Полиорганная дисфункция что это такое
Полиорганная недостаточность
Введение
Полиорганной недостаточностью называют неотложное жизнеугрожающее состояние, обусловленное выраженной несостоятельностью или полным отказом двух и более функциональных систем организма (например, сочетание острой дыхательной, печеночной и сердечной недостаточности).
Термин на сегодняшний день нельзя считать устоявшимся, поскольку продолжаются дискуссии касательно его применимости и предпочтительности в сравнении с другими предложениями: «синдром полиорганной недостаточности» (СПОН)», «мультисистемная недостаточность» и мн.др. Однако в клинической практике, по крайней мере, отечественной, чаще говорят именно о полиорганной недостаточности (ПОН); соответственно, этой формулировкой пользуемся и мы. Необходимость выделения ПОН в отдельный синдром назревала, по сути, с момента появления хирургии и реаниматологии в современном их понимании, однако формирование и обоснование данной концепции началось лишь полвека назад, в 1970-х годах (усилиями ряда авторов), и продолжается по сей день.
Неспецифичность, повторяемость клинической картины (см. ниже) при этиологически разных вариантах ПОН большинству специалистов в данной области служит основанием для того, чтобы рассматривать полиорганную недостаточность как крайнюю, предельно выраженную степень системного дистресса, т.е. катастрофический провал приспособительной реакции организма в ответ на тяжелый поражающий фактор. При ПОН резко снижается кровоток и, как следствие, стремительно развивается гипоксия функциональных тканей, в избытке высвобождаются иммунные воспалительные факторы, и т.д.
В целом, по сей день не вполне ясны и остаются объектом интенсивных исследований каскадные механизмы быстрого последовательного выхода из строя различных функциональных систем организма. Между тем, более полное понимание этих взаимосвязей позволило бы существенно уточнить протоколы реанимационного реагирования и значительно снизить показатели летальности. Высказываются, изучаются, обсуждаются самые разные гипотезы, – гипервоспалительная, иммунодепрессивная, микроциркуляторная, гипоэргическая и пр., – но пока ни одна из них не является достаточной для прояснения всех ключевых вопросов.
Клиническая картина полиорганной недостаточности зависит от того, какие именно органы и в какой последовательности утрачивают функциональную состоятельность (как правило, этот процесс прогрессирует очень быстро). Частота сердечных сокращений и частота дыхательных движений резко увеличиваются с одновременным снижением качества кровоснабжения и оксигенации органов. Температура тела может быть как выше, так и значительно ниже нормальной. Развиваются грубые нарушения обменных процессов. На разных стадиях ПОН могут преобладать более специфические симптомы, характерные для отказа того или иного органа, – см. следующие материалы:
Симптомокомплексы, которыми проявляется полиорганная недостаточность, настолько тяжелы и узнаваемы, что для их объективизации достаточно контроля основных жизненных показателей: пульс, частота и характер дыхания, степень сатурации крови кислородом и т.д. На более глубокие инструментальные или лабораторные исследования, как правило, просто не остается времени.
Очень важна информация о том, что именно послужило триггером (пусковым фактором) развития ПОН.
Как показано выше, терапевтическим ответом при полиорганной недостаточности является комплекс экстренных реанимационных мероприятий, – возобновление и стабилизация сердечной и дыхательной деятельности, купирование системной гипоксии, дезинтоксикация и т.д. К первоочередным задачам относятся также максимально быстрое устранение пускового фактора, внешнее замещение функций отказавшего органа(ов), восстановление энергообменных процессов.
Синдром полиорганной недостаточности, метаболические основы. Часть 1
Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии »» № 2 ’99 (Лекция. Часть 1)
И.Н.Лейдерман
Кафедра анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской Академии.
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи. ГМПО «Сангвис». Екатеринбург
Впервые термин «полиорганная недостаточность» (ПОН) вошел в клиническую практику после публикации работы N.Тylney и сотр. (1973) «Последовательная системная недостаточность после разрыва аневризмы брюшной аорты. Нерешенная проблема послеоперационного лечения». Позже А.Baue (1975), а далее B.Eisman (1977) и D.Fry (1980-1982) окончательно сформировали особенности этого состояния и его дефиниции.
В нашей стране большой вклад в изучение патогенеза и разработку методов диагностики, профилактики и лечения ПОН внесли Е.С.Золотокрылина, Ю.Н.Шанин, А.П.Зильбер, В.Л.Кассиль, В.А. Гологорский, Б.Р.Гельфанд, О.А.Долина, Р.Н.Лебедева и другие.
По данным северо-американских исследователей, ПОН уже в течение 20 лет остается основной причиной смерти среди пациентов палат интенсивной терапии и реанимации хирургических стационаров и занимает около 75-80 % общей летальности. При этом средняя длительность пребывания больного с ПОН в хирур-гических палатах интенсивной терапии составляет 21 день, а затраты на лечение порядка 85 000 амери-канских долларов. Общие финансовые вложения у вы-живших и прошедших реабилитацию пациентов приближаются к сумме в 300 000 американских дол-ларов. По этиологии ПОН подразделяют на два основных вида:
В развитии синдрома ПОН выделяют три основных фазы:
Индукционную фазу, результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа;
Каскадную фазу, сопровождающуюся развитием острого легочного повреждения, активацией каскадов калликреин-кининовой системы, системы арахидоновой кислоты, свертывающей системы крови и других;
Фазу вторичной аутоагресии, предельно выраженной органной дисфункции и стабильного гипер-метаболизма, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза;
Таблица 1.1 Медиаторы ПОН
В настоящее время известно уже около 200 таких медиаторов. Основными из них являются:
Основными факторами, усугубляющими «медиаторно-цитокиновую бурю», являются гипоксия и дизоксия, глубокие нарушения микроциркуляции, аномально высокие концентрации промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, циркулирующих имунных комплексов, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления.
К сожалению, очень мало в современной литературе освещаются особенности морфологии различных тканей организма при развитии ПОН. Большой интерес представляют единичные исследования, показывающие универсальный характер патоморфологических изме-нений у больных, умерших от прогрессирования ПОН. Основными признаками явились дегенерация, дест-рукция, отек, геморрагии и микротромбозы в тканях основных органов у пациентов с клиникой сердечной, дыхательной, почечной, печеночной недостаточности.
Выделяют три стадии развития ССВО:
Стадия 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию. Цитокины способны выполнять ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.
Стадия 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Даже малые количества медиаторов способны активизировать макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими как антагонисты интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.
Стадия 3. Генерализация воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции.
ССВО представляет собой симптомокомплекс характеризующий выраженность воспалительной реакции в системе эндотелиоцитов, а, следовательно, и направленность воспалительного ответа на повреждение.
Ряд исследований подтвердил, что основу патогенеза ПОН составляет именно диссеминированная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией и выбросом большого количества биологически активных соединений.
Синдром ПОН следует рассматривать как наиболее тяжелую степень ССВО-генерализованное воспаление вызывающее повреждение органной функции.
В свете современных представлений о системной воспалительной реакции выделяют два основных пути развития ПОН. Первичная ПОН является прямым результатом воздействия определенного повреждающего фактора любой этиологии. При этом признаки органной дисфункции проявляются рано. Примером такого вида ПОН может явиться полиорганная дисфункция при политравме, тяжелых ожогах.
Вторичная ПОН развивается после латентной фазы и является результатом генерализованного системного ответа организма на повреждающий фактор. Септический вариант ПОН можно рассматривать как классическую вторичную органную недостаточность, проявление крайне тяжелого системного ответа на инфекционную инвазию.
Слизистая кишечника постоянно обновляется, имеет высокую степень метаболической активности и, таким образом, является более уязвимой для ишемии и атрофии. Если эпителиоциты лишены номинального притока питательных веществ, то имеет место снижение активности репродукции и миграции клеток, а также синтеза ДНК и барьерной функции кишечника.
Было доказано, что гипоксическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта приводит к перемещению эндотоксинов и бактерий в мезентериальные лимфатические узлы, а затем в кровеносные сосуды. Транслокация эндотоксина может грубо повреждать физиологические процессы, что проявляется развитием септического состояния. В наиболее тяжелой форме это проявляется в виде синдрома ПОН.
Начиная с 1950 года, с момента создания Д. Бароном первой энтеральной диеты ведутся исследования по возможностям раннего энтерального питания как фактора, снижающего выраженность стрессовой реакции и защищающего слизистую кишечника при критических состояниях. Разработка в 70-80 х годах новой генерации энтеральных смесей, состоящих из ди- и тримерных молекул липидов, углеводов и протеинов, дало толчок к проведению многоцентровых испытаний по оценке эффективности питания этими диетами. Первое рандомизированное исследование, проведенное в 1980 г. У. Александером, выявило снижение летальности у детей с ожоговой травмой. Позже статистически достоверно было доказано снижение частоты инфекционных осложнений, сроков ИВЛ, длительности пребывания в отделении реанимации и стационаре у пациентов с политравмой и у больных после плановых хирургических вмешательств, что значительно снижало затраты на лечение. Раннее энтеральное питание онкологических пациентов позволило добиться более быстрого прироста уровней альбумина и ретинол-связывающего протеина, повышало активность фагоцитоза по сравнению с контрольной группой. Экспериментальные работы показали снижение бактериальной транслокации, уровней глюкагона, цитокинов, лактата, С- реактивного белка у животных, получавших энтеральные среды.
Таблица 1.2 Изменения метаболизма при синдроме системного воспалительного ответа (SIRS) по Ackerman M. e. a. (1994)
Расстройства обмена протеинов характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов является донатором предшественников для активного печеночного глюконеогенеза и синтеза острофазовых белков. Однако имеющий место синтез белка не позволяет компенсировать возросший катаболизм мышечных и висцеральных протеинов, что приводит к отрицательному азотистому балансу. Притом в течение ближайших суток потери азота достигают 20 г в сутки и проявляется прогрессирующей потерей массы тела. Банальное введение белковых препаратов не позволяет корригировать имеющиеся сдвиги из-за критических нарушений в нормальных физиологических цепочках обмена белков.
Липиды являются наиболее расходуемым при критических состояниях источником энергии. Жировая ткань распадается на жирные кислоты, попадающие в системный кровоток, а затем и в печень. Неадекватная перфузия ткани тормозит липолиз. Выброс цитокинов способствует снижению утилизации жирных кислот и триглицеридов за счет подавления активности липопротеинлипазы.
Впервые клинические проявления метаболического ответа на стресс-фактор (сепсис) были описаны в 1942 году и состояли из двух фаз: EBB приходится на первые 12-24 часа и характеризуется снижением кислородного транспорта, гипотермией и вазоконстрикцией. Фаза FLOW (со 2-х суток до 14-21 дня) характеризуется активацией симпатоадреналовой системы, гипердина-мией, высоким потреблением кислорода, мышечным протеолизом.
Эволюция данных взглядов позволила сформировать представление о комплексных изменениях в метабо-лизме липидов, протеинов, углеводов, возникающих при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО – SIRS) (табл. 1.2). Наиболее часто возникающим расстройством является спонтанная гипергликемия. При этом выработка глюкозы в печени увеличивается в ответ на выброс адреналина, норадреналина, глюкагона и кортизола. На фоне гипергликемии, тем не менее, наблюдается глюконеогенез, рефрактерный к введению экзогенной глюкозы. Аминокислоты мобилизуются из скелетной мускулатуры и транспортируются в печень для синтеза глюкозы и медиаторов системного повреждения.
Важнейшую роль в развитии системных расстройств метаболизма играют медиаторные системы и, в первую очередь, цитокины. Наиболее выражены метаболические эффекты у интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, получившего ранее название «кахектина», то есть вызывающего истощение (кахексию) у больных. (таб.1.3). Воздействие TNF на органы и ткани во многом подобно изложенным в таблице 2 особенностям обмена веществ при системном воспалительном ответе.
Полиорганная дисфункция что это такое
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия
кафедра анестезиологии и реаниматологии Кемеровской государственной медицинской академии
Кемеровская областная клиническая больница
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия
Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности
Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(6): 15-21
Радивилко А. С., Григорьев Е. В., Шукевич Д. Л., Плотников Г. П. Прогнозирование и ранняя диагностика полиорганной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2018;(6):15-21.
Radivilko A S, Grigor’ev E V, Shukevich D L, Plotnikov G P. Multiple organ failure: early diagnosis and prognosis. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(6):15-21.
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201806115
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия
Полиорганная недостаточность (ПОН) — универсальный синдром критических состояний, вызванный чрезмерным неконтролируемым системным воспалением в ответ на сепсис, гиповолемический шок, искусственное кровообращение. Несмотря на внедрение шкал оценки тяжести ПОН, которые включают распространенные в широкой клинической практике параметры инструментального и биохимического мониторинга, диагностическое и прогностическое значение подобных шкал далеко от совершенства. Использование биохимических маркеров ПОН является наиболее перспективным в отношении расширения возможностей оценки тяжести и прогноза ПОН. В обзоре обсуждается внедрение новых биохимических маркеров в качестве прикроватных методов диагностики ПОН.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия
кафедра анестезиологии и реаниматологии Кемеровской государственной медицинской академии
Кемеровская областная клиническая больница
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия
Полиорганная недостаточность (ПОН) — универсальный синдром критических состояний, вызванный чрезмерным неконтролируемым системным воспалением в ответ на сепсис, гиповолемический шок, тяжелую травму. После операций с применением искусственного кровообращения часто развивается синдром системного воспалительного ответа (ССВО), в ряде случаев трансформирующийся в ПОН с высокой летальностью. Значительный прогресс методов интенсивной терапии, протоколов респираторной поддержки, заместительной почечной и антибактериальной терапии статистически значимо повлиял на исход ПОН, однако остается определенный пул пациентов, у которых имеет место прогрессирование органных нарушений с выходом в критическое состояние [1].
Главный путь снижения летальности — это предупреждение и устранение возможности развития основных компонентов ПОН. В настоящее время разработаны методы оценки тяжести нарушений со стороны отдельных органов и систем, однако даже в своей совокупности они не позволяют осуществлять раннюю диагностику и прогнозирование ПОН [2]. Очевидно, что выявление ранних предикторов ПОН является крайне востребованным процессом, поскольку позволяет своевременно начать комплексную превентивную терапию [3].
Цель данного обзора — анализ существующих методов ранней диагностики и прогнозирования ПОН с учетом новых биомаркеров, как вошедших в клиническую практику, так и проходящих проверку на информативность.
Критерии органной недостаточности. В начале 70-х годов XX века A. Baue [4] одним из первых предположил, что критическое состояние — это не только потеря функции отдельной системы, но и комбинированное нарушение функций нескольких систем, и предложил трактовать ПОН как отдельный синдром заболевания. В настоящее время ПОН рассматривается как недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием той или иной органной недостаточности [5]. Согласно консолидированному мнению большинства специалистов, наличие и тяжесть ПОН должны оцениваться по совокупности критериев, разработка которых явилась итогом нескольких международных согласительных конференций, посвященных этому вопросу. Практически все системы получены на основе ретроспективного математического анализа большого массива данных, как правило, мультицентровых исследований. Основной подход к их построению — выделение 3—7 функциональных систем с определением от 2 до 6 уровней, характеризующих тяжесть поражения. Избранными переменными являются: Шкала Глазго тяжести комы (The Glasgow Coma Scale — GCS), PAR (Pressure Adjusted Heart Rate — HR × CVP/MAP), индекс оксигенации PaO2/FiO2 — отношение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) и содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2), уровни креатинина плазмы, билирубина и число тромбоцитов. При суммировании баллов получается некая результирующая, численно выражающая тяжесть состояния пациента. Этот метод зачастую носит ретроспективный характер, указывая на состоявшийся факт повреждения. Ключевая роль временно́го фактора в успехе терапии ПОН диктует необходимость не только ранней диагностики, но и прогнозирования развития ПОН.
Долабораторный уровень ранней диагностики и прогнозирования ПОН. Демографические данные (возраст более 55 лет, мужской пол), коморбидность (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение), тяжесть травмы (более 25 баллов по шкале Injury Severity Scale — ISS), параметры интенсивной терапии (использование препаратов крови) являются независимыми предикторами ПОН после тяжелой травмы, сопровождаемой геморрагическим шоком [6]. Развитие кардиореспираторных осложнений после аортокоронарного шунтирования связано с наличием следующих предоперационных предикторов: хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет 2-го типа и мультифокальный атеросклероз [7].
E. Vanzant и соавт. [8] пришли к выводу, что пожилой возраст является одним из самых сильных факторов риска развития ПОН, не связанных с травмой. Поскольку возраст населения увеличивается, увеличивается и значение этого фактора для индивидуализации моделей прогнозирования исхода тяжелой травмы.
Некоторые авторы отмечают эффективность простых клинических критериев для прогноза ПОН и вероятности летального исхода. По данным X. Li и соавт. [9], частота пульса у пациента в день поступления, степень сердечной недостаточности и развитие госпитальной пневмонии — факторы развития ПОН у пожилых пациентов с инфарктом миокарда. J. Michelena и соавт. [10] считают ССВО, независимо от наличия инфекции, главным предиктором ПОН у пациентов с алкогольным гепатитом.
Взрослые пациенты с подозрением на инфекцию входят в группу риска развития ПОН, если они имеют, по крайней мере, 2 из следующих клинических критериев, которые в совокупности составляют новый клинический показатель qSOFA (Quick Sequential Organ Failure Assessment): частота дыхания 22/мин или более, нарушение сознания или систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст. [11].
Конечные продукты гликирования (КПГ; Advanced glycation end-products, AGEs) вовлечены в ССВО путем взаимодействия с рецепторами эндотелиоцитов и активации окислительного стресса. КПГ могут быть неинвазивно измерены в тканях при помощи флюоресценции ультрафиолетового света. В пилотном проспективном исследовании [12] определена корреляция этого показателя и других биомаркеров с развитием ПОН у пациентов отделения интенсивной терапии. В целом клиническая оценка состояния является важной, хотя и не лишена субъективности, сопряжена с опытом и квалификацией врача и малопригодна для прогноза развития ПОН [13].
Интегральные системы оценки тяжести состояния больных в ранней диагностике и прогнозировании ПОН. Для ранней диагностики, прогнозирования критического состояния и оценки тяжести состояния используют интегральные системы (шкалы), которые отличаются по пороговым значениям физиологических переменных и по количеству включенных параметров. Тяжесть состояния больных с ПОН оценивают с помощью шкалы APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, Шкала оценки острых и хронических функциональных изменений — I, II, III), упрощенной физиологической шкалы SAPS (Simplified Acute Physiology Score, Упрощенная шкала оценки острых функциональных изменений), а также специфических шкал оценки органных дисфункций: Denver MOF scoring system (1991), оценивающая 4 системы (дыхательная, мочевыделительная, сердечно-сосудистая, печеночная); 5 систем (+ гематологическая) — предложена W. Knaus в 1985 г.; MODS (Multiple Organ Dysfunction Score, оценка множественной органной дисфункции) — 6 систем (+ ЦНС), предложена J. Marshall в 1995 г., и SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/Sequential Organ Failure Assessment — Шкала оценки органной недостаточности, связанной с сепсисом/Динамическая оценка органной недостаточности), предложена J. Vincent [14] в 1996 г. Перечисленные шкалы дают возможность оценивать наличие или отсутствие дисфункций органов, а также определять их степень по принципу ступенчатой оценки. В некоторых исследованиях [15] показано хорошее качество модели на основе Denver MOF scoring system для прогнозирования посттравматической ПОН (AUROC, площадь под ROC-кривой — 0,89).
В целом ориентированные на констатацию факта ПОН и оценку динамики функции жизненно важных органов методики позволяют оценивать эффективность проводимого лечения, но их прогностические возможности в отношении развития осложнений ограничены.
Рутинные лабораторные методы обследования в ранней диагностике и прогнозировании ПОН. Клинико-лабораторные методы исследования более объективны и многофакторны. Попытка связать ПОН с конкретными маркерами, определяемыми лабораторным путем, до сих пор не реализована.
Частными примерами прогнозирования ПОН могут служить: нарушения системы гемостаза (количество тромбоцитов и активированное частичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибрина/фибриногена, активность прокоагулянтных фосфолипидов, активность тромбомодулина и т. д.) [16—18], концентрация глюкозы крови и лактата [19], уровень липопротеинов высокой плотности [20], реагирование кислотно-щелочного состояния и газов крови (снижение насыщения кислородом гемоглобина крови в верхней полой вене ScvO2 менее 70% в течение первых 6 ч ранней целенаправленной терапии сепсиса) [21] и уровень фосфолипазы А2 2-й группы [22]. Другие исследователи [23] считают прогностически значимыми гематологические изменения и отмечают тромбоцитопению и моноцитопению в качестве предикторов ПОН при сепсисе. S. Margraf и соавт. [24], изучив возможности прогнозирования посттравматической ПОН, предлагают использовать для этой цели уровень лимфоцитов, а также содержание маркера перекисного окисления липидов — миелопероксидазы.
Согласно результатам исследования A. Takala [23], уровень С-реактивного белка в плазме пациентов с ПОН и без нее не различаются. Противоположные результаты приводят Z. Lausevic и соавт. [22], по мнению которых динамика концентрации С-реактивного белка коррелирует с развитием ПОН у пострадавших с тяжелой травмой. Плазматическая концентрация прокальцитонина в ранние сроки после травмы является предиктором ПОН и летального исхода [25, 26]. R. Ivatury и соавт. [27] показали, что низкий уровень pH слизистой желудка — первый признак угрожающей полиорганной недостаточности.
К сожалению, в клинической ситуации мониторинг этих процессов часто оказывается затруднительным или невозможным, а ценность полученных результатов не всегда однозначна [28]. Следует признать, что выраженность расстройства функции некоторых органов трудно поддается количественному подсчету, поэтому степень поражения может оказаться недооцененной. Во всех рассматриваемых системах диагностики отсутствуют два важных компонента, принимающих участие в развитии ПОН: пищеварительная и иммунореактивная системы, для которых пока нет объективных и простых критериев оценки функций [5].
Очевидно, что дисфункция иммунной системы, как обусловленная генерализованным воспалением, так и связанная с нарастающей иммунодепрессией, является не просто фоном, а одним из главных компонентов патогенеза ПОН. Общепринято, что альтеративные изменения органов и систем человека при развитии ПОН связаны с избыточной концентрацией провоспалительных медиаторов иммунореактивной системы в системном кровотоке и биологических средах организма. Выявление таких маркеров, в частности цитокинов, и определение их прогностической ценности по-прежнему остаются актуальными задачами.
Иммуноциты и цитокины. Врожденной иммунной системе принадлежит ведущая роль в реализации ССВО и ПОН. Основными клетками иммунной системы, продуцирующими цитокины, являются моноциты, популяция которых неоднородна. Следует отметить универсальный характер реагирования субпопуляций моноцитов при септическом и неинфекционном ССВО. В.Г. Матвеева и соавт. [29] показали, что относительное содержание субпопуляций моноцитов CD14 hi CD16 + и CD14 hi CD16 — в периферической крови в 1-е сутки после аортокоронарного шунтирования может являться предиктором тяжелой формы ССВО и ПОН.
В последние годы благодаря развитию методов количественного определения цитокинов произошел значительный прогресс в понимании их роли в норме и при патологии. Наиболее оптимальными являются иммуноферментные методы, которые высокоспецифичны, быстры (время постановки составляет менее 5 ч) и относительно просты в исполнении [28].
Согласно данным многочисленных исследований [23, 30—33], предикторами ПОН и неблагоприятного прогноза являются фактор некроза опухоли-альфа — TNF-α, белки семейства TNF-R — sTNF-R1, интерлейкины — IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-27.
Однако огромное разнообразие индикаторных веществ и их сочетаний затрудняет выделение таких маркеров, а стоимость проведения этих анализов достаточно высока. Кроме того, повышенное содержание того или иного маркера еще не свидетельствует о ПОН и может наблюдаться на фоне компенсированного межорганного взаимодействия. Отношения между известными медиаторами воспаления, маркерами эндотоксикоза или специфическими биомаркерами могут существенно различаться на уровне сывороточной концентрации, на уровне содержания в тканях и на уровне клеточной концентрации. Многокомпонентностью участия медиаторов в генерализованных формах воспаления и сложностью процесса объясняют неудачи попыток привязать патогенез ПОН к конкретным цитокинам и провал «антимедиаторной» терапии.
Подводя итог в обзоре методов предикторной диагностики посттравматической ПОН, T. Visser и соавт. [34] отметили, что известные медиаторы иммунореактивной системы, включая цитокины, коррелируют с посттравматическими осложнениями с низкой чувствительностью и специфичностью, и вопрос прогнозирования по уровню отдельных лабораторных тестов можно считать на сегодняшний день открытым. В перспективе существующие системы оценки ПОН должны быть дополнены критериями клеточного повреждения, например оценкой митохондриальной дисфункции, клеточной гипоксии и апоптоза [35].
Маркеры апоптоза. В свете последних исследований участия апоптоза в формировании ПОН представляется перспективным использование белков регуляторов апоптоза в качестве предикторов осложнений и разработки новых принципов лечения [36]. Особый интерес для медицины неотложных состояний представляет прижизненное изучение апоптоза, в частности циркулирующих нейтрофилов. Нейтрофилы принадлежат к клеткам с наиболее коротким периодом жизни. Они циркулируют в крови около 10 ч и, перейдя в ткани, погибают через 3—5 дней. Растворимая форма Fas нарушает апоптоз нейтрофилов, вызывает апоптоз легочного эпителия и, в конечном итоге, приводит к ПОН [37, 38]. Делается вывод о потенциальном прогностическом значении растворимых маркеров апоптоза в плане прогноза ПОН, хотя E. Papathanassoglou и соавт. [39] отметили, что уровень циркулирующего Fas не коррелирует с объемом клеточного апоптоза.
M. Hosoya и соавт. [40] описали сывороточный цитохром С, как наиболее чувствительный и специфичный предиктор развития энцефалопатии и неблагоприятного прогноза на ранней стадии заболевания. H. Nguyen и соавт. [41] предположили, что повышение уровня каспазы 3-го типа в течение 72 ч является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с сепсисом. У пациентов с ПОН выявлен повышенный уровень циркулирующих нуклеосом, источником которых являются подверженные апоптозу клетки. По мнению исследователей [42], нуклеосомы являются независимым передиктором сепсиса и ПОН.
Высвобождающиеся при травме фрагменты митохондриального генома мтДНК (damage-associated molecular patterns — DAMPs) считаются триггером ССВО, апоптоза и дистантного повреждения органов. Исследование показало, что мтДНК плазмы может служить предиктором посттравматической ПОН и сепсиса [43].
Циркулирующая свободная ДНК (circulating free DNA, cf-DNA) и микроРНК (microRNAs) являются недавно идентифицированным классом биомаркеров, которые могут служить для диагностики и прогноза в различных патологических состояниях, включая сепсис [31]. Высвобождающаяся из подверженных апоптозу клеток cf-DNA является перспективным дополнительным маркером тяжести вторичного воспалительного ответа и ПОН [24]. Описывая соотношение апоптотической ДНК (aDNA) и некротической ДНК (gDNA) после политравмы, J. Pachl и соавт. [44] отметили, что превышение aDNA над gDNA является независимым предиктором развития ПОН.
Несмотря на успехи биохимической диагностики апоптоза, необходимо учитывать, что апоптоз — морфологическое понятие. Поэтому апоптоз не может быть установлен без учета морфологических критериев, определяемых с помощью световой, электронной или флюоресцентной микроскопии.
Биомаркеры активации и дисфункции эндотелия. Для диагностики нарушений иммунитета у больных в критическом состоянии имеет значение количественное определение молекул адгезии в плазме крови как маркеров активности воспалительного процесса, ПОН и ее прогноза. Согласно результатам исследования H. Nguyen и соавт. [41], концентрация растворимой формы межклеточной адгезии 1-го типа (s-ICAM-1) при сепсисе является маркером повреждения эндотелия и прогностическим фактором развития ПОН.
Тромбомодулин — интегральный гликопротеин плазменной мембраны эндотелиальных клеток является высокоаффинным рецептором тромбина и участвует в системе антикоагуляции. В исследовании B. Orwoll и соавт. [45] определена положительная корреляция между уровнем растворимого тромбомодулина и ПОН у детей с острым респираторным дистресс-синдромом.
Эндотелин 1-го типа является мощным вазоконстриктором, участвующим в системном воспалении. Повышение сывороточного уровня предшественника эндотелина 1-го типа белка CT-proET-1 коррелирует с вероятностью развития ПОН у пациентов с сепсисом [46]. В обзоре, посвященном диагностической и прогностической ценности маркеров активации эндотелия (angiopoietin-2, sICAM-1, sVCAM-1, s E-selectin, endocan, sVEGF, sFLT, endothelin-1, von Willebrand Factor) при сепсисе, показано, что с высокой вероятностью развития тяжелого сепсиса коррелирует уровень angiopoietin-2, endocan, sFLT [47]. C. Mikacenic и соавт. [48] подтвердили значение раннего изменения концентрации ангиопоэтина 1-го и 2-го типов у пациентов с ССВО в прогнозировании ПОН.
Другие биомаркеры. О роли полиморфизма гена TLR4 11367 в развитии ПОН и потенциальном прогностическом значении пишут Z. Duan и соавт. [49]. Пациенты с политравмой, несущие 11367С-аллель, менее подвержены развитию посттравматического сепсиса и ПОН из-за сниженной способности периферических лейкоцитов продуцировать TNF-α и IL-6 в ответ на стимуляцию липополисахаридом. Клеточная и молекулярная гетерогенность сепсиса и большое количество генов, потенциально участвующих в патогенезе, подчеркивают важность изучения изменений экспрессии генов. В основе исследований лежит гипотеза о том, что гены и белки являются уникальными идентификаторами, которые могут представлять «молекулярную подпись» конкретного заболевания. Зная это, медицинская геномика имеет возможность предсказать развитие той или иной патологии у конкретного человека. За этим следует ряд превентивных мер, а в отдельных случаях и направленное лекарственное воздействие. Но пока далеко до рутинного клинического применения этих технологий [21].
Исследование S. Abrams и соавт. [50] выявило новый механизм острого повреждения легких после тяжелой травмы — токсичность, индуцированную гистоном. Циркулирующая форма гистонов (ядерных белков, необходимых для сборки и упаковки нитей ДНК в хромосомы) прямо воздействует на эндотелиальные клетки, стимулирует цитокиновый ответ и высвобождение миелопероксидазы активированными нейтрофилами, что приводит к развитию острого повреждения легких и ПОН. По мнению авторов, циркулирующие гистоны — «перспективный диагностический, прогностический и терапевтический объект».
Растворимый рецептор урокиназного активатора плазминогена (soluble urokinase-type plasminogen activator receptor — SuPAR) недавно предложен в качестве потенциального биомаркера активации иммунной системы. Он присутствует на многих типах клеток, включая моноциты и макрофаги, и участвует в миграции воспалительных клеток из крови в ткани. У больных в критическом состоянии концентрация в сыворотке коррелирует со степенью дисфункции органов, но имеет ограниченное применение для выявления сепсиса [51].
Одним из новых перспективных плазменных маркеров повреждения тканей является семейство белков, связывающих жирные кислоты (БСЖК; fatty acid-binding protein, FABP). Идентифицированы 9 изоформ БСЖК с тканеспецифическим распределением. Авторы показали потенциал L-FABP и I-FABP не только для ранней диагностики повреждения кишечника и острой почечной недостаточности, но и в качестве предикторов ПОН, сепсиса и летальности [52]. Пресепсин (presepsin; sCD14-ST) представляет собой гликопротеин, который экспрессируется на моноцитах и макрофагах в качестве рецептора для липополисахаридов. Известно, что CD14 играет важную роль в иммунных процессах, активируя провоспалительный сигнальный каскад при контакте с патогенами. Пресепсин предложено использовать в качестве диагностического и прогностического биомаркера тяжелого сепсиса [31].
Мультимодальный подход к ранней диагностике и прогнозированию ПОН. Ни один из биомаркеров не может адекватно отражать быстро меняющийся характер состояния пациента с угрозой развития ПОН, поэтому некоторые исследователи предложили использовать панель биомаркеров. В 2009 г. N. Shapiro и соавт. [53] сообщили, что сочетание 3 биомаркеров позволяет более точно идентифицировать тяжелый сепсис. Используя многомерную логистическую регрессию, исследователи сузили первоначальный список более чем из 150 различных биомаркеров до панели из 3 маркеров, лучше всего предсказывающих начало тяжелого сепсиса. Удивительно, но эта панель из 3 биомаркеров (антагонист рецептора IL-1 — IL-1ra, протеин C и липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов — NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin) не включает в себя традиционные маркеры для диагностики ПОН. Аналогичные панели с использованием 3 биомаркеров (РСТ, CD64 и sTREM-1) [54] и широкодоступных показателей (уровни лактатдегидрогеназы, альбумина, Mg 2+ ) предложены и другими авторами [55].
Несмотря на значительное разнообразие маркеров и предикторов полиорганной недостаточности, все они далеки от характеристик «идеального» маркера, который должен оценивать это состояние количественно и качественно, обладать высокими специфичностью и чувствительностью, быть доступным и воспроизводимым (концепция SMART: S — specific and sensitive (чувствительный и специфичный); M — measurable (измеряемый); A — available and affordable (доступный); R — responsive and reproductive (воспроизводимый); T — timely (своевременный).
Общим ограничением подавляющего большинства исследований является отсутствие стандартизированных тестов для изучаемых молекул. Очень немногие исследования в прогностическом анализе сообщают пороговые значения для потенциальных биомаркеров. Приведенные абсолютные значения могут варьироваться в зависимости от типа анализа и типа используемого образца (сыворотка/плазма). Ограничением является и гетерогенность популяций пациентов в разных исследованиях. Эти проблемы приводят к ограничениям в обобщаемости и надежности выводов исследований [56].
Заключение
Анализ литературы показал, что проблема ранней диагностики и прогнозирования полиорганной недостаточности остается нерешенной. Следует, отметить, что применение известных биомаркеров и их сочетаний имеет большое значение в области скрининга, диагностики, стратификации риска этого состояния. Однако существующих инновационных методов диагностики и лечения явно недостаточно, чтобы контролировать развитие синдрома полиорганной недостаточности, смертность от которого остается на высоком уровне.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.