Полипептидные фракции что это
ПОЛИПЕПТИДЫ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА СКОТА (POLYPEPTIDES OF CATTLE CEREBRAL CORTEX) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Средство содержит комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, проникающих через ГЭБ непосредственно к нервным клеткам. Оказывает ноотропное, нейропротекторное, антиоксидантное и тканеспецифическое действие.
Улучшает высшие функции головного мозга, процессы обучения и памяти, концентрацию внимания, устойчивость при различных стрессовых воздействиях.
Защищает нейроны от поражения различными эндогенными нейротоксическими факторами (глутамат, ионы кальция, свободные радикалы), уменьшает токсические эффекты психотропных веществ.
Ингибирует перекисное окисление липидов в нейронах, повышает выживаемость нейронов в условиях оксидантного стресса и гипоксии.
Активирует метаболизм нейронов центральной и периферической нервной системы, репаративные процессы, способствует улучшению функций коры головного мозга и общего тонуса нервной системы.
Механизм действия средства обусловлен активацией пептидов нейронов и нейротрофических факторов мозга; оптимизацией баланса метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, допамина, серотонина; ГАМК-ергическим воздействием; снижением уровня пароксизмальной судорожной активности мозга, способностью улучшать его биоэлектрическую активность; предотвращением образования свободных радикалов (продуктов перекисного окисления липидов).
Показания активного вещества ПОЛИПЕПТИДЫ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА СКОТА
В составе комплексной терапии: нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма и ее последствия, энцефалопатии различного генеза, когнитивные нарушения (расстройства памяти и мышления), острые и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты, эпилепсия, астенические состояния, надсегментарные вегетативные расстройства, сниженная способность к обучению, задержка психомоторного и речевого развития у детей, различные формы детского церебрального паралича.
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| F07 | Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга |
| F48.0 | Неврастения |
| F80 | Специфические расстройства развития речи и языка |
| F81 | Специфические расстройства развития учебных навыков |
| F82 | Специфические расстройства развития моторной функции |
| G04 | Энцефалит, миелит и энцефаломиелит |
| G40 | Эпилепсия |
| G80 | Церебральный паралич |
| G90 | Расстройства вегетативной [автономной] нервной системы |
| G92 | Токсическая энцефалопатия |
| G93.4 | Энцефалопатия неуточненная |
| I61 | Внутримозговое кровоизлияние (нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу) |
| I63 | Инфаркт мозга |
| I67.4 | Гипертензивная энцефалопатия |
| I69 | Последствия цереброваскулярных болезней |
| S06 | Внутричерепная травма |
| T90 | Последствия травм головы |
Режим дозирования
Препарат вводят в/м. Дозу, схему и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста/массы тела пациента.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Средство противопоказано к применению при беременности (из-за отсутствия данных клинических исследований).
При необходимости назначения средства в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (из-за отсутствия данных клинических исследований).
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту/массе тела дозах и схемах терапии.
Особые указания
В случае пропуска инъекции не рекомендуется вводить двойную дозу, а провести следующую инъекцию как обычно в намеченный день.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В случае возникновения побочных эффектов со стороны нервной системы пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Средство не рекомендуется смешивать с другими растворами.
Применение местного анестетика лидокаина в качестве растворителя для приготовления раствора у детей ассоциировано с увеличением тяжести проявлений нежелательных реакций, в связи с чем его применение не рекомендуется.
Пептиды для здоровья и долголетия
Все наши органы и ткани состоят из молекул белка. Белковая молекула, в свою очередь, состоит из цепочек аминокислот. Пептиды – это небольшие «кусочки» этих цепочек, в среднем от 2 до 50 аминокислот. Основная роль пептидов это передача информации клеткам. Именно так пептиды управляют биохимическими процессами в организме.
Пептиды в составе кремов, сывороток, эмульсий вдохновляют косметологов всего мира и формируют новые тренды в индустрии.
Пептиды уже используются во многих beauty продуктах, помогая тысячам женщин оставаться молодыми. Однако перспективы для них есть не только в косметологии.
С возрастом, а также при воздействии негативных факторов, таких как среда, токсины, генетические «поломки», нарушается питание клетки – ее способность «принимать» полезные вещества и кислород, поэтому нарушаются обменные процессы. Пептиды восстанавливают поврежденные клеточные стенки и могут нейтрализовывать свободные радикалы, образующиеся из-за неправильно функционирующих клеток.
Пептиды активно применяются в профилактической медицине. Речь пойдет о Цитаминах, БАДах на основе пептидов, идентичных пептидам нашего организма. Такие препараты представляют из себя сбалансированные комплексы активных веществ, которые направлены на борьбу и профилактику с той или иной болезнью. Они регулируют внутриклеточные процессы и обеспечивают нормальную работу органов и тканей. И помимо пептидов, Цитамины содержат необходимые микроэлементы и минеральные вещества, а также витамины в легкоусвояемой форме. Линейка включают в себя 16 наименований
ЦИТАМИНЫ® нормализуют обмен веществ на клеточном уровне, помогают клеткам правильно работать, тем самым восстанавливают и продлевают функциональную активность «износившихся» или работающих с нарушениями органов и тканей.
Цитамины подходят для любого возраста, но особую пользу от БАД получают пожилые люди. Стоит отметить, что вещества легко усваиваются организмом, так как состоят из натуральных компонентов не содержат консервантов. Цитамины помогут после перенесенной травмы, операции, химиотерапии, стрессах, а также при повышенной физической нагрузке.
Цитамины добываются из тканей и органов животных. Благодаря легкой усвояемости, они могут быстро восстановить и урегулировать различные повреждения в клетках организма. В составе такого препарата имеется необходимое число жиров и белков, в нем практически исключены углеводы, что делает продукт диетическим.
Виды Цитаминов:
5. Вентрамин используют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, язвенной болезни или гастрите.
6. Панкрамин рекомендован для восстановления функций поджелудочной железы или при сахарном диабете.
12. Тирамин является препаратом, нормализующим функцию щитовидной железы.
Все эти препараты можно найти в виде таблеток. Эти БАДы могут использоваться для профилактики заболеваний.
БАД. Не является лекарственным средством
Имеются противопоказания. Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией или проконсультироваться со специалистом
Кортексин®
Кортексин® широко применяется врачами при неврологических заболеваниях и патологических процессах, связанных с расстройством функций головного мозга. Широта спектра эффективности охватывает все возрастные группы. Биологическая природа препарата позволяет коротким курсом запустить внутренние механизмы, восстанавливающие нормальное функционирование мозга. При этом эффективность сохраняется несколько месяцев. Безопасность Кортексина® подтверждена практикой применения препарата у миллионов пациентов как в России, так и за рубежом.
Данный препарат является рецептурным лекарственным средством и должен приобретаться только по рецепту врача. Препарат имеет противопоказания. Пожалуйста, ознакомитесь с инструкцией по применению. Не применяйте препарат, если он не был назначен Вам Вашим лечащим врачом. При применении препарата всегда соблюдайте инструкцию по применению и рекомендации Вашего врача.
Нейропротекция
Этот термин часто встречается в медицинских публикациях, СМИ, в рекламе лекарственных препаратов. Возможности нейропротекции заложены в самой природе мозга, в генах, на уровне регуляторных нейропептидов. Суть нейропротекции состоит в том, что лечебный процесс способствует не только защите пострадавшей группы нейронов, но и обеспечивает ее дальнейшее функционирование. Для медицины важен вопрос — существуют ли адекватное фармакологическоое воздействие, способное запускать эти природные механизмы и поддерживать их на необходимом уровне? В этой связи, поиск, создание и апробация новых фармацевтических средств являются и будут являтся одним из наиболее важных направлений современной фармакологии.
Очевидно, что поиск новых нейропротекторов представляет собой сложный процесс, требующий объединенных усилий врачей, биологов, фармакологов на всех этапах. В этом отношении особого внимания заслуживают препараты пептидной природы. Несмотря на их разнообразие, их объединяет ряд общих характеристик: низкая дозировка, отсутствие выраженных токсических эффектов, мягкость и длительность воздействия. В целом, можно утверждать, что система пептидов организма (Королева С. В., Ашмарин И. П., 2006), сформированная миллионами лет эволюции, обеспечивает многоуровневую регуляцию всех функций, в том числе и процессов, приводящих в конечном итоге к нейропротекторному эффекту. В информационном плане именно пептиды являются универсальным языком, понятным и естественным для живых организмов как на системном уровне, так и на клеточном уровне.
Одним из примеров успешной разработки, основанной на перечисленных выше принципах, является Кортексин — препарат, эффективность которого доказана на всех возможных уровнях исследования: клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном.
По данным МРТ в правой височной области головного мозга определяется очаг поражения, объем которого отчетливо нарастает к 3 суткам. При таком поражении на 28 сутки обычно наблюдается формирование глиального рубца и постинсультных кист. При применении Кортексина, когда пациент с ишемическим инсультом начинает получать препарат с первых часов заболевания, наряду с заметным улучшением общего самочувствия, клинической и неврологической картины, объем очага поражения мозга к 28 суткам уменьшается на 40%. Это наблюдение иллюстрирует яркий эффект нейропротекторного действия Кортексина (Скоромец А.А., Скворцова В.И. и др., 2008).
Нейропротекторное противоапоптозное действие
Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором нервной системы. При инсульте происходит избыточное высвобождение глутамата, приводящее к запуску каскада процессов, лежащих в основе гибели нейронов. В культуре нервной ткани введение в среду глутамата также приводит к гибели нейронов. Если одновременно с глутаматом вводится вещество, обладающее нейропротекторным эффектом, то гибель нейронов снижается. На данном рисунке представлены результаты исследования нейропротекторных свойств Кортексина® in vitro: при одновременном введении с глутаматом Кортексин® оказывает выраженный нейропротекторный эффект в нанограммовом диапазоне концентраций (* p Да Нет
Пептиды в косметике: кому и зачем они нужны
Пептиды в косметике: кому и зачем они нужны
Что такое пептиды
Они состоят из аминокислот. В косметике их используют из-за повышенной стабильности в составе средств, а еще из-за способности проникать в глубокие слои кожи. Учитывая размеры и строение, косметика с этим компонентом будет более эффективной, чем нашумевшие средства с эластином и коллагеном.
Проникая в кожу, они соединяются с клеточными рецепторами, которые воспринимают их как сигнал к действию. Они диктуют клеткам, чтонадо делать — делиться, отмереть. Важно понимать, что действия пептидов различаются в зависимости от группы. В косметике используют 4 вида — сигнальные, транспортные, ингрибиторы энзимов и нейротрансмиттеры.
Сигнальные стимулируют выработку коллагена и эластина. К этой группе относится хорошо знакомый матриксил.
Транспортные выполняют роль «перевозчика» и доставляют необходимые микроэлементы в клетки.
Ингибиторы энзимов увеличивают длительность жизни коллагена.
Нейротрансмиттеры расслабляют мышцы, потому что работает один из самых известных пептидов — ботолуксин.
Плюсы
Минусы
Опасно ли ее использовать
Но их пептидов связано с балансировкой и тонкой настройкой работы клеток и не может нанести организму вред. Эти сигнальные молекулы заставляют клетки организма вырабатывать правильный здоровый продукт, очищают межклеточное пространство и улучшают среду вокруг, а соответственно и их работу. Наш организм устроен таким образом, что принимает только нужное ему количество пептидов для восстановления, а излишек распадается и выводится.
Как выбрать косметику для домашнего ухода
Нужно очень четко понимать, что средства с этим компонентом на самом деле эффективны, если подбирать их правильно. Составлять программу ухода должен врач-косметолог на очной консультации. У каждого свои особенности, показания, и часто мы не можем сами определить истинные потребности нашей кожи.
Кремы и сыворотки содержат в себе не весь набор пептидов, а определенные комбинации в нужной концентрации для решения той или иной задачи. Другие компоненты в составе способны снижать или усиливать действие пептидоа.
Например, гиалуроновая кислота или витамин С помогают пептидам проникнуть в глубокие слои, а кислоты, наоборот, ослабляют действие (откажись от таких средст, когда пользуешься пептидной косметикой).
Противопоказания для любых типов кожи: индивидуальная непереносимость и ряд тяжелых заболеваний, например диабет. При этом косметика с пептидами гипоаллергена — ее можно использовать, даже если у тебя чувствительная кожа.
Подписаться на новости
В соответствии с Федеральным законом № 152-ФЗ «О персональных данных» от 27.07.2006, отправляя любую форму на этом сайте, вы подтверждаете свое
согласие на обработку персональных данных.
Неизвестные пептиды: «теневая» система биорегуляции
Автор
Редакторы
Уже давно не вызывает сомнений значимость белков для практически любого аспекта существования жизни. Однако их «младшие братья» — пептиды — привлекают незаслуженно мало внимания, обычно считаясь биологически не такими уж важными. Нет, никто не забывает про исключительную роль пептидов в эндокринной системе и антибактериальной защите. Однако ещё двадцать лет назад нельзя было и заподозрить, что пептидный «фон», присутствующий во всех тканях и традиционно воспринимаемый как «обломки» функциональных белков, также выполняет свою функцию. «Теневые» пептиды формируют глобальную систему биорегуляции и гомеостаза, — возможно, более древнюю, чем эндокринная и нервная системы.
В начале 2010 года постановлением Президиума РАН директор Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова — Вадим Тихонович Иванов — награждён Большой золотой медалью Российской академии наук имени М.В. Ломоносова — «за выдающийся вклад в развитие биоорганической химии». На общем собрании РАН в мае этого года В.Т. Иванов прочитал лекцию о роли пептидов в качестве универсальных биорегуляторов. По мотивам лекции Иванова написана эта статья.
Белки, как постулировано ещё классиками диалектического материализма, являются основным «рабочим телом» жизни. Недаром даже в школьном учебнике биологии отдельным списком перечисляются функции белков: каталитическая, структурная, защитная, регуляторная, сигнальная, транспортная, запасающая, рецепторная и двигательная. Первые белки описали ещё в XVIII веке — это были альбумин («яичный» белок), фибрин (один из белков крови) и глютен (запасающий белок пшеницы). Центральная роль белков во всей биологии была осознана к концу первой четверти XX века, и с тех пор ни у кого уже не вызывает сомнения, что абсолютно все жизненные процессы протекают с участием этих универсальных «молекул жизни».
Есть у белков и «младшие братья» — пептиды. Отличие между этими двумя классами молекул довольно условное — идентичные по химической природе, они различаются лишь размером (длиной полипептидной цепи): если молекула состоит более чем из 50 аминокислотных остатков — это белок, а если менее — то пептид. Перечисленные выше «классические» функции относятся главным образом к белкам, на долю пептидов же традиционно отводилась роль в эндокринной регуляции: большинство хорошо известных биологических пептидов (а их не так уж много) являются нейрогормонами и нейрорегуляторами. Основные пептиды с известной функцией в человеческом организме — пептиды тахикининового ряда, вазоактивные интестинальные пептиды, панкреатические пептиды, эндогенные опиоиды, кальцитонин и некоторые другие нейрогормоны.
Кроме этого, важную биологическую роль играют антимикробные пептиды [1], секретируемые как животными, так и растениями (встречаются, например, в семенах или в слизи лягушек), а также антибиотики пептидной природы, о которых ещё будет немного сказано далее.
И вот не так давно (не более тридцати лет назад) обнаружилось, что кроме этих пептидов, обладающих вполне определёнными функциями, ткани живых организмов содержат довольно мощный пептидный «фон», состоящий в основном из фрагментов более крупных функциональных белков. Долгое время считалось, что это не имеет принципиального значения, и что такие пептиды — всего лишь «обломки» рабочих молекул, которые организм ещё не успел «подчистить». Однако в последнее время становится понятно, что этот «фон» играет важную роль в поддержании гомеостаза (тканевого биохимического равновесия) и регуляции множества жизненно важных процессов самого общего характера — таких как рост, дифференциация и восстановление клеток. Не исключено даже, что система биорегуляции на основе пептидов — эволюционный «предшественник» более современных эндокринной и нервной систем.
Однако давайте разбираться по порядку, и, чтобы не утратить исторической перспективы, начнём с короткой экскурсии в историю изучения пептидных веществ в нашей стране.
Историческая справка: пептидная школа в СССР
В 1959 году в Академии наук СССР был создан Институт химии природных соединений, во главе которого встал академик Михаил Михайлович Шемякин (1908–1970). Сотрудники института с самого начала были ориентированы на изучение природных биорегуляторов, таких как витамины и антибиотики. Большую работу по синтезу пептидных антибиотиков вёл молодой инициативный учёный — будущий директор института и вице-президент АН СССР Юрий Анатольевич Овчинников (1934–1988).
«Визитной карточкой» Института на долгие годы стал валиномицин — депсипептидный циклический антибиотик из бактерий Streptomyces fulvissimus, — синтез которого осуществила команда под руководством Овчинникова [2], доказав заодно ошибочность существовавших ранее представлений о структуре этого вещества (рис. 1). Валиномицин оказался ионофором, то есть веществом, селективно увеличивающим проницаемость биологической липидной мембраны для определённого типа ионов. Конформационное исследование валиномицина и его комплексов с ионами калия (а именно их он и переносит через мембрану) позволило сформулировать механизм работы антибиотика [3]. Ион металла, как в браслет, помещается в центр полости, присутствующей в циклической молекуле, и без энергетических затрат переносится через клеточную мембрану, — что и приводит к «обнулению» калиевого трансмембранного потенциала и, в конечном счёте, к гибели микроорганизма.
Рисунок 1. На лабораторном коллоквиуме в Институте химии природных соединений (1965 г.). Структуру циклического антибиотика валиномицина на доске рисует В.Т. Иванов. Депсипептиды, к которым относится и валиномицин, содержат наряду с «классическими» пептидными связями также одну или несколько сложноэфирных групп.
Блестящий пример валиномицина и других ионофоров, плюс шедшие параллельно в США исследования краун-эфиров, также способных к формированию прочных комплексов с ионами металлов, породили по всему миру каскад работ, приведших к становлению контейнерной химии, основанной на концепции «хозяин-гость» [4]. За работы в этой области Дональд Крам, Жан-Мари Лен и Чарльз Педерсен в 1987 году были удостоены Нобелевской премии по химии. Кстати, пространственная структура трансмембранного калиевого канала, полученная уже в XXI веке, показала, что механизм переноса и селективности к иону K + у этого белка принципиально такой же, как и в случае валиномицина, — только в канале координационную сферу иона образуют аминокислотные остатки из субъединиц канала-тетрамера [5], а в антибиотике это остов самой циклической молекулы-депсипептида.
За огромную работу по исследованию валиномицина и других ионофоров, результаты которой суммированы в монографии «Мембрано-активные комплексоны», Ю. А. Овчинников и В. Т. Иванов — нынешний директор Института биоорганической химии РАН (ИБХ — так сегодня называется институт, созданный Шемякиным) — были в 1987 году удостоены Ленинской премии. А в память о том романтическом периоде в биоорганической химии около входа в ИБХ красуется статуя, изображающая комплекс валиномицина с ионом калия.
«Болгарская простокваша», или как пептиды стимулируют врождённый иммунитет
Пептидные антибиотики — вещь, бесспорно, интересная, однако они по большей части вырабатываются микроорганизмами и действуют на микроорганизмы же, а значит, исследования должны были двигаться дальше — в сторону изучения пептидов животных и человека. Чтобы сделать переход к рассказу о человеческих пептидах более плавным, сначала коротко расскажем о мурамилпептидах — компонентах клеточной стенки бактерий, способных стимулировать врождённый иммунитет у человека.
В 1970-е годы в ИБХ обратился болгарский врач Иван Богданов с просьбой помочь проанализировать препарат, полученный им из продуктов ферментации кисломолочной бактерии Lactobacillus bulgaricus. Дело в том, что он хотел найти действующее начало «чудотворных» болгарских кисломолочных продуктов (в первую очередь, простокваши), якобы играющих роль в знаменитом болгарском долголетии. Роль диеты в долголетии целых народов так и остаётся не до конца доказанной, но вот препарат Богданова вызвал живой интерес, поскольку обладал существенной противоопухолевой активностью. По своему составу этот экстракт представлял собой сложную смесь веществ бактериального происхождения.
В результате исследований обнаружилось, что действующим началом препарата Богданова является элементарное звено клеточной стенки бактерий — глюкозаминил-мурамил-дипептид (ГМДП), — оказывающее на организм человека иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Фактически, этот элемент бактерии представляет для иммунной системы как бы «образ врага», мгновенно запускающий каскад поиска и удаления патогена из организма. Кстати, быстрый ответ — неотъемлемое свойство врождённого иммунитета, в отличие от адаптивной реакции, требующей до нескольких недель, чтобы «развернуться» полностью. На основе ГМДП был создан лекарственный препарат ликопид [6], применяющийся сейчас для широкого спектра показаний, связанных в основном с иммунодефицитами и инфекционными заражениями — сепсисом, перитонитом, синуситами, эндометритами, туберкулёзом, а также при различных видах лучевой и химеотерапии.
Новые «-омики»: пептидомика — новое направление постгеномных исследований
На этом изыскания «из жизни пептидов» не закончились — на самом деле, история с «простоквашей» и многие другие работы по веществам пептидной природы сообщили толчок для рождения новой отрасли, занимающейся систематическим изучением пептидов, содержащихся в живых клетках и тканевых жидкостях.
В начале 1980-х годов стало понятно, что роль пептидов в биологии сильно недооценена — их функции много шире, чем у всем известных нейрогормонов. Прежде всего, обнаружилось, что пептидов в цитоплазме, межклеточной жидкости и тканевых экстрактах много больше, чем считалось до того — как по массе, так и по числу разновидностей. Более того, состав пептидного «пула» (или «фона») в разных тканях и органах существенно отличается, и эти отличия сохраняются у разных особей. Число «свеженайденных» в тканях человека и животных пептидов в десятки раз превышало количество пептидов «классических» с хорошо изученными функциями. В течение какого-то времени «теневые» пептиды считались просто биохимическим «мусором», оставшимся от деградации более крупных функциональных белков и ещё не «прибранным» организмом, и лишь с начала 1990-х завеса тайны начала приподниматься.
Изучением роли пептидных «пулов» стала заниматься новая дисциплина — пептидомика, — становление которой происходило не в последнюю очередь и в ИБХ. Всем известно, что реализация генетической программы, заложенной в ДНК организмов, начинается с генóма — совокупности хромосом и генов [7]. Изучением организации и работы генома занимается специальная область на стыке молекулярной биологии и биотехнологий — генóмика. Ядро клетки, подобно командному центру, отправляет в цитоплазму послания — матричные РНК (мРНК), являющиеся «слепками» генов. Этот процесс называется транскрипцией, а совокупность всех мРНК, присутствующих в данный момент в цитоплазме и отражающих активность генома, по аналогии назвали транскриптóмом, особенности которого изучает транскриптомика. Сумма всех белковых молекул, которые синтезировали рибосомы, «прочитав» кодирующие белки мРНК, называется протеóмом, и изучает эту «белковую сферу» протеомика [8].
Эти три «-омики» являются классическими, но если вспомнить о том, что белки имеют ограниченный «срок годности», после чего расщепляются протеазами на фрагменты — то есть на пептиды! — то появляется ещё одна «-омика»: пептидомика [9]. По аналогии, её роль — изучить состав и функции белковых «пулов», существующих в разных тканях и органах, а также объяснить механизмы их образования и разрушения. Пептидóм находится на самом конце информационной цепочки: Генóм → Транскриптóм → Протеóм → Пептидóм. Пептидомика — самая молодая дисциплина из перечисленных: её возраст не превышает 30 лет, а название было предложено только в районе 2000 года. К настоящему моменту экспериментальная пептидомика позволила сформулировать три самых главных закономерности, описывающие поведение совокупности «теневых пептидов» в живых организмах.
Прежде всего, биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы», и роль их далеко не балластная. Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).
Во-вторых, состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. Это значит, что у разных особей пептидóмы мозга, сердца, лёгких, селезёнки и других органов будет примерно совпадать, но между собой эти пулы будут достоверно различаться. У разных видов (по крайней мере, среди млекопитающих) состав аналогичных пулов также весьма схож.
И, наконец, в-третьих, при развитии паталогических процессов, а также в результате стрессов (в том числе, длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, — в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.
Точный состав пептидных пулов определить сложно, — прежде всего, потому, что число «участников» существенным образом будет зависеть от концентрации, которую считать значимой. При работе на уровне единиц и десятых долей наномоля (10 −9 М) это несколько сотен пептидов, однако при увеличении чувствительности методик до пикомолей (10 −12 М) число зашкаливает за десятки тысяч. Считать ли такие «минорные» компоненты за самостоятельных «игроков», или же принять, что они не имеют собственной биологической роли и представляют лишь биохимический «шум» — вопрос открытый.
Пептидные пулы — общая черта живых организмов?
Большинство пионерских работ по пептидомике проведены на тканях животных, и во всех случаях были выявлены пептидные пулы определённого и характерного состава — у человека, быка, крысы, мыши, свиньи, суслика, гидры, дрозофилы, саранчи. Но является ли феномен наличия пептидных пулов общим, например, для растений и прокариот? В случае простейших или бактерий выяснить ситуацию ещё предстоит, но вот для растений, видимо, уже можно дать положительный ответ. В частности, для модельного растения — мха Рhyscomitrella patens, геном которого недавно был расшифрован, — было показано, что на каждой стадии развития (у нитчатой формы, протонемы и на стадии зрелой стадии, гаметофоров) в растении присутствует большое число эндогенных пептидов — фрагментов клеточных белков, набор которых индивидуален для каждой формы растения. (Схема экспериментального анализа пептидов из мха показана на рисунке 2.)
Рисунок 2. Схема анализа пептидов мха
Даже если у прокариот не обнаружится ничего похожего, уже можно сделать вывод, что большое число многоклеточных организмов культивирует внутри себя пептидные «пулы». Но для чего они служат и как образуются?
Пептиды: «теневая» система биорегуляции
Механизм образования пептидных пулов проще всего выяснить на культурах клеток, потому что, в отличие от целых тканей и органов, в этом случае появляется уверенность, что пептиды генерируются именно этим типом клеток, а не каким-то другим (или вообще не являются артефактом выделения из тканей). Наиболее подробно в этом смысле изучены эритроциты человека [10] — клетки тем более интересные, что они лишены ядра, а, следовательно, большинство биохимических процессов в них сильно заторможено.
Установлено, что внутри эритроцитов происходит «нарезание» гемоглобиновых α- и β-цепей на серию крупных фрагментов (всего выделено 37 пептидных фрагментов α-глобина и 15 — β-глобина) и, кроме того, эритроциты выделяют в окружающую среду множество более коротких пептидов (рисунок 3). Пептидные пулы образуются и другими культурами клеток (трансформированными миеломоноцитами, клетками эритролейкемии человека и др.), т. е. продукция пептидов культурами клеток — широко распространённый феномен. В большинстве тканей 30–90% всех идентифицированных пептидов являются фрагментами гемоглобина, однако идентифицированы и другие белки, порождающие «каскады» эндогенных пептидов, — альбумин, миелин, иммуноглобулины и др. Для части «теневых» пептидов предшественников пока не найдено.
Даже беглый взгляд на перечень пептидных фрагментов гемоглобина (рис. 3) приводит к выводу, что разнообразие эндогенных пептидов значительно превосходит традиционный набор пептидных гормонов, нейромодуляторов и антибиотиков. Несмотря на множество разрозненных данных об активности отдельных компонентов пептидных пулов, ключевой вопрос о биологической роли пептидных пулов в целом оставался не решённым. Представляет ли основная масса пептидов в пулах просто нейтральные промежуточные продукты разрушения белковых субстратов на пути к аминокислотам, вновь используемым для ресинтеза белков, или эти пептиды играют самостоятельную биологическую роль?
Рисунок 3. Образование пептидов в культуре эритроцитов человека. На чёрном фоне показаны аминокислотные последовательности α- и β-глобина, а на сером — последовательности пептидов, идентифицированных как фрагменты этих белков.
Для ответа на этот вопрос было изучено действие более 300 пептидов — компонентов пептидных пулов тканей млекопитающих — на набор культур опухолевых и нормальных клеток. В результате оказалось, что более 75% этих пептидов оказывают выраженное пролиферативное или антипролиферативное действие хотя бы на одну культуру (то есть, ускоряют или замедляют деление клеток) [11]. Были обнаружены и другие виды биологической активности, более или менее пересекающиеся с активностями гормонов, парагормонов и нейротрансмиттеров. В результате ряда таких работ было сделано несколько выводов:
По-видимому, один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов — работа через рецепторы хорошо известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» пептидов к рецепторам очень низкое — в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у их «основных» лигандов, но нужно принимать во внимание и тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.
В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов неизвестны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки — апоптозе.
Кстати, фрагменты более крупных белков, обладающие своей собственной функцией, никак не связанной с функцией «родителя», получили название криптеинов («спрятанные» белки). Криптеины сейчас довольно активно изучаются и выявляются в последовательностях «не секретных» белков в надежде обнаружить у них особые биологические (например, лекарственные) свойства.
Полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который образует пептидный пул, «смягчая» метаболические колебания, позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов (см. таблицу 1). Этот механизм дополняет всем известные нервную и эндокринную системы, поддерживая в организме своеобразный гомеостаз и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток. Изменение пептидного «фона» почти наверняка обратит внимание на протекающий патологический процесс, а восстанавливающее и стимулирующее действие многих пептидных веществ, видимо, можно объяснить как раз восстановлением нарушенного равновесия.
Учитывая сказанное, можно даже высказать предположение, что пептидная биорегуляторная система является эволюционным предшественником более совершенных и современных нервной и эндокринной систем. Эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.
| Свойство | Регуляторная система | ||
|---|---|---|---|
| Нервная | Эндокринная / паракринная | Тканеспецифичные пептидные пулы | |
| «Рабочее тело» | Нейротрансмиттеры | Гормоны | Пептиды — фрагменты функциональных белков |
| Предшественник | Специфический белковый предшественник | Специфический белковый предшественник | Функциональные белки |
| «Порождающий» процесс | Сайт-специфическое расщепление | Сайт-специфическое расщепление | Действие набора клеточных протеаз |
| Концентрация (нМ/г ткани) | 0,001–1.0 | 0,001–1.0 | 0,1–100 |
| Тип регуляции | Синаптическая секреция | Внеклеточная секреция | Изменение концентрации в ткани |
| Механизм действия | Связывание с рецепторами синаптической мембраны | Связывание с рецепторами клеточной мембраны | Связывание с рецепторами «родственных» гормонов |
| Константа связывания с рецептором (Kd, нМ) | 1–1000 | 0,1–10 | 100–10000 |
| Период активности | Секунды–минуты | Минуты–часы | Часы–дни |
| Биологическая роль | Передача нервного импульса | Регуляция физиологических процессов в ткани или всём организме | Поддержание тканевого гомеостаза |
Будущие приложения пептидомики
Лекарственные препараты, по существу являющиеся вариациями на тему пептидных пулов различных тканей животных, уже достаточно широко представлены на рынке (таблица 2), хотя они и не входят в число «блокбастеров», приносящих концернам максимальные барыши. Основная область их применения — состояния, связанные с дегенерацией или трансформацией клеток и тканей, а также необходимостью регенерации (заживления ран). Однако такие препараты не являются чистыми химическими веществами, а, следовательно, не удовлетворяют требованиям современной доказательной молекулярной медицины. (Дело в том, что современные фармакологические стандарты — такие как Good Clinical Practice — подразумевают проведение клинических испытаний, в которых совершенно чётко было бы доказано действие того или иного лекарственного компонента.)
| Препарат | Источник | Показание |
|---|---|---|
| Солкосерил (Швейцария) | Депротеинизированный гемодериват из телячьей крови | Заживление ран, трансплантация, ишемия |
| Актовегин (Дания) | Пептиды плазмы крови | Заживление ран, трансплантация, ишемия |
| Вирулизин (Канада) | Экстракт желчного пузыря крупного рогатого скота | Иммунодефициты, онкология |
| Тимулин (Россия) | Экстракт тимуса крупного рогатого скота | Иммунодефициты |
| Церебролизин (Австрия), Кортексин (Россия) | Экстракт головного мозга крупного рогатого скота/свиньи | Инсульт, болезнь Альцгеймера |
| Раверон (Швейцария) Простатилен (Россия) | Экстракт предстательной железы крупного рогатого скота | Простатит, аденома предстательной железы |
Одно из перспективных направлений здесь — использование упоминавшейся уже антипролиферативной активности пептидов. Так, в опытах на карциноме молочной железы мышей один из фрагментов гемоглобина (так называемый VV-геморфин-5) удваивал выживаемость животных при совместном применении со стандартным цитостатиком эпирубицином по сравнению с применением одного только эпирубицина [12] (рис. 4). Этот эксперимент даёт основания полагать, что на основе природных пептидных пулов возможно создание вспомогательных и поддерживающих препаратов для онкологической терапии.
Рисунок 4. Средняя продолжительность жизни мышей с карциномой молочной железы при интраперитонеальном введении эпирубицина и комбинированной терапии эпирубицином с VV-геморфином-5. Выживаемость во втором случае была выше в два раза.
Однако разработка и тестирование новых лекарств — чрезвычайно долгий и затратный процесс, осложняемый конкурентной борьбой фармацевтических гигантов [13]. Более близкая перспектива использования пептидных пулов — это диагностика заболеваний и прочих патологических состояний. Выше уже не раз было сказано, что пептидный состав образца сильно зависит от состояния, в котором находился организм — донор ткани. Уже есть примеры использования пептидомного подхода для выявления маркеров тех или иных заболеваний, в том числе — онкологических.
В Институте биоорганической химии разработана методика масс-спектрометрического анализа пептидного профиля образцов крови и выявлены статистически достоверные различия, по которым можно диагностировать рак яичников, колоректальный рак или сифилис (рис. 5). Масс-спектр, отражающий состав пептидного пула образца тканей, в случае больного человека будет иметь характерные отличия, по которым исследователи — а в перспективе и врачи — смогут ставить точный диагноз.
Рисунок 5. Медицинская диагностика на основе пептидного профилирования образцов крови. Сочетание масс-спектрометрических и биоинформатических методов позволяет выявить различия между пептидным составом крови больных и здоровых пациентов.
Эти примеры не оставляют сомнения, что «теневые» пептиды из тканевых пулов хранят массу практически полезной информации — от диагностики до лечения социально-значимых заболеваний.
Статья написана с использованием материалов и иллюстраций, любезно предоставленных В.Т. Ивановым. Упрощённая версия этой статьи была первоначально опубликована в журнале «Наука и жизнь» [14]; в 2011 году она заняла первое место в конкурсе научно-популярных статей «Наука — это понятно!», проводимом Советом молодых ученых РАН.