью предотвращал купризон-индуцированную демиелинизацию (либо вызывал ремиелинизацию) мозолистого тела [42].

Предположительно в механизме регенераторного действия полипренолов может иметь место их способность активировать пластические процессы в клеточных структурах практически всех видов животных тканей, уменьшать накопление первичных и вторичных продуктов липопероксидации мембран, активировать ферменты естественной антиоксидантной защиты клеток. Для клеток печени определено стимулирующее воздействие полипренолов на систему монооксигеназ (цитохром Р-450 и b5, НАДФН-цитохром-с-редуктазу, N-деметилазу амидопирина и гидроксилазу анилина). Трансформация экзогенных полипренолов в изопреноидные структуры животной клетки и их последующее участие в долихолфосфатном цикле, вероятно, определяет их способность влиять на посттрансляционные процессы биосинтеза белков, выполняющих каталитическую, иммунореактивную или сигнальную функции.

Таким образом, растительные полиизопреноиды являются перспективным классом биологически активных соединений для разработки новых фармакологических средств с репарантным типом действия, которые целесообразно было бы исследовать с точки зрения применения в комплексном лечении системных дисфункций, связанных с дефицитом гликопротеинов, а именно хронических воспалительно-дегенеративных заболеваний.

Источник

Пропранолол: описание, инструкция, цена

Лекарственная форма препарата пропранолол включает рацемическую смесь энантиомеров.

Фармакологическое действие

Препарат пропранолол является бета-адреноблокатором неселективного типа. Характеризуется наличием гипотензивного, антиангинального и антиаритмического эффекта. По результатам неселективного блокирования бета-адренорецепторов происходит уменьшение образование цАМФ, проходящее дополнительную стимуляцию катехоламинами АТФ. Это позволяет получить на выходе снижение постепенной внутриклеточной выработки Ca2+. Кроме того, эффект также заключается и в негативном дромо-, хроно-, инотропном и батмотропном действии. Происходит угнетение возбждения. В первый день приема наблюдается увеличение ОПС бета-адреноблокаторов. Это связано с реципрокным повышением темпа работы адренорецепторов альфа-типа, при этом нивелируется работа бета2-адренорецепторов, которые содержит ряд сосудов, находящихся внутри мускулатуры. При этом спустя 1-3 дня можно заметить восстановление к базовым показателям. Уменьшение наблюдается при условии длительного назначения в рамках большого лечебного курса.

Специфика гипотензивного эффекта заключается в уменьшении МОК. Происходит снижение активности РААС, что крайне важно при назначении курса лечения больным, у которых наблюдается чрезмерное выделение ренина. Дополнительно снижается чувствительность находящихся внутри дуги аорты барорецепторов. Это способствует предотвращению ситуаций, когда усиливается их активность по результатам снижения АД. Стабилизация гипотензивного эффекта наблюдается ближе к концу второй недели в рамках курсового приема.

Положительный эффект наблюдается за счет того, что миокард постепенно начинает требовать меньшее количество кислорода. Это вызвано инотропным и негативным хронотропным эффектом. По результатам уменьшения ЧСС удлиняется диастола, а также улучшается перфузия миокарда. Повышение качества растяжения волокон мышц, из которых состоят желудочки, способна привести к повышению объема необходимого кислорода, что нередко наблюдается у пациентов, у которых диагностированы ХСН.

Специфика антиаритмического эффекта заключается в устранении факторов аритмогенного характера, включая такие, как повышенный уровень активности симпатической НС, чрезмерная концентрация цАМФ, артериальная гипертензия, тахикардия. Показатель скорости, при которой внезапно возбуждаются водители ритма, снижается, как и AV проведение. По результатам наблюдений за пациентами можно отметить, что процесс приостановки импульсов в большинстве ситуаций диагностируется в антеградном направлении, реже – в ретроградном по дополнительному ряду путей и AV-узлам.

Пропранолол, согласно официальной классификации антиаритмических медпрепаратов, является средством второй группы. Сниженная выраженность наличия ишемии миокарда достигается благодаря уменьшенной концентрации кислорода, в которой нуждается миокард. Минимизация риска постинфарктной летальности достигается за счет антиаритмического действия. Возможность предотвратить боли в голове при сосудистом генезе заключается в снижении выраженного увеличения проходов церебральных артерий, так как лекарственное средство проводит бета-адреноблокаду рецепторов сосудов. Со стороны тромбоцитов демонстрируется сниженная адгезивность, предотвращается формирование патологий, при которых сворачивается кровь при выработке адреналина. Также стимулируется поступление в ткани кислорода, снижается выделение ренина. Снижение тремора по результатам употребления пропранола объясняется, как правило, тем, что периферические бета2-адренорецепторы блокируются. Атерогенные характеристики структуры крови повышаются. Как спонтанные, так и связанные с ЛС сокращения матки, усиливаются. Бронхи получают дополнительный тонус, а при назначении большой дозировки наблюдается появление седативного эффекта.

Фармакокинетика

В быстром и довольно полном объеме препарат пропранолол всасывается, при этом после организм быстро выводит препарат. Показатели биодоступности по результатам перорального приема находятся на уровне от 30 до 40 процентов, что наблюдается в рамках эффекта «первого прохождения» через структуру печени и микросомального окисления. В случае длительного приема наблюдается увеличение биодоступности, что выражается в виде образования метаболитов, которые ингибируют ферменты печени. Значение во многом зависит от показателей кровотока внутри печени и характера употребляемой пациентом еды. Показатели TCmax варьируются в пределах от 1 до 1,5 ч. Медицинское средство характеризуется высокими показателями липофильности, ему свойственно скапливаться внутри головного мозга, сердца и почек. Проникновение происходит по ГЭБ, в молоко и через плацентарный барьер. Показатели распределения колеблются на уровне от 3 до 5 л/кг. Величина взаимосвязи с плазменными белками составляет 90-95 процентов. Процесс метаболизации осуществляется за счет глюкуронирования в печени. Вместе с желчью активные вещества проникают в кишечник, где происходит деглюкуронизация и реабсорбация. В рамках курсового введения возможно удлинение описанного процесса до 12 часов. Величина Т1/2 варьируется в пределах 3-5 ч. В неизмененном виде выводится не более одного процента медицинского препарата, вывод почками составляет 90 процентов.

Показания

Препарат пропранолол назначают при диагностированной гипертензии артерий, стенокардии напряжения, синусовой и наджелудочковой тахикардии, тахиаритмии мерцательного типа, инфаркте миокарда, когда систолическое артериальное давление выше 100 миллиметров ртутного столба. Рекомендуется назначать средство в случае алкогольной абстиненции, сопровождающейся дрожанием и ажитацией, тревожности, мигрени, тиреотоксическом и симпатоадреналовом кризе. Полный перечень показаний приведен в инструкции по использованию, внутри упаковки лекарственного средства.

Противопоказания

Категорически запрещено использовать пропранолол в случае индивидуальной непереносимости любого из активных компонентов, острой сердечной и/или печеночной недостаточности, артериальной гипотензии. Повышенная осторожность требуется при наличии диагностированной депрессии, псориазе, беременности (включая период кормления), в детском и пожилом возрасте, при гипертиреозе, феохромоцитоме, миастении. В указанных случаях неопределены характеристики безопасности и эффективности использования.

Особые указания

В рамках диагностики больных, которым назначен прием пропранолола, необходимо своевременно и регулярно наблюдать за характеристиками артериального давления и частоты сердечных сокращений. В самом начале проведения курса процедуру надо выполнять каждый день, после чего дополнительно проходить плановую диагностику один раз в три-четыре месяца. Также наблюдать динамику по ЭКГ, уровень глюкозы у пациентов, у которых диагностирован сахарный диабет (диагностика проводится один раз в четыре-пять месяцев).

Одна из главных задач лечащего врача заключается в том, чтобы научить пациента правильно подсчитывать частоту сердечных сокращений. В случае, если показатель падает до отметки ниже 50 ударов в минуту, пациент обязан знать, как оперативно организовать врачебную консультацию. Перед тем как назначить препарат, пациенты с подтвержденной хронической сердечной недостаточностью на ранних стадиях обязаны дополнительно применять правильно подобранные диуретики с дигиталисом, либо без него. Люди, страдающие от никотиновой зависимости, по результатам диагностики демонстрируют низкий уровень эффективности бета-адреноблокаторов. Люди, которым рекомендовано использовать контактные линзы, обязаны понимать, что в процессе лечения препаратом может наблюдаться уменьшенное выделение слезной жидкости. Пациенты, у которых диагностирована феохромоцитома, могут использовать пропранолол только после завершения курса восстановления организма альфа-адреноблокаторов. Пропранолол у людей с тиреотоксикозом способен замаскировать ряд клинических признаков развития тиреотоксикоза. Резко отменить курс лечения для таких пациентов невозможно, потому что внезапный отказ усиливает проявление симптомов. Назначение бета-адреноблокатора человеку, проходящему курс лечения гипогликемическими лекарственными препаратами, должно вестись предельно осторожно. Допустив продолжительный перерыв в приеме пищи, повышается риск возникновения гипогликемии. Причем заметить ее можно будет далеко не сразу, потому что пропранолол маскирует тремор или тахикардию в процессе работы его активных веществ. Больные должны получить подробный инструктаж о том, что возникновение гипогликемии сразу можно идентифицировать по повышенному потоотделению.

Одновременно принимая клонидин, пользоваться им разрешено прекратить только спустя 3-4 дня с момента отмены пропранолола. Повышается риск усиления выраженной чувствительности организма к действующим веществам медицинского препарата. Принимая обычные дозы эпинефрина, эффект может полностью отсутствовать. При подготовке к проведению хирургического вмешательства, перед которым проводят общую анестезию эфиром или хлороформом, пациент должен полностью прекратить принимать этот препарат. При невыполнении этого требования врачи обязаны подобрать такое средство для проведения общей анестезии, которое сможет свести к минимуму инотропное отрицательное действие.

Во время приёма настоятельно рекомендуется быть предельно осторожным при вождении транспортного средства ночью. Также нужно ограничиться в плане ведения деятельности, условия которой предусматривают пребывание в местах с недостаточной освещенностью. По истечению трех-четырех недель с момента начала курса нужно проконтролировать эффективность. Для этого пациент обращается к лечащему врачу, который выписывает все необходимые направления. Проводить проверку не рекомендуется ранее двух недель. Использование препарата пропранолол характеризуется постепенным ослаблением эффекта в долгосрочной перспективе. При длительном применении важно проконтролировать работу слезовыделения, убедиться в целостности структуры роговой оболочки, а также оценить потенциальную величину зрительных полей. Рекомендованная периодичность чек-апа – от одного раза на протяжении шести месяцев. Минимум один раз каждый месяц пациенту надо проверить показатели внутриглазного давления.

В составе содержится консервант, который у некоторых пациентов откладывается на поверхности мягких контактных линз. Следовательно, в процессе лечения пациенту надо ограничить, а лучше – вовсе отменить использование мягких контактных линз.

Переводя больного на восстановление пропранололом, вероятно, дополнительно придется скорректировать рефракцию после истечения периода действия миотиков, которые были использованы ранее. В процессе прохождения курса важно соблюдать предельную осторожность в процессе управления автомобилем или выполнения иной потенциально опасной работы, для которой надо проявлять повышенную концентрацию, иметь четкое зрение и мгновенную психомоторную реакцию.

Взаимодействие

Запрещено параллельно с приемом нейролептических средств и транквилизаторов. Усиление действия происходит при одновременном попадании в организм пилокарпина, эпинефрина и бета-адреноблокаторов системного типа. Общие анестетики также работают гораздо интенсивнее, поэтому за несколько дней до введения в организм препарата для анестезии надо прекратить пользоваться препаратом. Возможность взаимодействия других медицинских препаратов с пропранололом должен оценивать лечащий врач на основе результатов анализов, инструкции по использованию и особенностей курса лечения, назначенного ранее.

Источник