Подкожная эмфизема чем опасна

Подкожная эмфизема чем опасна

Симптомы травматического повреждения груди подразделяются на общие, местные и специфические (Н. Н. Каншин, С. И. Яковлев, 1988).

Общие признаки проявляются расстройством дыхания и кровообращения и являются следствием механического повреждения грудной клетки (чаще всего переломы ребер), кровотечения, шока.

Местными признаками являются наличие раны, кровотечения, признаки переломов ребер и др.

Рис. 21. Схема открытого пневмоторакса (Н. Н. Каншин, С. И. Яковлев, 1988).

Специфическими признаками повреждения грудной клетки служит подкожная эмфизема, пневмоторакс, гемоторакс.

Подкожная эмфизема возникает при проникновении воздуха через поврежденный плевральный листок в подкожную клетчатку. В результате анатомической особенности клетчатки — отсутствия фасций — воздух довольно быстро распространяется на грудную клетку, шею, лицо, вызывая специфический вид больного. При пальпации мест эмфиземы слышен характерный звук, напоминающий хруст «сухого» снега. Наличие выраженной эмфиземы делает прак- тически невозможным использование у больного перкуторных и аускультативных методов исследования.

Пневмоторакс определяется как скопление воздуха в плевральной полости в результате проникающего ранения груди или повреждения легкого. Различают четыре вида пневмоторакса: открытый, закрытый, клапанный и напряженный.

Рис. 22. Схема парадоксального дыхания и смещения средостения при открытом пневмотораксе (II. И. Каншин, Н. И. Яковлев, 1988).

ОТКРЫТЫЙ ПНЕВМОТОРАКС характеризуется наличием свободного сообщения плевральной полости с внешней средой (см. рис. 21). В условиях нормы в плевральной полости постоянно имеется отрицательное давление — на выдохе минус 5 см, а на вдохе оно увеличивается до минус 10 см водного столба (А. П. Зильбер, 1978), благодаря этому происходит расправление легкого и поступление в него воздуха из атмосферы. При проникающем ранении грудной клетки (непременное условие — повреждение париетального листка плевры) внутриплевральное давление становится равным атмосферному, в результате этого легкое на стороне поражения спадается и уже не может при вдохе расправиться. Возникновение разницы в давлениях в плевральных полостях неповрежденной половины грудной клетки (отрицательное) и поврежденной (равно атмосферному) вызывает смешение средостения в здоровую сторону (область отрицательного давления) и его баллотирование при дыхании. Это сопровождается смешением сердца и аорты, перегибом и сдавлением крупных кровеносных сосудов и бронхов. Попадание воздуха в плевральную полость вызывает раздражение рецепторов плевры, что усиливает расстройство дыхания и кровообращения.

Кроме того, расстройства газообмена усугубляются в связи с возникновением феномена парадоксального дыхания (см. рис. 22). При вдохе спавшееся легкое перестает, подобно здоровому, насасывать воздух из соответствующего бронха, а в него попадает лишь небольшая часть воздуха, насасываемого здоровым легким. Вместе с тем в здоровое легкое присасывается значительное количество воздуха из спавшегося легкого. Во время выдоха насыщенный СО, воздух поступает не только в трахею, но и обратно — в спавшееся лёгкое на стороне повреждения. При каждом вдохе и выдохе воздух, насыщенный СО,, как бы перекачивается из сжатого легкого и обратно. Количество его довольно велико — 150—200 мл при каждом вдохе.

Источник

Подкожная эмфизема

Что представляет собой подкожная эмфизема?

Патологический процесс, характеризующийся скоплением воздуха в подкожной клетчатке грудной стенки, впоследствии распространяющийся по всему организму, называется подкожной эмфиземой.

Что способствует развитию эмфиземы?

В качестве основных причин развития патологического процесса необходимо выделить возникновение пневмоторакса, травмы пищевода, механические повреждения трахеи, последствия лапароскопии, переломы рёбер и проникающие ранения в области грудной клетки. В качестве располагающего к развитию патологического процесса фактора необходимо отметить хронические заболевания пульмонологического характера. В зависимости от обширности патологического процесса выделяют локальную, распространённую и тотальную формы подкожной эмфиземы.

Симптомы подкожной эмфиземы

В качестве наиболее очевидных симптомов данного заболевания обязательно необходимо указать отеки на шеи и лице, сильные болевые ощущения при вдохе, выраженные боли при глотании и кашле, дыхание характеризуется как поверхностное, сопровождающееся свистами, в отдельных случаях возникают приступы удушья, голос становится хриплым, наблюдается нестабильность артериального давления, нарушается нормальный сердечный ритм, появляются признаки дыхательной недостаточности.

Диагностические мероприятия

В случае появления вышеуказанной симптоматики необходимо в срочном порядке обратиться за помощью в медучреждение. Диагностика, лечение и профилактика подкожной эмфиземы находятся в области практики врача-пульмонолога. Установить точный диагноз возможно исключительно на основании проведения инструментальных диагностических процедур. В качестве наиболее информативных инструментальных методов диагностики стоит особое внимание обратить на рентгенографическое исследование, позволяющее выявить скопление воздушных масс в области поражения. Важное значение имеет своевременность рентгенографического исследования в силу того, что эмфиземы довольно быстро распространяются, а спустя несколько дней актуальность проведения рентгенографии может попросту отсутствовать. В качестве лабораторных диагностических исследований в обязательном порядке проводят общий, биохимический и газовый анализ крови. Исходя из результатов диагностики, специалист назначает оптимальное в каждом конкретном случае лечение.

Лечение подкожной эмфиземы современными методами

Первоочерёдными задачами терапии подкожной эмфиземы являются устранение причины развития патологического процесса и выведение из тканей воздуха. В качестве способов устранения воздуха применяют малохирургические методики, а в случае слабой их эффективности или нецелесообразности проведения их вовсе, прибегают к методам полномасштабных хирургических вмешательств. Залогом успешного лечения является своевременное обращение к врачу.

Основу профилактики составляют мероприятия, предупреждающие развитие заболеваний, провоцирующих возникновение подкожной эмфиземы.

Источник

Редкое осложнение тонзиллэктомии: подкожная эмфизема и пневмомедиастинум

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В статье идет речь о случае подкожной эмфиземы после тонзиллэктомии (ТЭ). Пациентке, 29 лет, с жалобами на рецидивирующие ангины, на основе анамнеза, клинической и лабораторной картины был поставлен диагноз «хронический тонзиллит». Общее дооперационное обследование не выявило никакой иной патологии. Операция проводилась под эндотрахеальным наркозом. Спайки между небными миндалинами и окружающими тканями были умеренными, не наблюдалось эпизодов кашля, чихания или легочной вентиляции с положительным давлением. Через 5 ч после операции была отмечена припухлость левой щеки и подчелюстной области, при пальпации выявлена крепитация мягких тканей в этой области. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) показала наличие подкожной эмфиземы, обструкции дыхательных путей не обнаружено. Это состояние было диагностировано как подкожная эмфизема и пневмомедиастинум, применялись антибиотики в течение 5 дней. Считаем, что подкожная эмфизема была вызвана хирургическим, а не анестезиологическим фактором. Подкожная эмфизема постепенно регрессировала и исчезла на 7-е сут. Характерным симптомом является крепитация; воздух лучше всего виден на КТ. Для того чтобы избежать такого рода осложнений, необходимо выполнять тщательное и нетравматичное отделение небной миндалины от ее ниши. Последнюю надо удалять строго по границам псевдокапсулы. Если ее удаление сопровождается травматизацией более глубоких слоев мягких тканей, то это может привести к проникновению воздуха через стенки глотки к окологлоточным, заглоточным и превертебральным пространствам.

Ключевые слова: тонзиллэктомия, осложнения, подкожная эмфизема.

Для цитирования: Свистушкин В.М., Добротин В.Е., Кочетков П.А. и др. Редкое осложнение тонзиллэктомии: подкожная эмфизема и пневмомедиастинум. РМЖ. 2016;21:1455-1458.

Subcutaneous emphysema and pneumomediastinum, rare complication of tonsillectomy (clinical case)
Svistushkin V.M., Dobrotin V.E., Kochetkov P.A., Karapetyan L.S., Avetisyan E.E.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

The paper describes a patient who developed subcutaneous emphysema after tonsillectomy. 29-year-old woman complained of recurrent anginas. A diagnosis of chronic tonsillitis was made based on the complaints, clinical signs, and laboratory findings. Preoperative examination revealed no comorbidities. The surgery was performed under endotracheal anesthesia. Adhesions between palatine tonsils and surrounding tissues were mild. Unlike previously published similar cases, no cough, sneezing, or positive-pressure lung ventilation were observed. In 5 hours after the surgery, swelling of the left cheek and left submandibular region was revealed. Crepitus of soft tissues in this area was detected by palpation. Spiral computed tomography confirmed subcutaneous emphysema. No airway obstruction was discovered. Subcutaneous emphysema and pneumomediastinum were diagnosed. Antibiotics (injections) were prescribed for 5 days. Subcutaneous emphysema assumed to associate with the surgery. Subcutaneous emphysema gradually regressed and disappeared by day 7. Crepitus is considered as a specific symptom of this condition while the air is better recognized by computed tomography. To prevent such complications, palatine tonsils should be carefully and non-traumatically separated from the niche. The niche should be removed strictly by the borders of pseudocapsule. The trauma of deep soft tissues can result in air penetration through the throat walls into the peripharyngeal, retropharyngeal, and prevertebral spaces.

Key words: tonsillectomy, complications, subcutaneous emphysema.

For citation: Svistushkin V.M., Dobrotin V.E., Kochetkov P.A. et al. Subcutaneous emphysema and pneumomediastinum, rare complication of tonsillectomy (clinical case) // RMJ. 2016. № 21. P. 1455–1458.

Представлен клинический случай редкого осложнения тонзиллэктомии

Хронический тонзиллит (ХТ) остается весьма распространенной проблемой и в настоящее время [1], особенно если учесть, что основную группу болеющих ХТ составляют лица трудоспособного возраста [2]. В разных странах, по данным различных эпидемиологических исследований, этим заболеванием страдают от 4 до 15% населения, а среди всех заболеваний глотки ХТ составляет до 35% [1, 3]. Имеется тенденция к увеличению числа больных ХТ, причем самая высокая заболеваемость отмечается в возрастной группе 16–20 лет [3].
Тонзиллэктомия (ТЭ) – рутинная операция в практике оториноларинголога. И хотя эта операция считается весьма безопасной, тем не менее она связана с такими возможными осложнениями, как кровотечение, инфекции, отек языка, травма языкоглоточного нерва, сонной артерии. Весьма редкими осложнениями ТЭ являются подкожная эмфизема лица и шеи, пневмомедиастинум и пневмоторакс [4].

В литературе описано чуть более 30 случаев развития подкожной эмфиземы после ТЭ [5]. Подкожная эмфизема является потенциально опасным для жизни состоянием, т. к. может прогрессировать, препятствуя прохождению воздуха в верхних дыхательных путях, или распространиться в средостение, в результате чего отмечаются развитие пневмомедиастинума или пневмоторакса и угнетение кардиореспираторной функции [4]. По данным литературы, первый описанный случай подкожной эмфиземы лица и шеи после ТЭ относится к 1933 г. [6]. Подкожная эмфизема может развиться либо в результате разности давления по обе стороны травмированной слизистой, либо при высвобождении газа тканями организма в замкнутой полости [7]. Эмфизема шеи и пневмомедиастинум обычно вызываются разрывом трахеобронхиального дерева или пищевода. Подкожная эмфизема характеризуется крепитацией и легко может быть обнаружена при рентгенологическом исследовании. Наличие пневмомедиастинума можно предположить, если наблюдаются такие симптомы, как одышка, дисфагия, боль в области груди и спины, цианоз и симптом Хаммана – крепитация, синхронная с сердечными сокращениями и слышимая лучше всего при повороте больного на левый бок [8].
Обзор литературы продемонстрировал, что показаниями для ТЭ являются частые ангины или развитие перитонзиллярных абсцессов в анамнезе.
Миндаликовая ниша ограничивается спереди небно-язычной мышцей, по бокам – небно-глоточной мышцей, а сверху – верхним констриктором глотки. В связи с этим возможной причиной развития подкожной эмфиземы после ТЭ может быть то, что мышечный слой, состоящий из верхнего сжимателя глотки, не доходит до верхнего полюса миндалины, в этом месте стенка глотки состоит из слизистой оболочки и апоневроза глотки (внутреннего и наружного). При ТЭ может быть поврежден наружный апоневроз. Таким образом во время операции создаются условия для проникновения воздуха (при глотании, кашле, рвоте) в парафарингеальное пространство через образовавшееся отверстие. По клетчатке сосудистого пучка эмфизема распространяется вниз по шее [9]. В литературе есть сообщения, что в глубине миндаликовой ниши верхний констриктор глотки создает путь через мягкие ткани шеи к парафарингеальным, заглоточным и превертебральным пространствам. При повреждении в этом месте воздух может проникнуть в средостение через глубокие шейные пространства и вызвать пневмомедиастинум. В некоторых редких случаях воздух, который поступил из средостения, может затем спуститься в брюшную полость через диафрагмальное отверстие [10].

Клиническое наблюдение

Пациентка, 29 лет, поступила в ЛОР-клинику с жалобами на частые ангины, периодическую боль в глотке, храп. Из анамнеза было известно, что болеет в течение длительного времени, ангины отмечаются с детства, 3–4 раза в год. Проводились курсы консервативного лечения: промывание лакун миндалин растворами антисептиков, неоднократные курсы антибиотикотерапии без существенного эффекта. За последний год перенесла 3 ангины, последняя – в ноябре 2015 г., лечилась амбулаторно, была проведена антибактериальная терапия. Объективно при поступлении: общее состояние удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые оболочки – обычной окраски. Мягкое небо симметрично. Признаки Зака, Гизе, Преображенского – положительные. Небные миндалины увеличены (II–III степени), плотные, в лакунах казеозные массы (рис. 1). Регионарные лимфоузлы не увеличены, безболезненны. Остальные ЛОР-органы – без особенностей.

ТЭ была проведена под комбинированным эндотрахеальным наркозом, интубация выполнена через правую половину носа. Небные миндалины удалены холодным путем, отмечался выраженный рубцовый процесс, особенно слева. Гемостаз – при помощи биполярного коагулятора. В связи с кровотечением из верхнего полюса левой миндаликовой ниши небные дужки были прошиты. Объем кровотечения составил до 200 мл. Иных особенностей при проведении операции не было. Пациентка очнулась в операционной, переведена в палату. Жалобы на отечность, болезненность и ощущение давления в левой половине лица пациентка предъявила через 5 ч после операции.
Ни кашля, ни затруднения дыхания не отмечалось, акт глотания был болезненным, но полностью сохраненным. Физическое обследование выявило в левой половине лица отечность и крепитацию, которые простирались в подчелюстную, периорбитальную область на той же стороне, а также в область верхней части шеи (рис. 2). Покраснения в набухшей области не отмечалось. Осмотр глотки патологических находок не выявил. При непрямой ларингоскопии, передней и задней риноскопии патологических изменений не обнаружено. Температура тела – 36,7°С. В клиническом анализе крови: лейкоциты – 13,9×10 9 /л, эритроциты – 4,12×10 12 /л, тромбоциты – 271×10 9 /л, гемоглобин – 128 г/л, гематокрит – 35,0%, нейтрофилы – 77,0%; АСЛО (антистрептолизин-О) – 359 МЕ/мл.

В тот же день пациентка была переведена из оториноларингологического отделения в отделение реанимации и интенсивной терапии для динамического наблюдения.
По данным УЗИ: в мягких тканях левой щеки, угла нижней челюсти слева и подчелюстной области на глубине 7 мм от поверхности кожи определяется воздух. Скоплений жидкости не выявлено.
Согласно данным МСКТ глотки, гортани и органов грудной клетки, подкожная эмфизема была распространена на левую щечную область, простиралась книзу в левую подчелюстную область, сторону левой орбиты, область околоушной железы, шеи и средостения. В заднем средостении по ходу пищевода и нисходящего отдела аорты определялись пузырьки воздуха (рис. 3).

Терапия включала меропенем 1 г 3 р./сут в/в капельно 5 дней, фамотидин 20 мг в/в капельно для гастропротекции, раствор Рингера, кетопрофен 2,0 в/м при боли. На фоне терапии была отмечена положительная динамика: разрешение подкожной эмфиземы (рис. 4), при фарингоскопии – миндаликовые ниши покрыты фибриновым налетом (рис. 5). Сохранялась небольшая болезненность при глотании.

Выводы

Таким образом, с учетом данных литературы и нашего наблюдения лечение пациентов с подкожной эмфиземой и пневмомедиастинумом включает регулярную оценку дыхательной функции и степени эмфиземы. Следует избегать любой ситуации, которая увеличивает давление в верхних дыхательных путях (кашель, рвота, произвольное напряжение мышц глотки и шеи) или активной физической деятельности. Рекомендуют постельный режим и седацию, ограничение приема пищи внутрь, а также купирование кашля и регуляцию стула. Могут назначаться антибиотики широкого спектра действия. В некоторых случаях используют кислородную терапию для более быстрого разрешения подкожной эмфиземы [5, 11].
Мы предполагаем, что причиной подкожной эмфиземы была травма наружного апоневроза глотки в связи с выраженным спаечным процессом. Во время операции были обнаружены заметные спайки между миндалинами и миндаликовыми нишами, что сделало операцию более трудоемкой и травматичной.
Послеоперационные факторы, которые могут содействовать образованию эмфиземы, – рвота, кашель, констипация, когда воздух может пройти в межфасциальные пространства через поврежденную слизистую [12]. Другие возможные патогенетические механизмы включают разрыв трахеобронхиального дерева в любом месте [13], в результате чего образуется пневмомедиастинум, после чего воздух распространяется в цефалическом направлении, вторично приводя к подкожной эмфиземе шеи.
Дефект в трахеобронхиальном дереве может быть последствием существующей патологии: буллезно измененных альвеол, ларингоцеле. Дефект может возникнуть и вследствие травмирования ларинго-трахеальной слизистой во время интубации [14]. В нашем наблюдении подкожная эмфизема шеи, лица и пневмомедиастинум развились после плановой ТЭ. Подкожная эмфизема и пневмомедиастинум – редкие осложнения ТЭ. Механизм их образования до конца неясен, воздух, как полагают, проникает в ткани через щечно-глоточную фасцию [8].
При наличии в анамнезе паратонзиллярных абсцессов и/или многократных ангин следует учитывать большую вероятность возможного наличия спаечного процесса между небными миндалинами и миндаликовым ложем и чрезвычайно осторожно и тщательно отсекать небные миндалины от окружающих тканей. Это, скорее всего, уменьшит риск послеоперационного кровотечения, а также предотвратит развитие редких послеоперационных осложнений, таких как подкожная эмфизема и пневмомедиастинум.
Если при осмотре выявляется любая макроскопически очевидная травма слизистой в области ниши, то поврежденная слизистая может быть прошита для предотвращения вторичных бактериальных осложнений и развития подкожной эмфиземы или увеличения уже образовавшейся эмфиземы.
В большинстве случаев подкожная эмфизема и пневмомедиастинум разрешаются спонтанно. В литературе ни одного летального исхода не описано, у одного больного с таким же диагнозом была проведена трахеотомия [10], у 2-х – торакотомия [6, 11]. Тем не менее следует помнить, что подкожная эмфизема и пневмомедиастинум могут быть потенциально фатальными осложнениями.

Источник

Эмфизема

Эмфизема легких Эмфизема является хроническим прогрессирующим заболеванием, которое относительно часто приводит к инвалидности. Считается, что в общей популяции встречается более 4% больных с симптомами эмфиземы. По данным аутопсий, она ре

Эмфизема является хроническим прогрессирующим заболеванием, которое относительно часто приводит к инвалидности. Считается, что в общей популяции встречается более 4% больных с симптомами эмфиземы. По данным аутопсий, она регистрируется у умерших мужчин в 60% и женщин в 30% случаев. Данная форма легочной патологии становится особенно опасной с возрастом и после 60 лет превращается в одну из основных ведущих клинических проблем.

Эмфизема относится к группе болезней человека, которые определены как хронические обструктивные легочные заболевания; в эту группу легочной патологии, помимо эмфиземы, включены бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь. В клинической практике часто возникают трудности при дифференциальной диагностике хронического обструктивного бронхита и эмфиземы, поэтому хроническая обструктивная болезнь легких иногда трактуется как вариант эмфизематозный либо бронхитический. В противоположность клинико-функциональному определению бронхита, эмфизема, согласно рекомендациям Европейского респираторного общества, рассматривается с паталогоанатомических позиций как деструктивный процесс эластического остова легочной ткани. Однако следует подчеркнуть, что подобный подход к определению эмфиземы не заменяет этиологических, клинических и рентгенологических особенностей этой легочной патологии. Многие авторы подчеркивают несовершенство подобного определения эмфиземы, всегда сопровождая его пояснениями относительно смысла патологической деструкции эластических волокон легочной ткани. Известно, что воздухопроводящие пути принципиально делятся на две категории: бронхи и бронхиолы. Дистальный отдел дыхательных путей представлен терминальными бронхиолами, входящими в состав ацинуса, на поверхности альвеол которых происходит газообмен. Эмфизема определяется как абнормальное увеличение или всех составляющих частей ацинуса, или же определенной его анатомической части. Абнормальное увеличение ацинуса наступает вследствие деструкции респираторной ткани. Гипервоздушность дыхательных путей может появляться у человека при энергичном разговоре, интенсивной физической нагрузке, холодовом воздействии на дыхательные пути, однако увеличение воздушного пространства не рассматривается как эмфизема. Обратимый характер гипервоздушность имеет и при приступе бронхиальной астмы, она регрессирует, как только исчезают признаки обострения астмы. Врачи, описывая клиническую картину гипервоздушных легких, иногда пользуются термином «викарная эмфизема».

Таким образом, для эмфиземы характерен деструктивный процесс эластических волокон легочной ткани и необратимость этих анатомических изменений.

В специальной литературе часто поднимается вопрос о роли возраста и пола в развитии эмфиземы. Действительно, в старших возрастных группах, особенно после 60 лет, эмфизема встречается значительно чаще, чем у более молодых людей. Однако следует указать, что наиболее агрессивными факторами риска, провоцирующими развитие эмфиземы, являются длительное курение, профессиональные вредности, перенесенные человеком инфекционные заболевания дыхательных путей и длительный прием определенных лекарственных средств (стероидные гормональные препараты и др.). Если сопоставить и сравнить значение каждого из факторов риска в развитии эмфиземы у человека, то возраст и пол окажутся здесь на последнем месте. Выделяют определенную форму сенильной эмфиземы, связывая ее с очень преклонным возрастом и целым рядом сопутствующих заболеваний.

На протяжении последних трех десятилетий активно обсуждается проблема генетической предрасположенности к эмфиземе. В 1965 году Эриксон описал дефицит альфа-один-антитрипсина, и этот генетический феномен стал предметом интенсивных исследований, целью которых было установление его роли в возникновении и течении эмфиземы легких. Современная молекулярно-биологическая концепция исходит из дисбаланса в системе протеолиз — антипротеолиз. Альфа-один-антитрипсин является основным ингибитором сериновых протеаз, к которым относится трипсин, химотрипсин, нейтрофильная эластаза, тканевый калликреин, фактор Xа и плазминоген. Ген PI (proteinase inhibitor) расположен на длинном плече хромосомы 14(14q31-32), продуктом данного гена и является гликопротеин альфа-один-антиприсин. В двух типах клеток экспрессируется ген PI — макрофаги и гепатоциты, с функцией последних связывают тканевую специфичность ингибитора. Центральное место в патогенезе эмфиземы принадлежит миграции нейтрофилов в альвеолярное пространство, инфильтрации ими стенки бронха и высокой концентрации в жидкости бронхоальвеолярного лаважа нейтрофильной эластазы.

Наибольшая концентрация альфа-один-антитрипсина обнаруживается в сыворотке крови и примерно 10% ее сывороточного уровня определяется на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей. Дефицит ингибитора связан с напряженностью воспалительного процесса в дыхательных путях либо имеет генетическую природу. Основными клиническим проявлениями дефицита альфа-один-антитрипсина являются эмфизема и ювенильный цирроз печени. Очерченные генетические случаи эмфиземы — иногда ее обозначают как эссенциальную — приходятся на молодой возраст; эта форма часто сочетается с циррозом печени.

Выше уже указывалось, что наиболее агрессивными факторами риска в возникновении эмфиземы являются поллютанты окружающей среды, профессиональные вредности, курение и повторяющиеся респираторные инфекционные заболевания.

Эмфизема в определенной степени является болезнью экологически обусловленной. Накоплен большой как экспериментальный, так и клинико-эпидемиологический материал, свидетельствующий о значительной роли поллютантов в повреждении легочных структур, в формировании хронического воспалительного процесса дыхательных путей и возникновении дисбаланса в системе протеолиз — антипротеолиз. Среди поллютантов важнейшее значение имеют диоксиды серы и азота (SO2 и NO2), основными продуцентами которых являются тепловые станции и транспорт. При проникновении диоксидов серы и азота ингаляционным путем наступает повреждение мембран апикальной части эпителиальных клеток. Биологические сигналы этого повреждения приводят к выходу воспалительных медиаторов, лейкотриенов, происходит нарушение в системе оксиданты — антиоксиданты. Истощение антиоксидантной системы играет так же важную патогенетическую роль в продолжающемся воспалении слизистой оболочки дыхательных путей. Среди факторов, которые приводят к развитию эмфиземы, также черный дым и озон. Повышение концентрации озона связывают с использованием в быту фреона (холодильники, бытовые аэрозоли, дозирующие аэрозольные лекарственные средства, парфюмерия). В жаркую погоду в атмосфере происходит фотохимическая реакция диоксида азота (продукт сгорания транспортного топлива) с ультрафиолетовым потоком; образующийся озон провоцирует воспалительные реакции слизистых дыхательных путей. С повышением концентрации озона в больших городах, где много транспорта, связывают обострение легочных и сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо отметить, что пожилые люди более чувствительны к поллютантному воздействию и тяжелее переносят обострение хронических заболеваний. В литературе описано увеличение смертности, причиной которой становилась высокая концентрация диоксидов в воздушном бассейне города. Такие случаи наблюдались в Англии (Лондон, 1948 и 1952), тогда в течение двух недель умерло свыше 4000 человек; в Бельгии (1928), в 50-е годы во многих странах Западной Европы наблюдались вспышки легочных заболеваний, наступавших вследствие высоких концентраций поллютантов в окружающей среде. При всех описанных экологических легочных эпидемиях наиболее чувствительными оказались пожилые люди и маленькие дети.

Среди пожилых людей регистрировался высокий уровень смертельных исходов. Причины столь высокой чувствительности органов дыхания пожилых людей к экологическим факторам следует искать в длительном воздействии неблагоприятных условий окружающей среды, истощении систем защиты от повреждающего действия поллютантов — и все это на фоне приобретенных хронических легочных заболеваний.

Курение — это, пожалуй, один из наиболее агрессивных факторов в развитии хронического обструктивного заболевания легких. Развитие эмфиземы связано с тем, что табачный дым вызывает миграцию нейтрофилов, включая терминальный отдел дыхательных путей. Проведены прямые исследования и с помощью бронхоальвеолярного лаважа подсчитано количество нейтрофилов до и после курения. Число нейтрофилов возрастает на несколько порядков и одновременно повышается концентрация нейтрофильной эластазы. Другой повреждающий механизм при хроническом курении связан с накоплением в альвеолярных макрофагах элементов смолы табачного дыма. Альвеолярные макрофаги приобретают песочный цвет, который позволяет цитологам из большого многообразия патологических процессов у человека выделить макрофаги курящего человека. Элиминация смолы из макрофагов затруднена, так как она не переваривается, не элиминируется и только персистирует от старого и гибнущего макрофага к молодой фагоцитирующей клетке.

Проведено большое количество эпидемиологических исследований, на основании которых установлено, что через 15–20 лет курения наступают легочные изменения как бронхолитического, так и эмфизематозного характера. Введено понятие индекса курящего человека. Он выводится путем арифметического подсчета количества сигарет, которые выкуривает человек в день, умноженного на 12 (число месяцев в году). Если индекс превышает число 200, т. е. человек выкуривает более 18 сигарет в сутки, то непременно появляются легочные симптомы. Считается, что продолжительность жизни курящего человека в среднем на 10–15 лет меньше, чем у некурящего.

Курение в России является очень распространенным явлением. Проведены эпидемиологические исследования, которые выявили, что мужчины в возрасте 20–50 лет курят более чем в 70%, женщины в пределах 5-8%. Нужно отметить, что в сельской местности курение еще больше распространенно, особенно среди мужчин. Наибольший неблагоприятный эффект достигается при сочетании холодового и производственного факторов с курением. В одном из исследований института пульмонологии, проведенном среди сталеваров московского автомобильного завода, были выявлены признаки эмфиземы и бронхита более чем у 30% работающих. Возраст мужчин не превышал 45 лет. Однако на момент обследования практически ни один из них не предъявлял жалоб на органы дыхания. В этом кроется одна из сложностей ранней диагностики эмфиземы. Человек длительное время субъективно не ощущает своей эмфизематозной болезни. В поле зрения врачей эти больные начинают попадать, когда болезнь приобретает инвалидизирующее течение и эмфизема сочетается с признаками хронической дыхательной недостаточности.

Среди других факторов риска упоминается употребление алкоголя, большое значение имеют повторяющиеся эпизоды вирусной респираторной инфекции дыхательных путей.

У пожилых людей, у которых так часто выявляется эмфизема, сказывается кумулятивный эффект нескольких факторов риска на протяжении их жизни. Болезнь может стремительно развиваться и проявиться прогрессирующей одышкой, особенно при такой форме легочной патологии, как облитерирующий бронхиолит.

Thurlbeck and Churg (1995) достаточно подробно анализируют старые и новые данные патоморфологической картины, характерной для эмфиземы. Морфометрические исследования по размерам входа в альвеолы свидетельствуют, что в 94% случаев их размер не превышал 10 мм, в то время как при эмфиземе альвеолярные поры превышали размеры 20 мм. Стенка альвеолы представлена гладкими мышцами сосудов, капилляры утончаются и запустевают. Эластические волокна находятся в стадии дегенерации.

Описываемые морфологические изменения с возрастом нарастают и, как считает Thurlbeck, могут служить визитной карточкой возраста человека. Дегенерация эластических волокон, запустевание капилляров, широкий вход в альвеолы приводят к уменьшению поверхности активно функционирующих альвеол. Морфологически не измененные альвеолы могут сдавливаться эмфизематозно измененными, что в конечном счете играет важную роль в нарушении вентиляционной функции легких. В современной литературе введено понятие деструктивного индекса. Он определяется по трем параметрам: наличие некоторого количества альвеол с разрушенной стенкой; кубоидальный эпителий выстилает альвеолы; имеются классические эмфизематозные деструктивные процессы, затрагивающие эластические волокна. У некурящих людей этот индекс колеблется от 7 до 26%, в то время как у курящих он превышает 90%. Деструктивный индекс имеет большие величины при тяжелых формах эмфиземы и снижается при средней степени и легких проявлениях эмфизематозного процесса.

Анатомическая классификация эмфиземы основана на вовлечении ацинуса в патологический процесс; выделяют проксимальную ацинарную эмфизему, панацинарную, дистальную и иррегулярную (неправильную).

При проксимальной ацинарной эмфиземе респираторная бронхиола, представляющая собой проксимальную часть ацинуса, абнормально увеличена и деструктурирована. Описано две формы проксимальной ацинарной эмфиземы: центрилобулярная и при пневмокониозе шахтеров. Для центрилобулярной формы проксимальной ацинарной эмфиземы характерны изменения в респираторной бронхиоле проксимальнее ацинуса, что и создает эффект центрального расположения в доле легкого. Необходимо подчеркнуть, что дистально расположенная легочная ткань интактна, если дегенаративный процесс не зашел далеко. Центрилобулярные эмфизематозные участки обычно расположены большей частью в верхней доле; передние и задние сегменты поражаются сильнее.

Для пневмокониоза шахтеров характерно сочетание интерстициального фиброза легких с развитием фокальных эмфизематозных участков. Выделение этой формы эмфиземы основано на нетипичном для нее фиброзном процессе и его связи с поступлением в дыхательные пути минеральной пыли.

Панацинарная эмфизема описывалась под разными названиями: диффузная эмфизема, генерализованная эмфизема, альвеолярная или везикулярная эмфизема; для нее характерно вовлечение в процесс ацинуса; патологический процесс носит относительно единообразный характер.

Полагают, что сначала в процесс вовлекаются альвеолярные ходы и мешочки, затем они увеличиваются в размерах и становятся плоскими, стирается грань между альвеолярным ходом и альвеолярным мешочком. Анатомическая локализация панацинарной эмфиземы большей частью приходится на нижние доли легких, особенно это характерно для тяжелого течения эмфиземы.

Дистальная ацинарная эмфизема характеризуется вовлечением в патологический процесс преимущественно альвеолярных ходов. Последняя анатомическая разновидность эмфиземы обозначается как иррегулярная (неправильная) и для нее характерно многообразное увеличение ацинусов и их деструкция. Она часто сочетается с выраженным рубцовым процессом в легочной ткани, с чем и связывают иррегуляторный характер эмфиземы. Подобного рода патологический процесс наблюдается при гранулематозных легочных заболеваниях (туберкулез, саркоидоз, пневмокониоз, гистоплазмоз и эозинофильная гранулема).

Следует выделить особую форму эмфиземы, которая известна как буллезная форма. Под буллой понимается эмфизематозный участок легкого, превышающий в диаметре 1 см. Рейд выделяет три типа булл. Первый тип булл возникает вне зависимости от распространенности эмфиземы. Она располагается субплеврально в верхних долях легких, имеет фиброзно измененную ткань входа в буллу. Второй и третий тип булл встречается при распространенной эмфиземе. Второй тип характеризуется субплевральной локализацией, тогда как для третьего типа характерна произвольная локализация.

Laennec блестяще описал определенную форму эмфиземы, которая известна в настоящее время как пульмоногенная интерстициальная эмфизема; исторически использовались другие термины: подкожная эмфизема, пневмомедиастинум, пневмоторакс и другие. Эта форма эмфиземы может встречаться у больных бронхиальной астмой и осложнять течение астматического состояния при проведении искусственной и вспомогательной вентиляции легких, бронхоскопии, баротравме, постановке подключичного катетера.

Клиническая картина эмфиземы не имеет ярких патогномоничных признаков. В частности, это стало одной из причин включения понятия данной патологии в группу хронических обструктивных заболеваний легких, объединяющих такие близкие заболевания, как обструктивный бронхит, бронхиальная астма и эмфизема.

Клиническая картина при обструктивном бронхите особенно сходна с эмфиземой. Однако существуют определенные различия, на которых можно строить дифференциальную диагностику; она в определенной степени оказывает влияние на программы лечения и прогноз болезни.

Основными критериями дифференциально-диагностического процесса являются клинические признаки и данные, получаемые при проведении функциональных проб. В клинической картине доминируют одышка, кашель, отделяемая мокрота, изменение веса.

Одышка у больных эмфиземой развивается исподволь и, как правило, начинает беспокоить человека на шестой-седьмой декаде жизни.

Пациенты редко сообщают о длительном кашле и мокроте, чаще эта информация исходит от членов семьи. Эмфизематозный характер одышки относится к определенному типу, и в период обострения болезни при присоединяющемся кашле лицо приобретает розовый оттенок. В англоязычной литературе используется термин pink puffers, тем самым подчеркиваются особенности дыхательной недостаточности больных эмфиземой в противоположность больным с хроническим бронхитом — blue bloaters (имеется в виду диффузный синий цианоз, дословный перевод — «синий цвет копченой сельди»). Все авторы, которые касаются темы одышки у больных эмфиземой, подчеркивают ее коварство: длительное время никак заметно не проявляясь, исподволь прогрессируя, она превращается в реальную угрозу жизни человека.

Одышка, которая формируется при обструктивном бронхите, большей частью связана с переносимой инфекцией дыхательных путей. Известно, что бронхит функционально определяется как кашель, который в последние два года жизни больного беспокоит его на протяжении трех месяцев в году; тем самым подчеркивается тесная связь таких возникающих при бронхите симптомов, как кашель и одышка.

У больных эмфиземой мокрота всегда отделяется скудно и носит мукоидный характер. Необходимо учитывать, что при эмфиземе патологический процесс затрагивает терминальный отдел дыхательных путей, поэтому мокроты всегда отделяется мало. И второе — это касается мукоидного типа мокроты — при эмфиземе не доминирует бактериальный воспалительный процесс. Обострение бронхита всегда сопровождается усилением кашля, обильным отхождением мокроты, причем она носит гнойный характер. Конечно, большую роль в возникновении кашля и формировании характера мокроты играет возбудитель и степень его колонизации в слизистых дыхательных путях. В практических целях необходимо обращать внимание на появление непродуктивного кашля и прекращение отхождения мокроты. Эти симптомы свидетельствуют о тяжелом обострении обструктивной болезни легких: с одной стороны, респираторный инфекционный процесс, с другой — формирование синдрома утомления дыхательных мышц. В современных руководствах постоянно подчеркивается рекомендация избегать назначения без крайней надобности седативных и противокашлевых препаратов, которые также могут способствовать стазу мокроты в просвете дыхательных путей, тем самым помогая распространению инфекционного процесса дыхательных путей.

У больных эмфиземой происходит значительная потеря массы тела; они, как правило, субтильны и обращают на себя внимание большим дефицитом веса. Такие больные часто избегают раздеваться в присутствии посторонних и даже врачей. Порой больные напоминают кахектичных людей, и возникает небольшая техническая трудность при проведении перкуссии и аускультации. Изменение веса у больных эмфиземой связано с напряженной работой респираторных мышц, которая направлена на преодоление высокого сопротивления терминального отдела дыхательных путей. В прогнозе болезни большое значение придается функциональному состоянию респираторных мышц — с появлением синдрома их утомления болезнь всегда прогрессирует, что мгновенно сказывается на усугублении признаков дыхательной недостаточности. В современных рекомендациях по ведению легочных больных обращается внимание на оценку группы мышц, участвующих в акте дыхание, появление признаков парадоксального дыхания, синхронное участие в респираторном цикле диафрагмы, мышц брюшного пресса (оценку производить желательно в положении сидя и лежа). У больных с эмфиземой и выраженными изменениями грудной клетки, а также утомлением респираторных мышц в горизонтальном положении наблюдается напряженная работа диафрагмы — больные порой вынуждены спать в сидячем положении.

У больных обструктивным бронхитом возникают приблизительно те же проблемы, особенно в период прогрессирующей дыхательной недостаточности. Однако для них не характерен высокий дефицит веса, как для пациентов с эмфиземой легких.

Внешний осмотр, перкуссия и аускультация дают врачу возможность также выявить целый ряд дифференциально-диагностических признаков. Грудная клетка у больных эмфиземой цилиндрической формы, легочный звук над всей поверхностью носит коробочный оттенок. Нижние границы легких опущены на одно-два ребра, верхушки легких выступают над ключицами; при аускультации дыхание резко ослаблено; хрипы не характерны для эмфиземы, и их скудное количество может появиться при проведении кашлевой пробы или же как трахеальный звук на высоте форсированного выдоха. У больных хроническим обструктивным бронхитом клиническая картина в целом напоминает вышеописанную.

Однако появление хрипов, их нарастание в горизонтальном положении, разнотональность при форсированном выдохе и при проведении кашлевой пробы — все это позволяет отличить одну форму обструктивной легочной патологии от другой.

Со стороны сердечно-сосудистой системы также отмечаются некоторые различия. Так, формирование cor pulmonale более характерно для больных хроническим обструктивным бронхитом, в то время как у больных эмфиземой эти изменения если и развиваются, то уже в терминальной стадии болезни. Следует подчеркнуть сложность аускультации сердца у больных обструктивными заболеваниями легких; сердечные тоны из-за эмфиземы выслушиваются с трудом, настолько они приглушены, аускультацию рекомендуют проводить в эпигастральном углу, где визуально определяется возбужденная работа гипертрофированных правых отделов сердца.

Рентгенологические исследования органов грудной клетки имеют большое значение в диагностике эмфиземы легких, позволяя выявить характерные для нее признаки. Необходимо всегда обращать внимание на низкое расположение купола диафрагмы и ее уплощение. При проведении функциональных проб можно обнаружить, что экскурсия диафрагмы заметно снижена. Эти изменения корреспондируются с повышенной воздушностью легочных полей и увеличением ретростернального пространства (признак Соколова); cердечная тень сужена и вытянута (в этом случае образное выражение —«капельное сердце»); легочные поля обеднены сосудистыми тенями, от корня легких они быстро приобретают нитеобразный характер и их тени исчезают к периферии легочных полей. Усиление легочного рисунка более характерно для участков буллезной эмфиземы. Компьютерная томография может существенно облегчить диагностику, подтверждая гипервоздушность, обеднение легочных полей сосудистым рисунком, а также более четко выявляя буллы, их локализацию и размеры. Эмфизематозные легкие указывают на большие нарушения в соотношении вентиляции и перфузии – такие исследования проводятся с помощью радиоизотопной техники. У больных хроническим обструктивным бронхитом при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки в целом выявляются вышеописанные изменения. Однако обращает на себя внимание высокая плотность стенки бронхов, инфильтрация по ходу их протяженности – то есть целый ряд признаков, характеризующих воспалительный процесс в бронхиальном дереве.

В постановке диагноза хронической обструктивной болезни легких большая роль отводится исследованию функции дыхания. Для эмфиземы наиболее характерными функциональными признаками являются снижение эластических свойств легких, коллапс дистального отдела дыхательных путей, увеличение резистентности дыхательных путей, выявляемое с помощью общей плетизмографии, увеличение мертвого пространства. Скоростные показатели кривой поток — объем изменены, но они более характерны для обструктивного бронхита. В современной пульмонологии распространены ингаляционные тесты с бронходилататорами, позволяющие оценить обратимый или необратимый характер обструкционных нарушений. У больных эмфиземой обструкция носит стойкий необратимый характер, в то время как у больных обструктивным бронхитом отмечается частичный бронходилатирующий ответ. В этих двух группах выявляется разница в диффузионной способности легких, которая нарушена в большой степени у больных эмфиземой. Этими изменениями можно объяснить, почему у больных эмфиземой раньше наступают гипоксемические расстройства. У больных обструктивным бронхитом отмечается раннее и стойкое повышение давления в системе легочной артерии, что оказывает влияние на появление характерного синего цианоза у этой группы больных, в то время как у больных эмфиземой давление в легочной артерии длительное время сохраняется на нормальном уровне или повышается при физической нагрузке.

С развитием гипоксемии у страдающих обструктивными легочными заболеваниями формируется полицитемический синдром, для которого характерны повышение числа эритроцитов, высокий гемоглобин, низкая реакция оседания эритроцитов и повышенная вязкость крови. Эритроцитоз и гипервязкость крови усугубляют гипоксемические расстройства, а с их появлением нарастают признаки дыхательной недостаточности. В этот период цианоз приобретает характерный фиолетовый оттенок слизистых, кончика носа, конечностей. Описанные изменения более характерны для больных, страдающих хроническим обструктивным бронхитом.

У этих групп больных необходимо измерять напряжение кислорода в артериальной крови. Следует выделять в особую группу тех больных, у которых напряжение кислорода в артерии ниже 60 мм рт. ст. — это признак терминальной дыхательной недостаточности, и таким пациентам показана длительная (более 12–15 часов) в сутки терапия кислородом. Следует также выделить больных, у которых повышенное напряжение СО2 в артериальной крови, — гиперкапническая группа больных, они не требуют срочных лечебных мероприятий. С гиперкапнией связывают обострение дыхательной недостаточности и появление синдрома утомления респираторных мышц. Необходимо мониторировать газы крови, с тем чтобы правильно строить программу лечения и определять прогноз.

В современной медицинской практике широкое распространение получает концепция биомаркеров болезней. Конечно, появление определенных симптомов заставляет выделить больных в разные группы: буллезная эмфизема, интерстициальная эмфизема, генетическая эссенциальная эмфизема, наконец, болезни легких курящего человека, профессиональные легочные заболевания. В клинической практике сохраняется значительная группа пациентов, которые трактуются как больные хронической обструктивной болезнью легких. В этой категории трудно провести разграничение ведущих патологических процессов, связанных либо с обструктивным бронхитом, либо с развитием эмфиземы, в этом плане особую трудность составляют больные с облитерирующим бронхиолитом.

Специфических лечебных программ при эмфиземе легких не проводится и они существенно не отличаются от тех, которые рекомендуются в группе больных хроническими обструктивными болезнями органов дыхания. Однако более 10 лет назад были сделаны попытки внедрить заместительную терапию человеческим альфа-один-антитрипсином. Но этот подход остался на уровне преклинических лечебных программ и в настоящее время широко в клинической практике не применяется. Манипуляции в системе протеолиз — антипротеолиз сводятся к назначению секретолитических, антиоксидантных средств и витаминов. Ни одно из этих назначений не имеет прямого влияния на систему протеолиза. Большое внимание уделяется длительному назначению ацетилцистеина, так как он снижает продукцию свободных радикалов, регулирует образование секрета и обладает свойствами комплексанта.

При комплексном лечении больных эмфиземой легких на первое место должно отводиться общим мероприятиям, повышающим качество жизни больных. Большое значение придается отказу от курения. Современные исследования, посвященные болезням курящего человека, выявили крайне низкую активность врачей, когда речь идет об оказании помощи курящим больным; формальный вопрос, курит пациент или нет, врачи задают менее чем в 50% случаев, программы лечения предлагают вообще в 5-8% случаев. Успех при лечении эмфиземы целиком зависит от позиции врача. Однако и обращение больных, и их активное выявление ставит перед фактом, что профилактические программы не играют уже столь эффективной роли, которую они могли сыграть несколько лет тому назад.

Медикаментозная программа включает назначение бронхорасширяющих средств, антихолинергических препаратов, теофиллинов и кортикостероидов. Назначение первых двух групп (бета-два-агонистов и антихолинергических препаратов) больше показано для лечения больных обструктивным бронхитом, чем пациентов с эмфиземой легких. В клинической практике эти препараты, особенно бета-два-агонисты, часто назначаются из-за сопутствующего характера легочного заболевания. В последние годы стали делать акцент на пролонгированные бета-два-агонисты (сальметерол, формотерол) и комбинированные — бета-два-агонисты в сочетании с антихолинергическим препаратом (фенетерол+ипратропиум бромид). Это следует учитывать, когда речь идет о пациентах старшего возраста, так как у них менее выражен кардитоксический (естественно, нежелательный эффект).

Предпочтение следует отдавать теофиллинам. Однако при лечении пожилых людей могут рано проявиться аритмические свойства теофиллина. Низкий эффект теофиллинов наблюдается при снижении FEV за одну секунду ниже 1,5L. Предпочтение отдают пролонгированным теофиллинам, которые позволяют создавать концентрацию в крови не выше 15 g/L. Показанием к назначению теофиллинов служит нарушение вентиляции и перфузии, что так характерно для больных эмфиземой.

Показания к назначению кортикостероидов достаточно противоречивы; более чем 20% больных с обструктивными заболеваниями легких не отвечают положительно на терапию. Необходимо учитывать миопатическое действие кортикостероидов, которое крайне нежелательно у больных эмфиземой. Показанием служит быстрое прогрессирование болезни, которое не удается приостановить с помощью других медикаментозных программ. Обычно рекомендуют назначать преднизолон в дозе 15–20 мг с оценкой эффективности в ближайшие три-четыре дня. При эмфиземе у человека развивается остеопороз, который может усугубляться с назначением кортикостероидов. Для лечения остеопороза рекомендуются витаминные препараты и особенно витамин D3, в более тяжелых случаях показана курсовая терапия кальцитонином. Всем больным эмфиземой показаны физические программы, особенно массаж грудной клетки, дыхательная гимнастика и обучение больного кинезотерапии.

У пациентов с эмфиземой могут развиться осложнения, которые потребуют проведения специальных лечебных мероприятий. Пневмоторакс — одно из наиболее тяжелых осложнений, угрожающих жизни больного.

Литература: 1. Bennet C. and Plum F. Text book of medicine, 1996.
2. Thurlbeck W., Churg A. Pathology of the lung, 1995.
3. Самельчук Е. И. Роль наследственных факторов в возникновении хронических легочных заболеваний. Докт. дис. М., 1997.
4. Heck L. W. et al. Bennet: Isolation, characterization, amino — terminal amino acid sequence analysis of human neutrophil elastase from normal donors. Anal. Biochem. 1985, 149, 153–62.
5. Timens W. et al. Extracellular matrix and inflammation: a role for fibroblast-mediated defective tissue repair in the pathogenesis of emphysema? Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 43, 119–123.
6. Sandford A. J., Weir T. D., Dp Pare P. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir., J., 1997, 10, 1380–1391.
7. Samelchuk E. I., Chuchalin A. G. Mis — sense mutation of alfa-1-antichymotrypsin and COPD. Lancet, 1993, 342:624.

Источник